• Цисатракурия безилат: раствор для внутривенного введения, 2 мг/мл
• Нимбекс: раствор для внутривенного введения, 2 мг/мл

Цисатракурия безилат недеполяризующий бензилизохинолиновый миорелаксант средней продолжительности действия.

Фармакодинамика

По данным клинических исследований у мужчин цисатракурия безилат в дозе, до 8 раз превышающей эффективную дозу, необходимую для 95 % подавления реакции отводящей мышцы большого пальца кисти в ответ на стимуляцию локтевого нерва (ЭД₉₅), не вызывает дозозависимое высвобождение гистамина. Цисатракурия безилат связывается с холинорецепторами окончаний двигательных нервов и выступает в роли антагониста ацетилхолина, вызывая конкурентную блокаду нервно-мышечной проводимости, которая может быть быстро устранена ингибиторами холинэстеразы, например, неостигмина метилсульфатом и эдрофония хлоридом.

ЭД95 цисатракурия безилата во время опиоидной анестезии (тиопентал натрия, фентанил и мидазолам) составляет 0,05 мг/кг.

ЭД₉₅ цисатракурия безилата у детей во время галотановой анестезии составляет 0,04 мг/кг.

• Препарат Цисатракурия безилат применяется во время хирургических операций, других вмешательств и в отделении интенсивной терапии.
• Он используется для миоплегии в качестве дополнения к общей анестезии или седации в ОИТ, для проведения интубации трахеи и искусственной вентиляции легких (ИВЛ).

• Гиперчувствительность к цисатракурия безилату, атракурия безилату, бензолсульфоновой кислоте и к другим производным бис-бензилизохинолинов

С осторожностью

• Следует применять с осторожностью при нарушении кислотно-щелочного равновесия и электролитного баланса;
• карциноматозе или нервно-мышечных заболеваниях (в т. ч. миастения gravis и миастенический синдром) или других состояниях, которые могут привести к продолжительной нервно-мышечной блокаде;
• ожогах;
• гемипарезе или парапарезе.

Фертильность

Влияние на репродуктивную функцию не изучалось.

Беременность

Препарат Цисатракурия безилат следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Тератогенность

Исследования на животных показали, что препарат цисатракурия безилат не оказывает тератогенного и токсического действия на плод.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли цисатракурия безилат или его метаболиты с грудным молоком у человека. Препарат следует применять в период грудного вскармливания только в том случае, если ожидаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для ребенка.

• Препарат Цисатракурия безилат, раствор для внутривенного введения не содержит противомикробных консервантов и предназначен для введения одному пациенту.

Болюсное внутривенное введение

Взрослые

Интубация трахеи

• Для интубации трахеи у взрослых рекомендуемая доза препарата Цисатракурия безилат, которую следует вводить быстро в течение 5-10 с, составляет 0,15 мг/кг и обеспечивает оптимальные условия для интубации трахеи в течение 120 с после инъекции.
• При введении более высоких доз препарата нервно-мышечная блокада наступает быстрее.
• В таблице приведены средние фармакодинамические показатели препарата Цисатракурия безилат при введении в дозах от 0,1 до 0,4 мг/кг здоровым взрослым добровольцам во время опиоидной анестезии (тиопентал натрия, фентанил и мидазолам) или анестезии пропофолом.

Средние значения данных по фармакодинамике в пределах средних значений доз препарата Цисатракурия безилат

^а — одиночное сокращение мышцы, приводящей большой палец руки, а также первое ее сокращение в ответ на серию из четырех импульсов при супрамаксимальной электрической стимуляции локтевого нерва.

• Энфлуран или изофлуран могут удлинять продолжительность блокады, вызванной первоначальной дозой препарата Цисатракурия безилат, на 15 %.

Поддерживающая доза

• Продолжительность нервно-мышечной блокады может быть увеличена с помощью поддерживающих доз препарата Цисатракурия безилат.
• Так, во время анестезии опиоидами или пропофолом препарат Цисатракурия безилат в дозе 0,03 мг/кг удлиняет нервно-мышечную блокаду приблизительно на 20 мин.
• Однако последующее введение поддерживающих доз не приводит к прогрессирующему удлинению блокады.

Спонтанное восстановление

• После того как спонтанное восстановление нервно-мышечной проводимости началось, его скорость не зависит от введенной дозы препарата Цисатракурия безилат.
• Во время анестезии опиоидами или пропофолом среднее время восстановления нервно-мышечной проводимости от 25 до 75 % и от 5 до 95 % составляет приблизительно 13 мин и 30 мин, соответственно.

Обратимость

• Вызванная препаратом Цисатракурия безилат нервно-мышечная блокада легко устраняется под действием ингибиторов холинэстеразы в стандартных дозах.
• После введения ингибитора холинэстеразы в среднем при 10 % Т₁ восстановления проводимости среднее время восстановления проводимости от 25 до 75 % и до полного восстановления (соотношение Т₄:Т₁ ≥ 0,7) составляет приблизительно 4 мин и 9 мин, соответственно.

Дети в возрасте от 1 месяца до 12 лет

Интубация трахеи

• Как и у взрослых, начальная доза препарата Цисатракурия безилат для интубации трахеи у детей составляет 0,15 мг/кг, которая вводится быстро внутривенно в течение 5-10 с и создает оптимальные условия для интубации трахеи в течение 120 с после инъекции.
• Фармакодинамические данные для этих доз представлены в таблицах ниже.
• На основании фармакодинамических данных для обеспечения нервно-мышечной блокады меньшей продолжительности рекомендуется начальная доза препарата Цисатракурия безилат 0,1 мг/кг; в этом случае сходные условия для интубации трахеи создаются через 120-150 с после введения препарата.
• Препарат Цисатракурия безилат не изучался для проведения интубации у детей с классом III-IV по ASA.
• Данные по применению препарата Цисатракурия безилат у детей младше 2 лет при проведении длительных или больших операций ограничены.
• При применении препарата Цисатракурия безилат у детей в возрасте от 1 месяца до 12 лет продолжительность нервно-мышечной блокады уменьшается, а ее спонтанное восстановление происходит быстрее по сравнению со взрослыми при одинаковых условиях анестезии.
• Выявляются незначительные отличия фармакодинамических показателей препарата Цисатракурия безилат у детей в возрасте от 1 до 11 месяцев от таковых у детей в возрасте от 1 до 12 лет.
• Фармакодинамические показатели препарата Цисатракурия безилат у детей в возрасте от 1 до 11 месяцев и от 1 года до 12 лет представлены в таблицах.

Дети в возрасте от 1 до 11 месяцев

Дети в возрасте от 1 года до 12 лет

В случае применения препарата Цисатракурия безилат не для интубации:

• может быть использована доза менее 0,15 мг/кг.
• Фармакодинамические данные для доз 0,08 и 0,1 мг/кг для детей в возрасте от 2 до 12 лет представлены в таблице ниже:

• Галотан может увеличивать продолжительность нервно-мышечной блокады, вызванной препаратом Цисатракурия безилат, не более чем на 20 %.
• Информация об использовании препарата Цисатракурия безилат у детей во время анестезии изофлураном или энфлураном нет, однако можно ожидать, что данные ингаляционные анестетики также способны увеличить продолжительность нервно-мышечной блокады, вызванной препаратом, не более чем на 20 %.

Поддерживающая доза (дети в возрасте от 2 до 12 лет)

• Продолжительность нервно-мышечной блокады может быть увеличена с помощью введения препарата Цисатракурия безилат в поддерживающих дозах.
• При анестезии галотаном введение препарата Цисатракурия безилат детям в возрасте от 2 до 12 лет в дозе 0,02 мг/кг увеличивает продолжительность нервно-мышечной блокады приблизительно на 9 мин.
• Однако последующее введение поддерживающих доз не приводит к прогрессирующему удлинению блокады.
• Данных недостаточно для того, чтобы дать конкретные рекомендации по подбору поддерживающей дозы у детей в возрасте до 2 лет.
• Однако, очень ограниченные данные клинических исследований у детей до 2 лет показывают, что поддерживающая доза 0,03 мг/кг может продлить клинически эффективную нервно-мышечную блокаду до 25 мин при опиоидной анестезии.

Спонтанное восстановление

• После того, как спонтанное восстановление нервно-мышечной проводимости началось, его скорость не зависит от введенной дозы препарата Цисатракурия безилат.
• Во время анестезии опиоидами или галотаном среднее время восстановления проводимости от 25 до 75 % и от 5 до 95 % составляет приблизительно 11 мин и 28 мин, соответственно.

Обратимость

• Вызванная препаратом Цисатракурия безилат нервно-мышечная блокада легко устраняется под действием ингибиторов холинэстеразы в стандартных дозах. Среднее время восстановления проводимости от 25 до 75 % и до полного восстановления (коэффициент Т₄:Т₁ ≥0,7) после введения ингибитора холинэстеразы, в среднем при 13 % Т₁ восстановления проводимости составляет, приблизительно 2 мин и 5 мин, соответственно.

Инфузионное введение

Взрослые и дети в возрасте от 2 до 12 лет

• Для поддержания нервно-мышечной блокады препарат Цисатракурия безилат можно вводить инфузионно.
• Для восстановления блокады Т₁ на уровне 89-99 % после появления признаков спонтанного восстановления нервно­ мышечной проводимости рекомендуется начальная скорость инфузии 3 мкг/кг/мин (0,18 мг/кг/ч).
• После первоначальной стабилизации нервно­-мышечной блокады для ее поддержания на этом уровне у большинства пациентов достаточна скорость инфузии в пределах 1-2 мкг/кг/мин (0,06-0,12 мг/кг/ч).
• Во время анестезии изофлураном или энфлураном может потребоваться снижение скорости инфузии препарата Цисатракурия безилат на 40 %.
• Скорость инфузии зависит от концентрации цисатракурия безилата в инфузионном растворе, требуемой глубины нервно-мышечной блокады и массы тела пациента.
• В таблице приведены рекомендации по введению неразведенного раствора препарата Цисатракурия безилат.

Скорость инфузии препарата Цисатракурия безилат, раствор для внутривенного введения 2 мг/мл

• Непрерывная инфузия препарата Цисатракурия безилат с постоянной скоростью не сопровождается прогрессирующим усилением или ослаблением нервно-мышечной блокады.
• После прекращения инфузии препарата Цисатракурия безилат спонтанное восстановление нервно-мышечной проводимости происходит со скоростью, сопоставимой с таковой после однократного болюсного введения препарата.
• Несмотря на то, что введение препарата Цисатракурия безилат в виде инфузии специально не изучалось у детей в возрасте до 2 лет по аналогии с дозами для болюсного введения можно предположить, что скорость инфузии в этой возрастной группе должна быть такой же, как и у детей более старшего возраста.

Особые группы пациентов

Новорожденные в возрасте до 1 месяца

• Данные по применению препарата Цисатракурия безилат у детей в возрасте до 1 месяца отсутствуют, поэтому дать рекомендации по дозированию препарата у данной возрастной группы нельзя.

Пациенты пожилого возраста

• Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.
• Фармакодинамика препарата Цисатракурия безилат у них сходна с таковой у пациентов молодого возраста, однако действие препарата, как и других миорелаксантов, может начаться несколько позже.

Пациенты с нарушением функции почек

• Коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.
• Фармакодинамика препарата Цисатракурия безилат у них сходна с таковой у пациентов с нормальной функцией почек, однако действие препарата может начаться несколько позже.

Пациенты с нарушением функции печени

• Коррекции дозы у пациентов с терминальной стадией печеночной недостаточности не требуется.
• Фармакодинамика препарата Цисатракурия безилат у них сходна с таковой у пациентов с нормальной функцией печени, однако действие препарата Цисатракурия безилат может начаться несколько раньше.

Пациенты с заболевания.ми сердечно-сосудистой системы

• Быстрое введение препарата Цисатракурия безилат (в течение 5-10 с) в виде болюса в любой изученной дозе (до 0,4 мг/кг включительно (8 х ЭД₉₅)) пациентам с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями (I-III функциональный класс по NУНА, подвергшиеся аортокоронарному шунтированию) не сопровождается клинически значимыми реакциями со стороны сердечно-сосудистой системы.
• Данные по применению препарата Цисатракурия безилат у детей, подвергшихся кардиохирургическим операциям, отсутствуют.

Применение в отделениях интенсивной терапии (ОИТ)

• Взрослым пациентам в ОИТ препарат цисатракурия безилат можно вводить внутривенно струйно (в виде болюса) и/или капельно (в виде инфузии).
• Для взрослых пациентов в ОИТ рекомендуемая начальная скорость инфузии препарата Цисатракурия безилат составляет 3 мкг/кг/мин (0,18 мг/кг/ч).
• Требуемая доза варьирует в широких пределах у разных пациентов и может со временем возрастать или снижаться.
• В клинических исследованиях средняя скорость инфузии составляла 3 мкг/кг/мин [от 0,5 до 10,2 мкг/кг/мин (от 0,03 до 0,6 мг/кг/ч)].
• Среднее время до полного спонтанного восстановления проводимости после длительной (до 6 дней) инфузии препарата Цисатракурия безилат у пациентов в ОИТ составляет приблизительно 50 мин.
• Восстановление проводимости после инфузии препарата Цисатракурия безилат у пациентов в ОИТ не зависит от длительности инфузии.

Применение у пациентов, которым проводятся операции на сердце в условиях гипотермии

• Нет данных по применению препарата Цисатракурия безилат во время операций на сердце в условиях гипотермии (25-28 °С). Как и у других миорелаксантов, скорость инфузии, необходимая для поддержания адекватной хирургической миорелаксации в этих условиях, как ожидается, может быть значительно уменьшена.

Мониторинг

• Как и при использовании других миорелаксантов, при применении препарата Цисатракурия безилат для индивидуального подбора дозы рекомендуется мониторинг нейромышечной функции.

Инструкция по использованию раствора

• Разведенный раствор препарата Цисатракурия безилат для внутривенного введения стабилен в течение, по крайней мере, 24 ч при температуре от 5 до 25°С в концентрациях от 0,1 до 2,0 мг/мл в следующих растворах для внутривенного введения (в контейнерах из поливинилхлорида или полипропилена):
  • раствор натрия хлорида для инфузий 0,9 % (по массовой доле);
  • раствор декстрозы для инфузий 5 % (по массовой доле);
  • раствор натрия хлорида 0,18 % (по массовой доле) и декстрозы 4 % (по массовой доле) для инфузий;
  • раствор натрия хлорида 0,45 % (по массовой доле) и декстрозы 2,5 % (по массовой доле) для инфузий.
• Поскольку препарат не содержит противомикробных консервантов, его разведение следует проводить непосредственно перед применением, разведенный раствор необходимо сразу ввести, а неиспользованный раствор препарата Цисатракурия безилат следует уничтожить.
• Препарат Цисатракурия безилат химически нестабилен при разведении в растворе Рингера.
• При введении других препаратов через ту же иглу или канюлю, через которые вводился препарат Цисатракурия безилат, иглу и канюлю после введения каждого препарата рекомендуется промывать достаточным количеством совместимого раствора для внутривенного введения, например, раствором натрия хлорида 0,9 % (по массовой доле).
• Препарат Цисатракурия безилат стабилен только в кислых растворах, поэтому его не следует смешивать в одном шприце или вводить одновременно через одну иглу с щелочными растворами, например, с тиопенталом натрия.
• Если для инъекции препарата Цисатракурия безилат используется периферическая вена мелкого калибра, ее следует промыть после введения препарата совместимым раствором для внутривенного введения, например, раствором натрия хлорида 0,9 % (по массовой доле).

Многие препараты оказывают влияние на выраженность и/или продолжительность действия недеполяризующих миорелаксантов.

Усиливают эффект миорелаксантов

Средства для общей анестезии:

• средства для ингаляционного наркоза, такие как энфлуран, изофлуран и галотан;
• кетамин;
• другие недеполяризующие миорелаксанты;

Другие препараты:

• антибиотики, в том числе аминогликозиды, полимиксины, спектиномицин, тетрациклины, линкомицин и клиндамицин;
• антиаритмические препараты, включая пропранолол, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, лидокаин, прокаинамид и хинидин;
• диуретики, в том числе фуросемид и, возможно, тиазиды, маннитол и ацетазоламид;
• соли магния;
• соли лития;
• ганглиоблокирующие препараты: триметафана камзилат, гексаметония бензосульфонат.

В редких случаях некоторые препараты могут ухудшать течение или способствовать проявлению латентной миастении gravis или вызывать миастенический синдром, в результате может наблюдаться повышенная чувствительность к недеполяризующим миорелаксантам. К подобным препаратам относят различные антибиотики, блокаторы бета­ адренорецепторов (пропранолол, окспренолол), антиаритмические препараты (прокаинамид, хинидин), противоревматические препараты (хлорохин, пеницилламин), триметафана камзилат, хлорпромазин, стероиды, фенитоин и литий.

Применение суксаметония с целью увеличения длительности нервно­ мышечной блокады, вызванной недеполяризующими миорелаксантами, может привести к длительной комплексной блокаде, которую бывает трудно устранить с помощью ингибиторов холинэстеразы.

Ослабляют эффект миорелаксантов

• предшествующее длительное применение фенитоина или карбамазепина;
• терапия ингибиторами холинэстеразы, часто использующимися для лечения болезни Альцгеймера, например, донепезилом, может укорачивать длительность нервно-мышечной блокады и ослаблять блокирующий эффект препарата Цисатракурия безилат.

Без эффекта

• предварительное введение суксаметония не оказывает влияния на длительность нервно-мышечной блокады, вызванной болюсным введением препарата Цисатракурия безилат, и не должно учитываться при выборе скорости инфузии препарата.

При введении в условиях, имитирующих инфузионную систему с У-образным катетером, препарат Цисатракурия безилат совместим со следующими препаратами, обычно используемыми во время оперативного вмешательства: альфентанила гидрохлоридом, дроперидолом, фентанила цитратом, мидазолама гидрохлоридом и суфентанила цитратом. Препарат не совместим с кеторолака трометамолом и эмульсией пропофола для внутривенного введения.

Препарат Цисатракурия безилат вызывает паралич дыхательных и скелетных мышц, но не влияет на сознание или порог болевой чувствительности. Препарат Цисатракурия безилат должны назначать врачи-анестезиологи или врачи других специальностей, имеющие опыт применения миорелаксантов. Необходимо обеспечить доступность и готовность оборудования для интубации трахеи и поддержания легочной вентиляции и адекватного насыщения крови кислородом.

При назначении миорелаксантов, в том числе препарата Цисатракурия безилат, необходимо наблюдать за нервно-мышечной проводимостью, чтобы подобрать необходимую индивидуальную дозу препарата.

Следует соблюдать особую осторожность при применении препарата Цисатракурия безилат у пациентов, у которых наблюдались реакции гиперчувствительности на другие миорелаксанты, поскольку была выявлена высокая частота встречаемости перекрестной чувствительности между миорелаксантами (более 50 %).

Цисатракурия безилат не обладает выраженными М-холиноблокирующими или ганглиоблокирующими свойствами, поэтому·препарат Цисатракурия безилат не оказывает клинически значимого эффекта на частоту сердечных сокращений и не влияет на брадикардиiо, вызываемую многими средствами для анестезии или стимуляцией блуждающего нерва во время операции.

У пациентов с миастенией gravis и другими формами нервно-мышечных заболеваний значительно повышена чувствительность к недеполяризующим миорелаксантам. Рекомендуемая начальная доза препарата Цисатракурия безилат у таких пациентов не должна превышать 0,02 мг/кг.

Выраженные нарушения кислотно-щелочного равновесия и/или электролитного обмена могут повышать или снижать чувствительность пациентов к миорелаксантам.

Влияние препарата Цисатракурия безилат на пациентов со злокачественной гипертермией в анамнезе не изучалось.

Исследования, проведенные на животных (свиньях), восприимчивых к злокачественной гипертермии, показали, что препарат Цисатракурия безилат не вызывает этот синдром.

Пациенты, переносящие операции с индуцированной гипотермией

Не проводилось исследований препарата Цисатракурия безилат у пациентов при операциях с индуцированной гипотермией (от 25 до 28 °С). Как и у других миорелаксантов, скорость инфузии, необходимая для поддержания адекватной хирургической миорелаксации в этих условиях, как ожидается, может быть значительно уменьшена.

Влияние препарата Цисатракурия безилат у пациентов с ожогами также не изучалось. Однако при назначении таким пациентам препарата Цисатракурия безилат, как и других недеполяризующих миорелаксантов, необходимо иметь в виду большую величину дозы и меньшую продолжительность действия препарата.

Препарат Цисатракурия безилат является гипотоническим раствором и не должен вводиться в инфузионную систему, через которую осуществляется переливание крови.

У пациентов с геми- и парапарезом при повреждениях нижних конечностей также может отмечаться резистентность к действию недеполяризующих миорелаксантов. Для правильного пьдбора дозы необходимо проводить мониторинг нейромышечного блока, на непораженной конечности.

Пациенты в отделениях интенсивной терапии (ОИТ)

Введение животным лауданозина (метаболита цисатракурия безилата и атракурия безилата) в высоких дозах было связано с транзиторным снижением артериального давления и в некоторых случаях — с симптомами возбуждения коры головного мозга. У наиболее чувствительных видов животных наблюдались реакции на лауданозин в концентрациях, сопоставимых с таковыми, достигаемыми у некоторых пациентов, находящихся в ОИТ, после длительной инфузии атракурия.

Имеются отдельные сообщения о развитии судорог у пациентов в ОИТ, которые получали атракурия безилат в сочетании с другими препаратами. Поскольку они обычно страдали одним или несколькими заболеваниями, предрасполагающими к появлению судорог (например, черепно-мозговая травма, гипоксическая энцефалопатия, отек головного мозга, вирусный энцефалит, уремия), то причинно-следственная связь развития судорог с лауданозином не установлена. Кроме того, следует иметь в виду, что концентрация лауданозина в плазме крови при введении препарата Цисатракурия безилат приблизительно в 3 раза меньше, чем при инфузии атракурия безилата.

Препарат Цисатракурия безилат всегда используется во время наркоза,

следовательно, влияние на способность управлять автомобилем или другими движущимися механизмами будет такое же, как и у препаратов для наркоза. Если после применения препарата Цисатракурия безилат предусмотрена ранняя выписка, пациентам не следует вести автотранспорт или управлять механизмами.