Комбинированный противовирусный препарата для лечения хронического вируса гепатита С
Торговые наименования и формы выпуска
- Гарвони: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 90+400 мг
Механизм действия
Ледипасвир является ингибитором вируса гепатита С (ВГС), который воздействует на неструктурный 5A (NS5A) протеин ВГС, необходимый для репликации рибонуклеиновой кислоты (РНК) и формирования вирионов ВГС. Биохимическое подтверждение ингибирования NS5A ледипасвиром в настоящее время не представляется возможным, поскольку NS5A не имеет ферментативной функции. Выборочные исследования резистентности и перекрестной резистентности in vitro показывают, что механизм действия ледипасвира — это воздействие на NS5A.
Софосбувир является пангенотипным ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы ВГС NS5B, необходимой для репликации вируса. Софосбувир — это нуклеотидное пролекарство, которое в результате внутриклеточного метаболизма преобразуется в фармакологически активный трифосфат (GS-461203), аналог уридина, который встраивается в РНК вируса гепатита С с помощью NS5B -полимеразы и действует как терминатор цепи. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и РНК-полимераз человека, а также не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.
Показания к применению
- Препарат Гарвони® показан для лечения хронического гепатита С (ХГС) у взрослых и подростков в возрасте от 12 до 18 лет.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту препарата;
- Беременность и период грудного вскармливания;
- Детский возраст до 12 лет (эффективность и безопасность не установлена у данной популяции);
- Совместное применение в розувастатином;
- У пациентов, получающих мощные индукторы Р-гликопротеина в кишечнике (рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный [Hypericum perforatum], карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин). Совместное применение может вызывать значительное снижение концентрации ледипасвира и софосбувира в плазме и ослаблять терапевтическое действие препарата Гарвони®;
- Совместное применение с препаратами, содержащими софосбувир;
- Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
С осторожностью:
- У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) или терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
- Со следующими лекарственными препаратами применять с осторожностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»):
- Антиаритмические препараты: амиодарон, дигоксин;
- Совместное применение с комбинациями атазанавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир или лопинавир/ритонавир, используемыми в сочетании с тенофовира дизопроксила фумаратом; применение с комбинацией элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат.
- Не рекомендуется применять со следующими лекарственными препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»):
- Умеренные индукторы Р-гликопротеина в кишечнике (например, окскарбазепин, рифапентин, типранавир, усиленный ритонавиром).
Применение при беременности и в период лактации
Беременность
- Нет достаточных данных (менее 300 исходов беременностей) о применении ледипасвира, софосбувира или препарата Гарвони® во время беременности. В качестве предупредительной меры противопоказано применение препарата Гарвони® во время беременности.
- Результаты доклинических исследований не обнаружили прямую или опосредованную репродуктивную токсичность.
- Данные, полученные при введении ледипасвира или софосбувира у крыс и кроликов, указывают на отсутствие существенного влияния на развитие плода.
- Тем не менее, нельзя полностью оценить действие предельных концентраций софосбувира у крыс и соотнести его с действием рекомендуемых клинических доз у человека.
Женщины, способные к деторождению/контрацепция у мужчин и женщин
- Необходимо принимать максимальные меры предосторожности для предупреждения беременности у пациенток и половых партнерш мужчин-пациентов при использовании препарата Гарвони® совместно с рибавирином.
- У всех экспериментальных животных при применении рибавирина были отмечены выраженные тератогенные и/или эмбриотоксические эффекты.
- Женщины с сохраненным детородным потенциалом или их партнеры должны применять эффективные методы контрацепции в период лечения и после его окончания в течение необходимого периода времени, согласно рекомендациям при применении рибавирина (см. инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации).
Грудное вскармливание
- Неизвестно, проникают ли ледипасвир или софосбувир или их метаболиты в грудное молоко человека.
- Имеющиеся данные по фармакокинетике у животных свидетельствуют о выделении ледипасвира и метаболитов софосбувира в грудное молоко.
- Нельзя исключить риск для новорожденного/младенца. Таким образом, препарат Гарвони® не следует применять в период грудного вскармливания.
Влияние на репродуктивную функцию
- Данные о влиянии препарата Гарвони® на репродуктивную функцию у человека отсутствуют. Исследования применения ледипасвира и софосбувира у животных не выявили неблагоприятного влияния препарата на репродуктивную функцию.
- Если рибавирин применяется совместно с препаратом Гарвони®, следует обратить внимание на противопоказания, связанные с применением рибавирина во время беременности и кормления грудью (см. инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации).
Способ применения и дозы
- Для приема внутрь.
- Лечение препаратом Гарвони® должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения хронического гепатита С.
- Рекомендуется принимать по одной таблетке препарата Гарвони® один раз в сутки независимо от приема пищи.
- Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой.
- Таблетки не рекомендуется разжевывать или разламывать из-за горького вкуса.
Таблица 3: Рекомендуемая продолжительность лечения препаратом Гарвони® и рекомендуемый прием совместно с рибавирином у определенных подгрупп
| Популяция пациентов* (включая пациентов с ко-инфекцией ВИЧ) | Продолжительность лечения |
| Взрослые пациенты и пациенты подросткового возраста от 12 лет и старше с ХГС генотипов 1, 4, 5 или 6 | |
| Пациенты без цирроза | Гарвони® в течение 12 недель — Можно рассматривать продолжительность лечения препаратом Гарвони* в течение 8 недель у пациентов с ВГС генотипа 1, которые ранее не получали лечение |
| Пациенты с компенсированным циррозом | Гарвони® + рибавиринА в течение 12 недель или Гарвони® (без рибавирина) в течение 24 недель — Можно рассматривать продолжительность лечения препаратом Гарвони® (без рибавирина) в течение 12 недель для пациентов с низким риском прогрессирования заболевания и для тех, у кого есть последующие варианты для повторного лечения (см. раздел «Особые указания»). |
| Пациенты после трансплантации печени без цирроза или с компенсированным циррозом | Гарвони® + рибавиринА в течение 12 недель (см. раздел «Фармакологические свойства») — Можно рассматривать продолжительность лечения препаратом Гарвони® (без рибавирина) в течение 12 недель (у пациентов без цирроза) или в течение 24 недель (у пациентов с циррозом печени) для пациентов, которые не могут принимать рибавирин или имеют непереносимость рибавирина. |
| Пациенты с декомпенсированным циррозом независимо от статуса трансплантации печени | Гарвони® + рибавиринВ в течение 12 недель (см. раздел «Фармакологические свойства») — Можно рассматривать продолжительность лечения препаратом Гарвони® (без рибавирина) в течение 24 недель для пациентов, которые не могут принимать рибавирин или имеют непереносимость рибавирина. |
| Взрослые пациенты и пациенты подросткового возраста от 12 лет или старше с ХГС генотипа 3 | |
| Пациенты с компенсированным циррозом и/или предыдущей неэффективностью лечения | Гарвони® + рибавиринА в течение 24 недель (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особые указания»). |
А Взрослые: доза рибавирина рассчитывается на основании массы тела (< 75 кг = 1000 мг и ≥ 75 кг = 1200 мг), препарат принимают внутрь в два раздельных приема во время еды.
Подростки: рекомендации по дозированию рибавирина см. в таблице 5 далее.
В Рекомендации по дозированию рибавирина у пациентов с декомпенсированным циррозом печени см. в таблице 4 далее.
Таблица 4: Рекомендации но изменению дозы рибавирина для совместного приема с препаратом Гарвони® у пациентов с декомпенсированным циррозом печени
| Пациент | Доза рибавирина* |
| Класс В по классификации Чайлд-Пью-Туркотта (ЧПТ) цирроза печени у пациентов до трансплантаци | 1000 мг в день для пациентов с массой тела <75 мг и 1200 мг в день для пациентов с массой тела ≥75 кг |
| Класс С по классификации ЧПТ цирроза печени у пациентов до трансплантацииКлассы В или С по классификации ЧПТ цирроза печени у пациентов после трансплантации | Начальная доза составляет 600 мг, но может быть увеличена до 1000 мг/1200 мг (1000 мг в день для пациентов с массой тела <75 мг и 1200 мг в день для пациентов с массой тела ≥75 кг) в случае хорошей переносимости. Если начальная доза не является хорошо переносимой, то следует уменьшить дозу в соответствии с клиническими показаниями на основании концентрации гемоглобина. |
* Если не удается достичь стандартной дозы рибавирина (по массе тела и по функции почек) по причине переносимости, то следует рассмотреть прием препаратов Гарвони® + рибавирин в течение 24 недель, чтобы снизить риск рецидива.
При применении рибавирина с препаратом Гарвони® см. инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации.
Для подростков в возрасте от 12 до 18 лет рекомендуется следующий режим дозирования рибавирина: суточную дозу принимают в два раздельных приема во время еды.
Таблица 5. Руководство по дозированию рибавирина при приеме препарата Гарвони® подростками в возрасте от 12 до 18 лет
| Масса тела, кг | Доза рибавирина* |
| <47 | 15 мг/кг/день |
| 47-49 | 600 мг/день |
| 50-65 | 800 мг/день |
| 66-74 | 1000 мг/день |
| ≥75 | 1200 мг/день |
* Рибавирин принимают внутрь в два раздельных приема во время еды.
Изменение дозы рибавирина у пациентов, принимающих 1000-1200 мг ежедневно
- Если препарат Гарвони® используется в комбинации с рибавирином и у пациента возникла серьезная нежелательная реакция, потенциально связанная с рибавирином, дозу рибавирина следует изменить или прекратить прием рибавирина полностью, если это возможно, до ослабления нежелательной реакции или снижения ее тяжести.
- В Таблице 6 представлены рекомендации по изменению дозы и прекращению приема рибавирина на основании концентрации гемоглобина и состояния сердечно-сосудистой системы пациента.
Таблица 6: Рекомендации по изменению дозы рибавирина при совместном приеме с препаратом Гарвони® у взрослых пациентов
| Данные лабораторных анализов | Уменьшите дозу рибавирина до 600 мг/день, если: | Прекратите прием рибавирина, если: |
| Концентрация гемоглобина у пациентов без сердечно-сосудистых заболеваний | < 10 г/дл | < 8,5 г/дл |
| Концентрация гемоглобина у пациентов со стабильными сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе | снижение содержания гемоглобина на ≥ 2 г/дл в любой 4-недельный период лечения | < 12 г/дл через 4 недели после уменьшения дозы |
- После того, как прием рибавирина был отменен ввиду отклонения значений лабораторных показателей от нормы или каких-либо клинических проявлений, может быть предпринята попытка повторно начать прием рибавирина в дозе 600 мг в день, с увеличением до 800 мг в день.
- Однако не рекомендуется увеличение дозы рибавирина до первоначально назначенной дозы (1000-1200 мг в день).
Пациенты детского возраста младше 12 лет
- Безопасность и эффективность препарата Гарвони® у детей в возрасте младше 12 лет не была установлена. Данные отсутствуют.
Пропуск приема дозы препарата
- Пациентам следует знать о том, что в случае рвоты в течение 5 часов с момента приема препарата следует принять дополнительную таблетку.
- Если рвота возникла более чем через 5 часов после приема препарата, дополнительную таблетку принимать не нужно (см. раздел «Фармакологические свойства»).
- Если пропуск дозы в приеме препарата составил менее 18 часов, пациенту следует принять препарат как можно скорее, а затем продолжить обычный прием препарата.
- Если опоздание в приеме препарата составило более 18 часов, пациенту следует подождать, и принять следующую таблетку в обычное время. Пациенту не следует принимать двойную дозу.
Пациенты пожилого возраста
- Корректировка дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Почечная недостаточность
- Для пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести корректировка дозы препарата Гарвони® не требуется.
- Данные по безопасности применения у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) или с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа, ограничены.
- Препарат Гарвони® можно назначать данным группам пациентов (коррекция дозы при этом не требуется) в тех случаях, когда другие возможные варианты терапии не доступны (см. разделы «Фармакологические свойства» («Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»), «Побочное действие» и «Особые указания»).
Нарушение функции печени
- Не требуется коррекция дозы препарата Гарвони® у пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней и тяжелой степени тяжести (классы А. В или С по классификации Чайлд-Пью-Туркотта).
- Для пациентов с декомпенсированным циррозом печени подтверждена безопасность применения и эффективность ледипасвира/софосбувира.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Поскольку препарат Гарвони® содержит ледипасвир и софосбувир, при его приеме возможны любые взаимодействия, обусловленные указанными активными веществами по отдельности.
Возможное влияние препарата Гарвони® на другие лекарственные средства
Ледипасвир является in vitro ингибитором переносчика Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), поэтому он может усиливать всасывание в кишечнике совместно вводимых субстратов указанных переносчиков.
Возможное влияние других лекарственных средств на препарат Гарвони®
Ледипасвир и софосбувир являются субстратами переносчика активных веществ Р-гликопротеина и BCRP, a GS-331007 — нет.
Лекарственные препараты, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина (рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный [Hypericum perforatum], карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), способны значительно снизить концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме, что приводит к снижению терапевтического эффекта комбинации ледипасвир/софосбувир, поэтому они противопоказаны к совместному применению с препаратом Гарвони® (см. раздел «Противопоказания»). Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (например, окскарбазепин), могут вызывать снижение концентрации ледипасвира и софосбувира в плазме и ослаблять терапевтическое действие препарата Гарвони®. Совместное применение препарата Гарвони® с такими препаратами не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»). Одновременное применение с лекарственными препаратами, ингибирующими Р- гликопротеин и/или BCRP, способно повысить концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме, при этом концентрация GS-331007 в плазме не увеличивается; препарат Гарвони® можно назначать совместно с ингибиторами Р-гликопротеина и/или BCRP. Прогноз в отношении клинически значимого взаимодействия лекарственных препаратов с комбинацией ледипасвир/софосбувир, опосредованного ферментами CYP450 или UGT1A1, отсутствует.
Пациенты, получающие антагонисты витамина К
Поскольку при использовании совместно с препаратом Гарвони® может изменяться функция печени, рекомендуется тщательный мониторинг значений международного нормализованного отношения (МНО).
Влияние противовирусных препаратов прямого действия на препараты, метаболизирующиеся в печени
Изменения функции печени при приеме противовирусных препаратов прямого действия могут оказывать влияние на фармакокинетику препаратов, метаболизирующихся в печени (например, иммуносупрессивных препаратов, таких как ингибиторы кальциневрина), в отношении выведения ВГС из организма.
Взаимодействие препарата Гарвони® и других лекарственных средств
В Таблице 8 представлен список зафиксированных или потенциально клинически значимых случаев взаимодействия лекарственных средств (коэффициент 90% доверительного интервала (ДИ) геометрического среднего, рассчитанного методом наименьших квадратов был без изменений — повысился — понизился — в сравнении с установленными граничными значениями). Описанные случаи взаимодействия лекарственных средств основаны на исследованиях, проведенных с применением комбинации ледипасвир/софосбувир или ледипасвира и софосбувира, как отдельных действующих веществ, или же существуют предпосылки для случаев взаимодействия лекарственных средств, обусловленных применением комбинации ледипасвир/софосбувир. В таблицу не включены все препараты.
Таблица 8: Взаимодействия между препаратом Гарвони® и другими лекарственными препаратами
| Лекарственный препарат (терапевтическая группа) | Влияние на концентрации препарата.Среднее отношение (90% доверительный интервал) для AUC, Cmax, Cmina,b | Рекомендации по совместному применению с препаратом Гарвони® |
| СРЕДСТВА, СНИЖАЮЩИЕ КИСЛОТНОСТЬ | ||
| Растворимость ледипасвира уменьшается с увеличением pH. Лекарственные средства, способные увеличивать pH желудка, могут снизить концентрацию ледипасвира. | ||
| Антациды | ||
| например, гидроксид алюминия или магния; карбонат кальция | Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Ледипасвир ↔ Софосбувир ↔ GS-331007 (Повышение pH желудка) | Рекомендуется сделать перерыв в 4 часа между приемом антацида и препарата Гарвони®. |
| Антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов | ||
| Фамотидин (40 мг однократно)/ледипасвир (90 мг однократно)с/софосбувир (400 мг однократно)c,d Фамотидин одновременно с препаратом Гарвони®d Циметидинe Низатидине Ранитидине | Ледипасвир ↓ Сmах 0,80 (0,69, 0,93) ↔ AUC 0,89 (0,76, 1,06) Софосбувир ↑ Сmах 1,15 (0,88, 1,50) ↔ AUC 1,11 (1,00, 1,24) GS-331007 ↔ Сmах 1,06 (0,97, 1,14) ↔ AUC 1,06 (1,02, 1,11) (Повышение pH желудка) | Антагонисты Н2-рецепторов могут применяться одновременно или с временными интервалами с препаратом Гарвони® в дозе, которая не превышает дозы, сопоставимые с фамотидином 40 мг, дважды в сутки. |
| Фамотидин (40 мг однократно) / ледипасвир (90 мг однократно)c / софосбувир (400 мг однократно)c,dФамотидин при назначении за 12 часов до препарата Гарвони®d | Ледипасвир ↓ Сmах 0,83 (0,69, 1,00) ↔ AUC 0,98 (0,80, 1,20) Софосбувир ↔ Сmах 1,00 (0,76, 1,32) ↔ AUC 0,95 (0,82, 1,10) GS-331007 ↔ Сmах 1,13 (1,07, 1,20) ↔ AUC 1,06 (1,01, 1,12) (Повышение pH желудка) | |
| Ингибиторы протонной помпы | ||
| Омепразол (20 мг однократно) / ледипасвир (90 мг однократно)c / софосбувир (400 мг однократно)cОмепразол одновременно с препаратом Гарвони®ЛансопразолeРабепразолeПантопразолeЭзомепразолe | Ледипасвир ↓ Сmах 0,89 (0,61, 1,30) ↓ AUC 0,96 (0,66, 1,39) Софосбувир ↔ Сmах 1,12 (0,88, 1,42) ↔ AUC 1,00 (0,80, 1,25) GS-331007 ↔ Сmах 1,14(1,01, 1,29) ↔ AUC 1,03 (0,96, 1,12) (Повышение pH желудка) | Дозы ингибиторов протонной помпы, сопоставимые с омепразолом 20 мг, могут приниматься одновременно с препаратом Гарвони®. Ингибиторы протонной помпы не следует принимать перед приемом препарата Гарвони®. |
| АНТИ АРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА | ||
| Амиодарон | Взаимодействие не исследовалось. | Использовать только в случае отсутствия альтернативы. Рекомендуется тщательный мониторинг, если данный лекарственный препарат применяется одновременно с препаратом Гарвони® (см. разделы «Побочное действие» и «Особые указания»). |
| Дигоксин | Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↑ Дигоксин ↔ Ледипасвир ↔ Софосбувир ↔ GS-331007 (Ингибирование Р-гликопротеина) | Одновременное применение препарата Гарвони® с дигоксином может привести к повышению концентрации дигоксина. При совместном применении дигоксина с препаратом Гарвони® следует соблюдать осторожность, и рекомендуется регулярный контроль терапевтической концентрации дигоксина. |
| АНТИКОАГУЛЯНТЫ | ||
| Дабигатрана этексилат | Взаимодействие неисследовалось. Ожидается: ↑ Дабигатран ↔Ледипасвир ↔ Софосбувир ↔ GS-331007 (Ингибирование Р-гликопротеина) | При совместном применении дабигатрана этексилата с препаратом Гарвони® рекомендуется проводить клинический мониторинг с целью обнаружения признаков кровотечения и анемии. Анализ на свертываемость крови помогает выявить пациентов с повышенным риском кровотечения в связи с усилением воздействия дабигатрана. |
| Антагонисты витамина К | Взаимодействие не исследовалось. | При использовании совместно со всеми антагонистами витамина К требуется тщательный мониторинг МНО (международное нормализационное отношение). Это связано с изменением функции печени вследствие применения с препаратом Гарвони®. |
| ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ | ||
| Фенобарбитал Фенитоин | Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Ледипасвир ↓ Софосбувир ↔ GS-331007 (Индукция Р- гликопротеина) | Препарат Гарвони® не следует применять в комбинации с фенобарбиталом и фенитоином (см. раздел «Противопоказания»). |
| Карбамазепин | Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓Ледипасвир Наблюдается: Софосбувир ↓ Сmах 0,52 (0,43,0,62) ↓ AUC 0,52 (0,46, 0,59) Cmin Нет данных GS-331007 ↔ Сmах 1,04 (0,97, 1,11) ↔ AUC 0,99 (0,94, 1,04) Cmin Нет данных (Индукция Р- гликопротеина) | Препарат Гарвони® не следует применять в комбинации с карбамазепином (см. раздел «Противопоказания»). |
| Окскарбазепин | Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Ледипасвир ↓ Софосбувир ↔ GS-331007 (Индукция Р- гликопротеина) | Считается, что совместное применение препарата Гарвони® с окскарбазепином понижает концентрацию ледипасвира и софосбувира, что приведет к снижению терапевтического эффекта препарата Гарвони®. Такое совместное применение не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»). |
| АНТИМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА | ||
| Рифампицин (600 мг один раз в сутки)/ледипасвир (однократная доза 90 мг)d | Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: Рифампицин ↔ Сmах ↔ AUC ↔Cmin Наблюдается: Ледипасвир ↓ Сmах 0,65 (0,56, 0,76) ↓ AUC 0,41 (0,36, 0,48) (Индукция Р- гликопротеина) | Совместное применение препарата Гарвони® с рифампицином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). |
| Рифампицин (600 мг один раз в стуки)/софосбувир (однократная доза 400 мг)d | Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: Рифампицин ↔ Сmах ↔ AUC ↔Cmin Наблюдается: Софосбувир ↓ Сmах 0,23 (0,19, 0,29) ↓ AUC 0,28 (0,24, 0,32) ↔ GS-331007 ↔ Сmах 1,23 (1,14, 1,34) ↔ AUC 0,95 (0,88, 1,03) (Индукция Р- гликопротеина) | |
| Рифабутин | Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓Ледипасвир Наблюдается: Софосбувир ↓ Сmах 0,64 (0,53, 0,77) ↓ AUC 0,76 (0,63,0,91) Сmin Нет данных GS-331007 ↔ Сmах 1,15 (1,03, 1,27) ↔ AUC 1,03 (0,95, 1,12) Cmin Нет данных (Индукция Р- гликопротеина) | Совместное применение препарата Гарвони® с рифабутином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). |
| Рифапентин | Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Ледипасвир ↓ Софосбувир ↔ GS-331007 (Индукция Р- гликопротеина) | Ожидается, что совместное применение препарата Гарвони® с рифапентином понижает концентрацию ледипасвира и софосбувира, что приведет к снижению терапевтического эффекта препарата Гарвони®. Такое совместное применение не рекомендуется. |
| СЕДАТИВНЫЕ/СНОТВОРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ | ||
| Мидазолам (2,5 мг однократно) / Ледипасвир (90 мг однократно)Ледипасвир (90 мг один раз в сутки) | Наблюдается: Мидазолам ↔ Сmах 1,07 (1,00, 1,14) ↔ AUC 0,99 (0,95, 1,04) (ингибирование изофермента CYP3A) Мидазолам ↔ Cmax 0,95 (0,87, 1,04) ↔ AUC 0,89 (0.84, 0,95) (индукция изофермента CYP3A) Ожидается: ↔ Софосбувир ↔ GS-331007 | Не требуется коррекция дозы препарата Гарвони® или мидазолама. |
| ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ | ||
| Эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (600 мг/200 мг/300 мг раз в сутки)/ледипасвир (90 мг раз в сутки)с/софосбувир (400 мг раз в сутки)c,d | Эфавиренз ↔ Сmах 0,87 (0,79, 0,97) ↔ AUC 0,90 (0,84, 0,96) ↔ Сmax 0,91 (0,83,0,99) Эмтрицитабин ↔ Сmах 1,08 (0,97, 1,21) ↔ AUC 1,05 (0,98, 1,11) ↔ Cmin l,04 (0,98,1,11) Тенофовир ↑ Сmах 1,79 (1,56,2,04) ↑ AUC 1,98 (1,77,2,23) ↑ С min 2,63 (2,32, 2,97) Ледипасвир ↓ Сmах 0,66 (0,59, 0,75) ↓ AUC 0,66 (0,59, 0,75) ↓ Cmin 0,66 (0,57, 0,76) Софосбувир ↔ Сmах 1,03 (0,87, 1,23) ↔ AUC 0,94 (0,81, 1,10) GS-331007 ↔ Сmах 0,86 (0.76, 0,96) ↔ AUC 0,90 (0,83, 0,97) ↔Cmin 1,07 (1,02, 1,13) | Корректировка дозы препарата Гарвони® или тенофовира дизопроксила фумарата/ эмтрицитабина / эфавиренза не требуется. |
| Эмтрицитабин/рилпивирин/тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/25 мг/300 мг 1 раз в сутки)/ледипасвир (90 мг раз в сутки)с/софосбувир (400 мг раз в сутки)с,d | Эмтрицитабин ↔ Сmах 1,02 (0,98, 1,06) ↔ AUC 1,05 (1,02, 1,08) ↔ Cmin 1,06 (0,97, 1,15) Рилпивирин ↔ Сmах 0,97 (0,88, 1,07) ↔ AUC 1,02 (0,94, 1,1 1) ↔ Сmin 1,12(1,03, 1,21) Тенофовир ↔ Сmах 1,32 (1,25, 1,39) ↑ AUC 1,40 (1,31, 1,50) ↑ Сmin 1,91 (1,74,2,10) Ледипасвир ↔ Сmах 1,01 (0,95, 1,07) ↔ AUC 1,08 (1,02, 1,15) ↔ Cmin 1,16 (1,08, 1,25) Софосбувир ↔ Сmах 1,05 (0,93, 1,20) ↔ AUC 1,10(1,01, 1,21) GS-331007 ↔ Сmах 1,06 (1,01, 1,11) ↔ AUC 1,15 (1,11, 1,19) ↔ Cmin 1,18(1,13, 1,24) | Корректировка дозы препарата Гарвони® или рилпивирина/тенофовира дизопроксила фумарата/ эмтрицитабина не требуется. |
| Абакавир/ламивудин (600 мг /300 мг раз в сутки)/ледипасвир (90 мг раз в суткиc/софосбувир (400 мг раз в сутки)с,d | Абакавир ↔ Сmах 0,92 (0,87, 0,97) ↔ AUC 0,90 (0,85, 0,94) Ламивудин ↔ Сmах 0,93 (0,87, 1,00) ↔ AUC 0,94 (0,90, 0,98) ↔ Cmin 1,12 (1,05, 1,20) Ледипасвир ↔ Сmах 1,01 (1,01, 1,19) ↔ AUC 1,18 (1,10, 1,28) ↔ Cmin 1,26 (1,17, 1,36) Софосбувир ↔ Сmах 1,08 (0,85, 1,35) ↔ AUC 1,21 (1,09, 1,35) GS-331007 ↔ Сmах 1,00 (0,94, 1,07) ↔ AUC 1,05 (1,01, 1,09) ↔Cmin 1,08 (1,01, 1,14) | Коррекция дозировки препарата Гарвони® или абакавира/ламивудина не требуется. |
| ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ ВИЧ | ||
| Атазанавир, усиленный ритонавиром (300 мг/100 мг один раз в сутки) /ледипасвир (90 мг один раз в сутки)c/софосбувир(400 мг один раз в сутки)c,d | Атазанавир ↔ Сmах 1,07 (1,00, 1,15) ↔ AUC 1,33 (1,25, 1,42) ↑ Cmin 1,75 (1,58, 1,93) Ледипасвир ↑ Сmах 1,98 (1,78, 2,20) ↑ AUC 2,13 (1,89,2,40) ↑ Cmin 2,36 (2,08, 2,67) Софосбувир ↔ Сmах 0,96 (0,88, 1,05) ↔ AUC 1,08 (1,02, 1,15) GS-33 1007 ↔ Сmах 1,13(1,08, 1,19) ↔ AUC 1,23 (1,18, 1,29) ↔ Cmin 1,28 (1,21, 1,36) | Коррекция дозы для препарата Гарвони® или атазанавира, усиленного ритонавиром, не требуется.Информация о комбинации тенофовир/эмтрицитабин + атазанавир/ритонавир представлена ниже. |
| Атазанавир, усиленный ритонавиром (300 мг/100 мг один раз в сутки) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг один раз в сутки)/ледипасвир(90 мг один раз в сутки)c/софосбувир (400 мг один раз в сутки)c,d При одновременном примененииf | Атазанавир ↔ Сmах 1,07(0.99, 1,14) ↔ AUC 1,27 (1,18, 1,37) ↑ Cmin 1,63 (1,45, 1,84) Ритонавир ↔ Сmах 0,86 (0.79, 0,93) ↔ AUC 0,97 (0,89, 1,05) ↑ Cmin 1,45 (1,27, 1,64) Эмтрицитабин ↔ Сmах 0,98 (0,94, 1,02) ↔ AUC 1,00 (0,97, 1,04) ↔ Сmin 1,04 (0,96, 1,12) Тенофовир ↑ Сmах 1,47 (1,37, 1,58) ↔ AUC 1,35 (1,29, 1,42) ↑ Cmin 1,47 (1,38, 1,57) Ледипасвир ↑ Сmах 1,68 (1,54, 1,84) ↑ AUC 1,96 (1,74,2,21) ↑ Cmin 2,18 (1,91,2,50) Софосбувир ↔ Сmах 1,01 (0.88, 1,15) ↔ AUC 1,11 (1,02, 1,21) GS-331007 ↔ Сmах 1,17(1.12, 1,23) ↔ AUC 1,31 (1,25, 1,36) ↑ Cmin 1,42 (1,34, 1,49) | При применении с тенофовира дизопроксила фумаратом в сочетании с атазанавиром/ ритонавиром препарат Гарвони® увеличивал концентрацию тенофовираБезопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Гарвони® и фармакокинетического усилителя (например, ритонавира или кобицистата) не установлена.Комбинация должна использоваться с осторожностью, с частым мониторингом функции почек, если другие варианты недоступны (см. раздел «Особые указания»). Концентрация атазанавира также увеличивается, с риском повышения уровня билирубина или развития желтухи. Этот риск повышается при совместном применении с рибавирином в комбинированной терапии ВГС-инфекции. |
| Дарунавир, усиленный ритонавиром (800 мг/100 мг один раз в сутки)/ледипасвир (90 мг раз в сутки)d | Дарунавир↔ Сmах 1,02 (0,88, 1,19)↔ AUC 0,96 (0,84, 1,11)↔ Сmin 0,97 (0,86, 1,10)Ледипасвир↑ Сmах 1,45 (1,34, 1,56)↑ AUC 1,39 (1,28, 1,49)↑ Cmin 1,39 (1,29, 1,51) | Корректировка дозы для препарата Гарвони® или дарунавира, усиленного ритонавиром, не требуется.Информация о комбинации тенофовир/ эмтрицитабин + дарунавир/ритонавир представлена ниже. |
| Дарунавир, усиленный ритонавиром (800 мг/100 мг один раз в сутки)/софосбувир (400 мг раз в сутки)d | Дарунавир ↔ Сmах 0,97 (0,94, 1,01) ↔ AUC 0,97 (0,94, 1,00) ↔ Сmin 0,86 (0,78, 0,96) Софосбувир ↑ Сmах 1,45 (1,10, 1,92) ↑ AUC 1,34 (1,12, 1,59) GS-331007 ↔ Сmах 0,97 (0,90, 1,05) ↔ AUC 1,24 (1,18, 1,30) | |
| Дарунавир, усиленный ритонавиром (800 мг/ 100 мг один раз в сутки) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг один раз в сутки) / ледипасвир (90 мг один раз в сутки)с/софосбувир (400 мг один раз в сутки)c,d При одновременном примененииf | Дарунавир ↔ Сmах 1,01 (0,96, 1,06) ↔ AUC 1,04 (0,99, 1,08) ↔ Cmin 1,08 (0,98, 1,20) Ритонавир ↔ Сmах 1,17(1,01, 1,35) ↔ AUC 1,25 (1,15, 1,36) ↑ Cmin 1,48 (1,34, 1,63) Эмтрицитабин ↔ Сmах 1,02 (0,96, 1,08) ↔ AUC 1,04 (1,00, 1,08) ↔ Сmin 1,03 (0,97, 1,10) Тенофовир ↑ Сmах 1,64 (1,54, 1,74) ↑ AUC 1,50 (1,42, 1,59) ↑ Cmin 1,59 (1,49, 1,70) Ледипасвир ↔ Сmах 1,11 (0,99, 1,24) ↔ AUC 1,12 (1,00, 1,25) ↔ Сmin 1,17(1,04, 1,31) Софосбувир ↓ Сmах 0,63 (0,52, 0,75) ↓ AUC 0,73 (0,65, 0,82) GS-331007 ↔ Сmах 1,10(1.04, 1,16) ↔ AUC 1,20 (1,16, 1,24) ↔ Сmin 1,26 (1,20, 1,32) | При совместном применении с тенофовира дизопроксила фумаратом в сочетании с дарунавиром/ритонавиром препарат Гарвони® увеличивал концентрацию тенофовира.Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Гарвони® и фармакокинетического усилителя (например, ритонавира или кобицистата) не установлена.Комбинация должна использоваться с осторожностью, с частым мониторингом функции почек, если другие варианты недоступны (см. раздел «Особые указания»). |
| Лопинавир, усиленный ритонавиром + эмтрицитабин /тенофовира дизопроксила фумарат | Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↑ Лопинавир ↑ Ритонавир ↔ Эмтрицитабин ↑ Тенофовир ↑ Ледипасвир ↔ Софосбувир ↔ GS-331007 | Предполагается, что при совместном применении с тенофовира дизопроксила фумаратом в сочетании с лопинавиром / ритонавиром препарат Гарвони® будет приводить к повышению концентрации тенофовира.Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Гарвони® и фармакокинетического усилителя (например, ритонавира или кобицистата) не установлена.Комбинация должна использоваться с осторожностью, с частым мониторингом функции почек, если другие варианты недоступны (см. раздел «Особые указания»). |
| Типранавир, усиленный ритонавиром | Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Ледипасвир ↓ Софосбувир ↔ GS-331007 (Индукция Р- гликопротеина) | Совместное применение препарата Гарвони® с типранавиром, усиленным ритонавиром, понижает концентрацию ледипасвира, что приводит к снижению терапевтического эффекта препарата Гарвони®. Одновременный прием не рекомендуется. |
| ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ | ||
| Ралтегравир (400 мг два раза в сутки)/ледипасвир (90 мг раз в сутки)d | Ралтегравир ↓ Сmах 0,82 (0,66, 1,02) ↔ AUC 0,85 (0,70, 1,02) ↑ Cmin 1,15 (0,90, 1,46) Ледипасвир ↔ Сmах 0,92 (0,85, 1,00) ↔ AUC 0,91 (0,84, 1,00) ↔ Cmin 0,89 (0,81,0,98) | Корректировка дозы для препарата Гарвони® или ралтегравира не требуется. |
| Ралтегравир (400 мг два раза в сутки)/софосбувир (400 мг раз в сутки)d | Ралтегравир ↓ Сmах 0,57 (0,44, 0,75) ↓ AUC 0,73 (0,59, 0,91) ↔ Cmin 0,95 (0,81, 1,12) Софосбувир ↔ Сmах 0,87 (0,71, 1,08) ↔ AUC 0,95 (0,82, 1,09) GS-331007 ↔ Сmах 1,09 (0,99, 1,19) ↔ AUC 1,02 (0,97, 1,08) | |
| Элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (150 мг/150 мг/200 мг/300 мг один раз в сутки)/ ледипасвир (90 мг один раз в сутки)с/софосбувир (400 мг один раз в сутки)с | Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↔ Эмтрицитабин ↑Тенофовир Наблюдается: Элвитегравир ↔ Сmах 0,88 (0,82, 0,95) ↔ AUC 1,02 (0,95, 1,09) ↑ Cmin 1,36 (1,23, 1,49) Кобицистат ↔ Сmах 1,25 (1,18, 1,32) ↑ AUC 1,59 (1,49, 1,70) ↑ Cmin 4,25 (3,47,5,22) Ледипасвир ↑ Сmах 1,63 (1,51, 1,75) ↑ AUC 1,78 (1,64, 1,94) ↑ Cmin 1,91 (1,76,2,08) Софосбувир ↑ Сmах 1,33 (1,14, 1,56) ↑ AUC 1,36 (1,21, 1,52) GS-331007 ↑ Сmах 1,33 (1,22, 1,44) ↑ AUC 1,44 (1,41, 1,48) ↑ Cmin 1,53 (1,47, 1,59) | При введении с элвитегравиром/кобицистатом/ эмтрицитабином/тенофовира дизопроксила фумаратом предполагается, что препарат Гарвони® способен увеличивать концентрацию тенофовира.Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Гарвони® и фармакокинетического усилителя (например, ритонавира или кобицистата) не установлена.Комбинация должна использоваться с осторожностью, с частым мониторингом функции почек, если другие варианты недоступны (см. раздел «Особые указания»). |
| Долутегравир | Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↔ Долутегравир ↔ Ледипасвир ↔ Софосбувир ↔ GS-331007 | Корректировка дозы не требуется. |
| РАСТИТЕЛЬНЫЕ ДОБАВКИ | ||
| Зверобой продырявленный [Hypericum perforatum] | Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Ледипасвир ↓ Софосбувир ↔ GS-331007 (Индукция Р- гликопротеина) | Не следует применять препарат Гарвони® одновременно с препаратами, содержащими зверобой продырявленный [Hypericum perforatum] (см. раздел «Противопоказания»). |
| ИНГИБИТОРЫ РЕДУКТАЗЫ ГМГ-КоА | ||
| Розувастатинg | ↑Розувастатин (Ингибирование переносчиков активных веществ ОАТР и BCRP) | Совместное применение препарата Гарвони® и розувастатина может значительно увеличить концентрацию розувастатина (повышение AUC в несколько раз), и таким образом увеличить риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз. Совместное применение препарата Гарвони® с розувастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). |
| Правастатинg | ↑ Правастатин | Совместное применение препарата Гарвони® и правастатина может значительно увеличить концентрацию правастатина, и таким образом увеличить риск возникновения миопатии. У пациентов, получающих препарат Гарвони® и правастатин, рекомендуется проводить клинический и биохимический контроль, также может потребоваться корректировка дозы (см. раздел «Особые указания»). |
| Другие статины | Ожидается: ↑ Статины | Взаимодействия с другими ингибиторами редуктазы ГМГ-КоА не могут исключаться. При совместном применении с препаратом Гарвони® следует рассматривать уменьшение дозы статинов, также следует проводить тщательный мониторинг нежелательных реакций, связанных с приемом статина (см. раздел «Особые указания»). |
| НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ | ||
| Метадон | Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↔Ледипасвир | Корректировка дозы для препарата Гарвони® или метадона не требуется. |
| Метадон (Поддерживающая терапия метадоном [30-130 мг/сутки])/софосбувир (400 мг один раз в сутки)d | R-метадон ↔ Сmах 0,99 (0.85, 1,16) ↔ AUC 1,01 (0,85, 1,21) ↔ Сmin 0,94 (0,77, 1,14) S-метадон ↔ Сmах 0,95 (0.79, 1,13) ↔ AUC 0,95 (0,77, 1,17) ↔ Cmin 0,95 (0,74, 1,22) Софосбувир ↓ Сmах 0,95 (0,68, 1,33) ↑ AUC 1,30 (1,00, 1,69) GS-331007 ↓ Сmах 0,73 (0,65, 0,83) ↔ AUC 1,04 (0,89, 1,22) | |
| ИММУНОСУПРЕССИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ | ||
| Циклоспоринg | Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↑ Ледипасвир ↔ Циклоспорин | Не требуется корректировка дозы для препарата Гарвони® или циклоспорина в начале их совместного применения. Впоследствии требуется тщательный мониторинг и возможная корректировка дозы циклоспорина. |
| Циклоспорин (600 мг раз в сутки)/софосбувир (400 мг раз в сутки)h | Циклоспорин ↔ Сmах 1,06 (0,94, 1,18) ↔ AUC 0,98 (0,85, 1,14) Софосбувир ↑ Сmах 2,54 (1,87, 3,45) ↑ AUC 4,53 (3,26, 6,30) GS-331007 ↓ Сmах 0,60 (0,53,0,69) ↔ AUC 1,04 (0,90, 1,20) | |
| Такролимус | Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↔ Ледипасвир | Не требуется корректировка дозы для препарата Гарвони® или такролимуса в начале их совместного применения. Впоследствии требуется тщательный мониторинг и возможная корректировка дозы такролимуса. |
| Такролимус (5 мг раз в сутки) /софосбувир (400 мг раз в сутки)h | Такролимус ↓ Сmах 0,73 (0,59, 0,90) ↑ AUC 1,09 (0,84, 1,40) Софосбувир ↓ Сmах 0,97 (0,65, 1,43) ↑ AUC 1,13 (0,81, 1,57) GS-331007 ↔ Сmах 0,97 (0,83, 1,14) ↔ AUC 1,00 (0,87, 1,13) | |
| ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ | ||
| Норгэстимат/этинилэстрадиол (норгэстимат 0,180 мг/0,215 мг/0,25 мг/этинилэстрадиол 0,025 мг)/ледипасвир (90 мг раз в сутки)d | Норэлгестромин ↔ Сmах 1,02 (0,89, 1,16) ↔ AUC 1,03 (0,90, 1,18) ↔ Сmin 1,09 (0,91, 1,31) Норгестрел ↔ Сmах 1,03 (0,87, 1,23) ↑ AUC 0,99 (0,82, 1,20) ↑ Сmin 1,00 (0,81, 1,23) Этинилэстрадиол ↔ Сmах 1,40 (1,18, 1,66) ↔ AUC 1,20 (1,04, 1,39) ↔ Сmin 0,98 (0,79, 1,22) | Корректировка дозы пероральных контрацептивов не требуется. |
| Норгэстимат/этинилэстрадиол (норгэстимат 0,180 мг/0,215 мг/0,25 мг/этинилэстрадиол 0,025 мг)/софосбувир (400 мг раз в сутки)d | Норэлгестромин ↔ Сmах 1,07 (0,94, 1,22) ↔ AUC 1,06 (0,92, 1,21) ↔ Сmin 1,07 (0,89, 1,28) Норгестрел ↔ Сmах 1,18(0,99, 1,41) ↑ AUC 1,19 (0,98, 1,45) ↑ Cmin 1,23 (1,00, 1,51) Этинилэстрадиол ↔ Сmах 1,15 (0,97, 1,36) ↔ AUC 1,09 (0,94, 1,26) ↔ Cmin0,99 (0,80, 1,23) | |
a. Среднее процентное соотношение (90% ДИ) фармакокинетики совместно принимаемого препарата с исследуемым лекарственным препаратом в отдельности или в комбинации. Отсутствие эффекта = 1,00.
b. Все исследования межлекарственных взаимодействий проводились с участием здоровых добровольцев.
c. Принимаемый в составе препарата Гарвони®.
d. Отсутствие фармакокинетического взаимодействия в пределах 70-143%.
e. Эти препараты одного класса, где можно предположить аналогичное взаимодействие.
f. Разделенное во времени (промежуток — 12 часов) введение комбинаций атазанавир/ритонавир + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат или дарунавир/ритонавир + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат и препарат Гарвони® дало аналогичные результаты.
g. Данное исследование было проведено при применении еще двух противовирусных препаратов прямого действия.
h. Пределы биоэквивалентности/эквивалентности составляют 80-125%.
Особые указания
Препарат Гарвони® не следует одновременно применять с другими лекарственными препаратами, содержащими софосбувир.
Активность по генотипам
Информация касательно режимов лечения при разных генотипах разделе «Способ применения и дозы». Информация касательно клинической активности по генотипам представлена в разделе «Фармакологические свойства».
Клинические данные, поддерживающие применение препарата Гарвони® у взрослых пациентов, инфицированных ВГС генотипа 3, ограничены (см. раздел «Фармакологические свойства»). Относительная эффективность 12-недельной схемы лечения с использованием ледипасвира/софосбувира + рибавирин по сравнению с 24-недельной схемой лечения с использованием софосбувира + рибавирин не изучалась. Консервативная 24-недельная терапия рекомендуется всем пациентам, которые ранее получали лечение, с генотипом 3 и пациентам, которые ранее не получали лечение, с генотипом 3 и с циррозом (см. раздел «Способ применения и дозы»). При инфекции генотипа 3 прием препарата Гарвони® (всегда в комбинации с рибавирином) следует рассматривать для пациентов, которые имеют высокий риск клинического прогрессирования заболевания и которые не имеют альтернативных вариантов лечения.
Клинические данные, поддерживающие применение препарата Гарвони® у взрослых пациентов, инфицированных ВГС генотипа 2 и 6, ограничены (см. раздел Фармакологические свойства»).
Тяжелая брадикардия и блокада сердца
Наблюдались случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца при приеме препарата Гарвони® в комбинации с амиодароном независимо от приема других препаратов, которые снижают частоту сердечных сокращений. Механизм действия не был установлен.
В рамках клинических исследований софосбувира количество случаев совместного приема амиодарона было ограниченным. Такие случаи потенциально представляют угрозу для жизни, поэтому амиодарон должен применяться у пациентов, которые принимают препарат Гарвони®, только в случае, если другие альтернативные антиаритмические препараты плохо переносятся или противопоказаны.
В случае если сопутствующий прием амиодарона считается необходимым, рекомендуется проводить тщательный мониторинг пациентов, которые начинают прием препарата Гарвони®. Пациенты, которые находятся в группе высокого риска возникновения брадиаритмии, должны находиться под непрерывным мониторингом в течение 48 часов в надлежащих клинических условиях.
Ввиду продолжительного периода полувыведения амиодарона, соответствующий мониторинг также должен осуществляться для пациентов, которые прекратили прием амиодарона в течение последних нескольких месяцев и должны начать прием препарата Гарвони®.
Всех пациентов, принимающих препарат Гарвони® в комбинации с амиодароном, независимо от приема других препаратов, понижающих частоту сердечных сокращений, следует также предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца и порекомендовать незамедлительно обращаться за медицинской помощью в случае их возникновения.
Применение у пациентов с сахарным диабетом
После начала лечения ХГС противовирусными препаратами прямого действия у пациентов с сахарным диабетом может улучшиться контроль концентрации глюкозы в крови, что потенциально может приводить к развитию гипогликемии. Необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом после начала лечения противовирусными препаратами прямого действия, особенно в течение первых трех месяцев, и при необходимости корректировать дозу препаратов для лечения сахарного диабета. Лечащий врач, который ведет пациента с сахарным диабетом, должен быть проинформирован, что пациент начал лечение противовирусными препаратами прямого действия.
Ко-инфекция ВГС/ВГВ (вирус гепатита В)
Во время или после приема противовирусных препаратов прямого действия сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В (ВГВ), некоторые из которых привели к смертельным исходам. Скрининг на выявление ВГВ должен проводиться для всех пациентов перед началом лечения. Пациенты, имеющие сопутствующую ко-инфекцию ВГС/ВГВ, имеют риск реактивации ВГВ, поэтому их состояние следует отслеживать и контролировать в соответствии с действующими клиническими руководствами.
Лечение пациентов, которые ранее получали лечение с помощью противовирусных препаратов прямого действия
У пациентов с неэффективностью предыдущего лечения ледипасвиром/софосбувиром, в большинстве случаев наблюдались мутации вируса, ассоциируемые с его резистентностью к ингибиторам NS5A, которые существенно снижали восприимчивость к ледипасвиру (см. раздел «Фармакологические свойства»). Ограниченные данные свидетельствуют о том, что во время долгосрочного последующего наблюдения такие мутации NS5A не возвращаются к исходному состоянию. В настоящее время нет данных, подтверждающих эффективность повторного лечения пациентов с неэффективностью предыдущего лечения ледипасвиром/софосбувиром с помощью схемы лечения, содержащей ингибитор NS5A. Также в настоящее время нет данных, подтверждающих эффективность ингибиторов протеазы NS3/4A у пациентов, продемонстрировавших отсутствие результатов предыдущего лечения терапией, содержащей ингибитор протеазы NS3/4A. Поэтому такие пациенты могут полагаться на другие классы препаратов для лечения инфекции, вызванной ВГС. Следовательно, необходимо рассматривать возможность более продолжительного лечения пациентов с неопределенными последующими вариантами для повторного лечения.
Почечная недостаточность
Данные по безопасности применения у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) или с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа, ограничены. Препарат Гарвони® можно назначать данным группам пациентов (коррекция дозы при этом не требуется) в тех случаях, когда другие возможные варианты терапии не доступны (см. разделы «Фармакологические свойства» («Фармакодинамика» и «Фармакокинетика») и «Побочное действие»). При использовании препарата Гарвони® в комбинации с рибавирином у пациентов с клиренсом креатинина (КК) <50 мл/мин необходимо также ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению рибавирина (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Взрослые пациенты с декомпенсированным циррозом и/или те, которые ожидают трансплантацию печени или перенесли трансплантацию
Эффективность применения ледипасвира/софосбувира у пациентов, инфицированных ВГС — генотипов 5 и 6, с декомпенсированным циррозом и (или) ожидающих или перенесших трансплантацию печени не изучена. При принятии решения относительно приема препарата Гарвони®, следует руководствоваться оценкой потенциальных рисков и пользы для каждого пациента.
Применение совместно с умеренными индукторами Р-гликопротеина
Медицинские препараты, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (например, окскарбазепин), могут вызывать снижение концентрации ледипасвира и софосбувира в плазме и ослаблять терапевтическое действие препарата Гарвони®. Совместное применение Гарвони» с такими препаратами не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Применение совместно с некоторыми схемами антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ
Препарат Гарвони® увеличивает экспозицию тенофовира, особенно при совместном применении со схемой лечения ВИЧ, содержащей тенофовира дизопроксила фумарат и фармакокинетические усилители (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Гарвони® и фармакокинетического усилителя не установлена. Следует оценивать пользу и потенциальные риски, связанные с одновременным приемом препарата Гарвони® и комбинированного препарата с фиксированными дозами, содержащего элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат, или с приемом тенофовира дизопроксила фумарата, который назначается совместно с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавиром или дарунавиром), особенно у пациентов с повышенным риском почечной дисфункции. Пациенты, принимающие препарат Гарвони® совместно с такими препаратами, как элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира дизопроксила фумарат и усиленный ингибитор протеазы ВИЧ, должны наблюдаться на предмет возникновения нежелательных реакций, связанных с тенофовиром. Для ознакомления с рекомендациями по контролю функции почек см. инструкцию по медицинскому применению лекарственных препаратов, в состав которых входят тенофовира дизопроксила фумарат, эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат.
Применение с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы
Совместное применение препарата Гарвони® и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) может значительно увеличить концентрацию статина, и таким образом увеличить риск возникновения миопатии и рабдомиолиза (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Дети
Не рекомендуется применение препарата у детей и подростков в возрасте до 12 лет, поскольку эффективность и безопасность у этой категории пациентов не были установлены.
Вспомогательные вещества
Препарат Гарвони® содержит азокраситель солнечный закат желтый (Е110), который может вызывать аллергические реакции. Препарат также содержит лактозу. В связи с этим препарат противопоказан пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, например, недостаточностью лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Препарат Гарвони® (в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином) не оказывает или оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако пациентам необходимо сообщать, что при проведении клинических исследований усталость и головная боль чаще наблюдались у пациентов, получавших ледипасвир/софосбувир, чем в контрольной группе, пациенты которой получали плацебо.
Информация для данной стать взята из инструкции к препарату Гарвони, таблетки, покрытые пленочной оболочкой