Введение
Несмотря на лечение ингибиторами протонной помпы (ИПП), у некоторых пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) сохраняются симптомы рефлюкса или эндоскопические признаки эзофагита.
Терминология
- Определение рефрактерной ГЭРБ является спорным [1].
- По мнению большинства экспертов, пациенты с ГЭРБ, у которых наблюдается частичный или отсутствующий ответ на прием ингибитора протонной помпы (ИПП) дважды в день, считаются не достигшими успеха в терапии ИПП [2]. ГЭРБ у таких пациентов называется рефрактерной.
- Другие эксперты считают, что отсутствие удовлетворительного симптоматического ответа на прием ИПП один раз в день должно рассматриваться как неудачная терапия ИПП.
Эпидемиология
- До 50 % пациентов с ГЭРБ частично или полностью не отвечают симптоматически на прием ИПП [3-7].
- Большинство пациентов с ГЭРБ, не отвечающих на прием ИПП, страдают неэрозивным рефлюксом (НЭРБ) или функциональной изжогой.
- У пациентов с НЭРБ частота симптоматического ответа на прием ИПП 1 раз в день в течение 4 недель составляет 37% [8,9].
- Напротив, у пациентов с эрозивным эзофагитом, составляющим 30-40% от общего числа больных ГЭРБ, суммарная частота симптоматического ответа составляет 56% [8]
Этиология
Недостаточное подавление кислотности
Основной фактор-недостаточное подавление кислоты, к которому может приводить целый ряд механизмов.
Факторы, связанные с приемом лекарственных препаратов
- Выбор времени приема препарата и соблюдение режима приема
- Несоблюдение сроков приема ИПП является важной причиной недостаточного кислотоподавления и рефрактерной ГЭРБ [10-12].
- ИПП следует принимать за 30-60 минут до завтрака для максимального ингибирования протонной помпы.
- В одном из исследований, включавшем 100 пациентов с ГЭРБ, только 46% пациентов, которым были назначены ИПП для лечения ГЭРБ, принимали их в соответствии с рекомендациями [13,14].
- Прием ИПП до еды обеспечивает лучший контроль внутрижелудочного рН по сравнению с приемом во время или после еды [15].
- Различия в метаболизме ИПП
- ИПП метаболизируются через систему печеночных цитохромов, при этом доминирующая роль принадлежит CYP2C19.
- Активность CYP2C19 в определенной степени определяется генетическим полиморфизмом.
- Примерно 5% белых пациентов и >10% азиатских пациентов гомозиготны по мутации CYP2C19 (т. е. медленные метаболизаторы), что потенциально приводит к большему подавлению кислотности желудка.
- Однако у гомозигот немутантного типа (быстрых метаболизаторов) эффект ИПП на подавление кислотности желудка снижается и может способствовать неудачному опыту применения ИПП.
Остаточный кислотный рефлюкс
- Был зафиксирован у пациентов, несмотря на терапию ИПП, однако частота его возникновения у пациентов, принимающих ИПП дважды в день, невелика [16-20].
- Например, в одном ретроспективном обзоре результатов рН-тестирования у 135 пациентов с ГЭРБ с рефрактерными симптомами, принимавших ИПП 1 или 2 раза в день, результаты выявили отклонения в 31% и 4% случаев соответственно [21].
- Наличие концентрированного, высококислотного желудочного сока в постпрандиальный период в области гастроэзофагеального соединения, называемого кислотным карманом, вероятно, играет ограниченную роль в рефрактерной ГЭРБ, вызывая повторный рефлюкс желудочной кислоты.
- В исследовании, включавшем 18 пациентов с ГЭРБ, из которых 9 имели частичный ответ на ингибиторы протонной помпы (ИПП), не было выявлено различий в уровне pH или положении кислотного кармана между пациентами, ответившими на ИПП, и теми, кто не ответил [22].
Слабокислотный или щелочной рефлюкс (некислотный рефлюкс)
- Эпизоды некислого рефлюкса преимущественно происходят в постпрандиальный период, так как транзиторное расслабление нижнего пищеводного сфинктера чаще возникает после растяжения дна желудка, вызванного приемом пищи.
- У пациентов, принимающих ингибиторы протонной помпы (ИПП), лечение изменяет кислотность рефлюктата, но не уменьшает объем рефлюкса и не влияет на структурные и моторные нарушения в области гастроэзофагеального соединения, ответственные за развитие ГЭРБ.
- У пациентов, не получающих кислотосупрессивную терапию, некислотный рефлюкс возникает, когда желудочная кислота нейтрализуется принятой пищей в постпрандиальный период. Клинические проявления, диагностика и лечение некислотного рефлюкса обсуждаются отдельно.
Гиперчувствительность к рефлюксу
- Характеризуется ретростернальными симптомами, включая изжогу и боль в груди, связанными с воздействием кислоты, которое не является патологическим [23].
- У пациентов с гиперчувствительностью пищевода проксимальная миграция слабокислого рефлюкса и наличие газа в рефлюксате играют ключевую роль в возникновении симптомов [22,24].
- Данные о распространенности гиперчувствительности к рефлюксу ограничены [25,26].
- В исследовании 329 пациентов с НЭРБ, которым проводилось рН-импедансное мониторирование, у 40% была выявлена аномальная кислотная экспозиция.
- Распространенность рефлюксной гиперчувствительности и функциональной изжоги составляла 36% и 24 % соответственно [25].
- Согласно Римским критериям IV, для постановки диагноза гиперчувствительности к рефлюксу необходимо, чтобы все перечисленные ниже критерии присутствовали в течение последних 3 месяцев, а симптомы появились не менее чем за 6 месяцев до постановки диагноза [27]:
- Ретростернальные симптомы, включая изжогу или боль в груди
- Нормальная эндоскопическая картина и отсутствие доказательств того, что причиной симптомов является эозинофильный эзофагит
- Отсутствие основных нарушений моторики пищевода (ахалазия/обструкция оттока из пищеводно-желудочного перехода, диффузный спазм пищевода, гиперконтрактильный пищевод, отсутствие перистальтики)
- Наличие симптомов, вызванных рефлюксными событиями, несмотря на нормальную кислотную экспозицию при рН-импедансном мониторинге (ответ на антисекреторную терапию не исключает диагноз)
- Гиперчувствительность пищевода аналогична висцеральной гипералгезии, описанной при других функциональных гастроинтестинальных расстройствах (например, функциональной боли в груди, функциональной диспепсии), и обусловлена сходными механизмами изменения центральной обработки висцеральных стимулов, изменениями вегетативной активности и психологическими аномалиями.
Функциональная изжога
Функциональная изжога является одной из наиболее частых причин неудачи лечения ИПП. Считается, что до 58% пациентов с постоянной изжогой, несмотря на терапию ИПП, имеют функциональную изжогу [16,17].
Согласно Римским критериям IV, для постановки диагноза функциональной изжоги необходимо, чтобы все перечисленные ниже критерии присутствовали в течение последних 3 месяцев, а симптомы появились не менее чем за 6 месяцев до постановки диагноза [27]:
- Жгучий дискомфорт или боль за грудиной
- Отсутствие облегчения симптомов, несмотря на оптимальную антисекреторную терапию
- Отсутствие доказательств того, что причиной симптомов является гастроэзофагеальный рефлюкс (аномальная экспозиция кислоты и ассоциация симптомов с рефлюксом) или эозинофильный эзофагит
- Отсутствие серьезных нарушений моторики пищевода (ахалазия/обструкция оттока из пищеводно-желудочного перехода, диффузный спазм пищевода, гиперконтрактильный пищевод, отсутствие перистальтики).
У большинства пациентов с функциональной изжогой симптомы носят хронический характер и меняются по степени выраженности с течением времени. В одном исследовании, включавшем 40 пациентов с функциональной изжогой, через 22 месяца после первичного обследования у 66% пациентов сохранялись симптомы [28]. Механизмы, лежащие в основе симптомов при функциональной изжоге, остаются не до конца выясненными. Повышенная чувствительность пищевода к химическим, механическим и электрическим стимулам у этой группы пациентов не была последовательно продемонстрирована [29-32]. Психологические сопутствующие заболевания могут служить объяснением функциональной изжоги [33]. Пациенты с плохой корреляцией между симптомами и событиями кислотного рефлюкса демонстрируют высокий уровень тревоги по сравнению с пациентами, у которых наблюдается тесная корреляция между симптомами и событиями кислотного рефлюкса [34]. В популяционных исследованиях было показано, что тревога и депрессия также усиливают симптомы, связанные с ГЭРБ. [35]
Альтернативные диагнозы
К другим заболеваниям, которые могут имитировать симптомы ГЭРБ, относятся:
- Ахалазия кардии,
- Эозинофильный эзофагит,
- Инфекционный эзофагит,
- Лекарственный эзофагит,
- Гастропарез,
- В редких случаях - стриктура пищевода или рак.
Синдром руминации также может быть ошибочно диагностирован как ГЭРБ. Рефрактерную ГЭРБ можно отличить от этих состояний с помощью диагностических тестов. Пациенты с функциональной диспепсией обычно также жалуются на изжогу, которая может быть ошибочно диагностирована как рефрактерная ГЭРБ [36].
Желчный рефлюкс может играть определенную роль в подгруппе пациентов с трудно поддающимся лечению симптоматическим рефлюксом. В исследовании, включавшем 65 пациентов с сохраняющейся изжогой и регургитацией на фоне терапии ИПП в стандартной дозе, у семи пациентов (11 %) была выявлена только патологическая кислотная экспозиция, у 25 (38 %) — только патологическая экспозиция желчи, а у 17 (26 %) — патологическая экспозиция как кислоты, так и желчи [37]. Кроме того, в тщательно отобранной группе пациентов с симптомами, рефрактерными к терапии ИПП, баклофен значительно уменьшил воздействие желчи на рефлюкс и изжогу. Хотя эти исследования позволяют предположить, что измерение желчного рефлюкса играет определенную роль у пациентов с сохраняющимися симптомами, несмотря на терапию ИПП, мониторинг желчного рефлюкса не является широко доступным.