- Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) включают два основных заболевания: язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК).
- Язвенный колит поражает толстую кишку, в то время как болезнь Крона может затрагивать любой отдел желудочно-кишечного тракта от ротовой полости до перианальной области.
- Эти заболевания имеют несколько разные патологоанатомические и клинические характеристики, но при этом существенно пересекаются; их патогенез остается малоизученным.
Определения
Язвенный колит — это хроническое воспалительное заболевание, характеризующееся рецидивирующими и ремиттирующими эпизодами воспаления, ограниченного слизистой оболочкой толстой кишки. Почти всегда в процесс вовлекается прямая кишка, а в более проксимальные отделы толстой кишки он распространяется постепенно. Для описания степени поражения используются различные термины:
- Язвенный проктит — заболевание, ограниченное прямой кишкой (в пределах 18 см от анального края, дистальнее ректосигмоидного соединения)
- Язвенный проктосигмоидит — заболевание, ограниченное прямой и сигмовидной кишкой и не затрагивающее нисходящую ободочную кишку
- Левосторонний колит — заболевание, выходящее за пределы прямой кишки, начиная с сигмовидной кишки и до селезеночного изгиба
- Тотальный колит — заболевание, распространяющееся проксимальнее селезеночного изгиба.
Тяжесть ЯК обычно классифицируется как легкая, умеренная или тяжелая; однако определения активности заболевания могут варьироваться в зависимости от конкретного индекса или балла, который используется. Помимо клинических параметров, практические рекомендации относят пациентов к категории низкого или высокого риска, оценивая состояние воспаления для оценки риска долгосрочных последствий (например, колэктомии).
Болезнь Крона — характеризуется трансмуральным воспалением и прерывистыми участками поражения (то есть сегменты нормально выглядящего кишечника прерываются участками заболевания). Трансмуральный характер воспаления при болезни Крона может привести к фиброзу и стриктурам, а также к обструктивным клиническим проявлениям, которые обычно не встречаются у пациентов с ЯК. Трансмуральное воспаление может также привести к образованию синусовых путей, что приводит к микроперфорациям и формированию свищей. Болезнь Крона чаще всего поражает подвздошную кишку и проксимальную часть толстой кишки, однако может быть затронута любая часть желудочно-кишечного тракта.
Генетические факторы
- Точная причина ВЗК неясна, но, по-видимому, существует сложная взаимосвязь между генетической предрасположенностью, окружающей средой (включая микробиом кишечника) и иммунной системой кишечника.
- Генетические аспекты при ВЗК сложны, но благодаря геномным исследованиям ассоциаций удалось добиться значительных успехов.
- Стало ясно, что ВЗК является полигенным заболеванием.
- С 2001 года, когда был открыт первый ген предрасположенности к болезни Крона, NOD2, было выявлено более 200 генетических локусов, повышающих риск развития ВЗК. Открытие некоторых локусов восприимчивости привело к лучшему пониманию и поиску мишеней для лечения, включая интерлейкин 23.
- Однако открытые на сегодняшний день локусы учитывают лишь около 2% генетического риска.
- Одними из самых ранних и наиболее убедительных доказательств генетического компонента ВЗК стали популяционные исследования, показавшие, что наибольший риск развития ВЗК связан с наличием родственников первой степени родства с БК или ЯК.
- Вероятность диагностирования заболевания у родственников первой степени родства людей с ВЗК в 20 раз выше. Однако только 15% пациентов с ВЗК имеют родственников первой степени родства с этим заболеванием.
- Генетическая предрасположенность к болезни Крона выше, чем к язвенному колиту
Эпидемиология
Географические и временные тенденции
- Распространенность ВЗК растет во всем мире с колебаниями в зависимости от географического региона.
- Число людей, страдающих ВЗК, во всем мире увеличилось с 3,7 миллиона в 1990 году до 6,8 миллиона в 2017 году.
- На региональном уровне самые высокие стандартизованные по возрасту показатели распространенности ВЗК наблюдались в Северной Америке (422,0 случая на 100 000 населения), а самые низкие стандартизованные по возрасту показатели распространенности — в странах Карибского бассейна (6,7 случая на 100 000 населения).
- Заболеваемость и распространенность болезни Крона и язвенного колита, по-видимому, ниже в Азии и на Ближнем Востоке; однако в некоторых новых индустриальных странах Африки, Азии и Южной Америки заболеваемость ВЗК растет.
- По-видимому, существует градиент от севера к югу, при котором заболеваемость болезнью Крона и язвенным колитом выше в северных районах по сравнению с южными широтами. Эта тенденция может быть связана с меньшим воздействием солнечного света и витамина D как факторов риска развития ВЗК.
Демографические показатели
- Возраст — возраст начала заболевания у многих пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона составляет от 15 до 30 лет, хотя ВЗК может проявиться в любом возрасте.
- Некоторые исследования предполагают бимодальное распределение по возрасту для обоих заболеваний с возможным вторым пиком между 50 и 80 годами. Неясно, связан ли этот второй пик с большей восприимчивостью к заболеванию в пожилом возрасте, поздним проявлением более раннего воздействия окружающей среды или более высокими показателями использования медицинских услуг среди пожилых людей.
- По-видимому, существуют также различия в общей заболеваемости болезнью Крона в зависимости от возраста. В исследовании, проведенном на основе данных Рочестерского эпидемиологического проекта, среди молодых взрослых (т.е. в возрастной группе от 20 до 29 лет) наблюдалась самая высокая заболеваемость болезнью Крона (16,6 случаев на 100 000 человеко-лет) по сравнению с другими возрастными группами.
- Кроме того, общая заболеваемость ВЗК, возникающей в педиатрии, с течением времени увеличивается.
- Пол — сообщалось о небольших различиях в заболеваемости ВЗК в зависимости от пола.
- Отмечается небольшое преобладание женщин при болезни Крона у взрослых, что позволяет предположить, что гормональные факторы могут играть определенную роль в развитии заболевания.
- Напротив, при язвенном колите возможно небольшое преобладание мужчин.
- Раса и этническая принадлежность — язвенный колит и болезнь Крона чаще встречаются у евреев по сравнению с нееврейским населением.
- Заболеваемость ВЗК ниже в испаноязычных и чернокожих популяциях по сравнению с белыми.
- Однако этнические и расовые различия могут быть связаны как с факторами окружающей среды и образом жизни, так и с генетическими различиями, лежащими в основе заболевания. Например, в крупном популяционном исследовании в Дании риск развития ВЗК был ниже у иммигрантов первого поколения по сравнению с выходцами из Дании; однако риск развития ВЗК у иммигрантов второго поколения существенно не отличался
Клинические факторы риска
Факторы образа жизни
- Курение — является фактором риска развития болезни Крона, но не язвенного колита. Хотя причины такой дихотомии еще не выяснены, никотин и/или побочные продукты курения могут непосредственно влиять на иммунные реакции слизистой оболочки, тонус гладких мышц, проницаемость кишечника и микрососуды
- Болезнь Крона — курение связано с повышенным риском развития болезни Крона. В когортном исследовании, включавшем более 200 000 женщин, вероятность развития болезни Крона у курящих и бывших курильщиков была выше по сравнению с теми, кто никогда не курил. Курение также повышает риск осложнений болезни Крона (например, стриктуры, фистулы) и необходимость хирургического вмешательства
- Язвенный колит — данные свидетельствуют о том, что курение в настоящее время не является фактором риска развития язвенного колита и может снизить риск его развития. В когортном исследовании, включавшем более 200 000 женщин, риск развития язвенного колита у нынешних курильщиков существенно не различался по сравнению с теми, кто никогда не курил, в то время как у бывших курильщиков риск развития язвенного колита был повышен по сравнению с некурящими в течение жизни. Увеличение риска, связанное с отказом от курения, может объясняться потерей защитного эффекта курения, что впоследствии ускоряет возникновение симптомов язвенного колита или их размывание. Курение сигарет также может влиять на течение язвенного колита. Отказ от курения у пациентов с язвенным колитом связан с повышением активности заболевания и риска госпитализации.
- Физическая активность была связана со снижением риска развития болезни Крона, но не язвенного колита. Абсолютный риск развития болезни Крона и язвенного колита среди женщин с самой высокой физической активностью составил 6 и 8 случаев на 100 000 человеко-лет по сравнению с 16 и 11 случаями на 100 000 человеко-лет среди женщин с самой низкой физической активностью, соответственно. Ограниченные данные также свидетельствуют о том, что физическая активность связана со снижением активности заболевания у пациентов с установленным диагнозом болезни Крона
- Диетические факторы — данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что диетические факторы могут играть определенную роль в риске развития ВЗК:
- Клетчатка — высокое потребление пищевых волокон, особенно из фруктов и крестоцветных овощей, было связано со снижением риска развития болезни Крона, но не язвенного колита.
- Жиры — Повышенное потребление в рационе общего жира, животного жира и полиненасыщенных жирных кислот коррелирует с увеличением частоты язвенного колита и болезни Крона и рецидивов у пациентов с язвенным колитом. Кроме того, более высокое потребление омега-3 жирных кислот и более низкое потребление омега-6 жирных кислот связано с более низким риском развития болезни Крона.
- Витамин D — потребление витамина D обратно связано с риском развития болезни Крона и дефицит витамина D часто встречается среди пациентов с ВЗК.
- Другие диетические факторы — диетические эмульгаторы и добавки, по-видимому, играют роль в изменении микробиома и риске развития ВЗК. Считается, что пищевые антигены вызывают иммунологический ответ, приводящий к развитию ВЗК; однако конкретные патогенные антигены не выявлены.
- Продолжительность сна — недостаток сна ассоциируется с повышенным риском развития язвенного колита и обострений заболевания у пациентов с ВЗК. Но продолжительность сна не влияет на риск развития болезни Крона. Необходимы дальнейшие исследования для изучения механизмов, с помощью которых сон может влиять на воспаление в кишечнике, а также для того, чтобы выяснить, может ли изменение продолжительности сна снизить риск развития ВЗК.
Инфекции и иммунный ответ
- Инфекция и иммунный ответ вовлечены в патогенез ВЗК.
- Исследования выявили роль как хозяйских, так и микробных факторов в патогенезе ВЗК, что в конечном итоге приводит к неадекватному иммунному ответу на кишечные микробы. Хотя ни один конкретный патоген не был последовательно связан с развитием ВЗК, в следующих клинических исследованиях оценивалась роль инфекции:
- Гастроэнтерит — В нескольких обсервационных исследованиях была обнаружена связь между острым гастроэнтеритом и развитием ВЗК. Риск развития ВЗК был выше у пациентов с предшествующим эпизодом острого гастроэнтерита по сравнению с теми, у кого не было острого гастроэнтерита.
- Повышенный риск развития ВЗК был также обнаружен в популяционном когортном исследовании 13 148 пациентов с документированным гастроэнтеритом, вызванным сальмонеллой или Campylobacter, по сравнению с группой контроля. Хотя повышенный риск был самым высоким в течение первого года после инфицирования, он оставался повышенным в течение 15 лет наблюдения.
- Другие инфекционные патогены — в ряде исследований оценивалась возможная роль нескольких инфекционных агентов (например, микобактерий, вирусов, грибов) в патогенезе ВЗК; однако ни один конкретный патоген не был определен в качестве причинного фактора.
Лекарственные препараты
- Антибиотики — несмотря на то, что употребление антибиотиков было связано с ВЗК, неясно, является ли это причинно-следственной связью. В мета-анализе 11 обсервационных исследований, включавших 7208 пациентов с диагнозом ВЗК, прием антибиотиков был связан с повышенным риском развития БК, но не ЯК. В исследовании случай-контроль, включавшем почти 24 000 пациентов с ВЗК, употребление антибиотиков было связано с повышенным риском диагностирования ВЗК по сравнению с отсутствием употребления антибиотиков после корректировки на другие факторы риска.
- НПВП могут повышать риск развития ВЗК, но величина этого риска представляется небольшой.
- Например, в когортном исследовании, включавшем более 70 000 женщин, прием НПВП не менее 15 дней в месяц повышал риск развития ЯК и БК по сравнению с отсутствием приема НПВП.
- Хотя прием НПВП связан с повреждением слизистой оболочки кишечника, некоторые пациенты с ВЗК могут переносить НПВП, особенно если они принимаются в низких дозах (например, ибупрофен ≤200 мг в день, напроксен <220 мг в день).
- Опыт применения селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) у пациентов с ВЗК ограничен. Несмотря на то что небольшие серии случаев указывали на повышенный риск обострения ВЗК, рандомизированные контролируемые исследования не продемонстрировали значительного повышения активности заболевания или рецидива у пациентов, получавших краткосрочное лечение селективными ингибиторами ЦОГ-2.
- Связь НПВП с ВЗК может быть обусловлена несколькими механизмами. Опосредованное циклооксигеназой нарушение кишечного эпителиального барьера, связанное с приемом НПВП, может влиять на взаимодействие между микробиомом кишечника и иммунными клетками в его оболочке.
- Кроме того, НПВП изменяют агрегацию тромбоцитов, высвобождение медиаторов воспаления и микрососудистую реакцию на стресс, что является ключевыми событиями в патогенезе ВЗК.
- Оральные контрацептивы (ОК) и заместительная гормональная терапия (ЗГТ) могут повышать риск развития ВЗК; однако этот риск представляется незначительным
- В мета-анализе 14 исследований, включавших 75 815 женщин в пременопаузе, прием ОК был связан с более высоким риском развития ЯК и БК по сравнению с отсутствием приема ОК.
- В проспективном когортном исследовании 108 844 женщин в постменопаузе ЗГТ была связана с повышенным риском развития ЯК, но не БК.
- Риск развития ЯК был повышен как среди тех, кто принимает гормоны в настоящее время, так и среди тех, кто принимал их в прошлом, по сравнению с женщинами, которые никогда не использовали постменопаузальную гормональную терапию.
- Риск развития ЯК повышался при увеличении продолжительности приема гормонов и снижался при прекращении приема.
- Механизм, с помощью которого ОК или ЗГТ повышают риск развития ВЗК, неясен, но он может быть связан с тромботическим воздействием на микрососуды или влиянием эстрогена на усиление воспалительной реакции.
- Изотретиноин — связь между изотретиноином, используемым для лечения acne vulgaris, и ВЗК была предположена в сообщениях о серии случаев. Хотя эта связь может быть биологически правдоподобной на основании плейотропного влияния изотретиноина на врожденные и адаптивные иммунорегуляторные способности кишечника, обсервационные исследования, оценивающие эту связь, дали разные результаты. Потенциально осложняет ассоциацию использования изотретиноина и развития ВЗК тот факт, что многие пациенты с акне, получающие изотретиноин, также лечились пероральными антибиотиками тетрациклинового ряда, которые, по некоторым данным, могут быть связаны с развитием ВЗК.
Другие факторы
- Аппендэктомия — связь между аппендэктомией и ВЗК зависит от того, какой диагноз был поставлен: БК или ЯК
- Болезнь Крона — в некоторых исследованиях было высказано предположение, что риск развития болезни Крона повышается после аппендэктомии. Однако метаанализ предположил, что кажущееся повышение риска может быть связано с ошибочным диагнозом у пациентов с начинающейся болезнью Крона.
- Язвенный колит — данные свидетельствуют о том, что аппендэктомия может снизить риск развития язвенного колита, однако механизм защитного эффекта неизвестен.
- Психологические факторы — исследования, изучающие связь между психологическими факторами и риском развития ВЗК, дали противоречивые результаты. Однако стресс может играть определенную роль в усугублении симптомов у пациентов с установленным ВЗК, возможно, через активацию энтеральной нервной системы и выработку провоспалительных цитокинов.
- Ожирение — неясно, связано ли ожирение с повышенным риском развития ВЗК. Однако накопление внутрибрюшного жира может способствовать воспалению слизистой оболочки, тем самым влияя на клиническое течение заболевания у пациентов с установленной формой ВЗК. В исследовании, проведенном среди пациентов с болезнью Крона, перианальные осложнения возникали раньше у пациентов с ожирением. Кроме того, у пациентов с ожирением чаще развивалась активная форма заболевания и требовалась госпитализация.