Пациенты с эпилепсией, у которых приступы не поддаются терапии противоэпилептическими препаратами, считаются имеющими лекарственно-устойчивую эпилепсию (ЛУЭ). Это состояние также называют неразрешимой, рефрактерной или фармакорезистентной эпилепсией. Около 20-40% пациентов с эпилепсией (примерно 400 000 человек в США) имеют рефрактерную форму. Годовая стоимость лечения эпилепсии в США оценивается в 12,5 миллиарда долларов (на основе данных 1995 года), и ЛУЭ вносит значительный вклад в эту цифру [1,2]. Люди с ЛУЭ испытывают наибольшие сложности, связанные с инвалидизацией, вызванной эпилепсией, что делает проблему ещё более значимой.

Из-за необходимости индивидуального подхода не существует жестких рекомендаций для определения медицинской неэффективности лечения. Однако популяционные исследования дают полезную информацию о прогнозе ЛУЭ, что помогает принимать решения по лечению. Хирургическое удаление эпилептогенной зоны может устранить приступы у многих пациентов с локализационно-обусловленной ЛУЭ.

Рабочая группа Международной противоэпилептической лиги (ILAE) рекомендовала заменить термин "неразрешимая (intractable)" на "лекарственно-устойчивая" эпилепсия (ЛУЭ) и предложила следующее определение:

Лекарственно-устойчивая эпилепсия (ЛУЭ) - эпилепсия, при которой не получается избавиться от приступов при лечении двумя адекватно подобранными, переносимыми противоэпилептическими препаратами (в виде монотерапии или в комбинации) [3],

Традиционно, лекарственно-устойчивой эпилепсией считалась эпилепсия, после неэффективного лечения тремя противоэпилептическими препаратами [4-12]. Однако, несмотря на появление множества новых противоэпилептических препаратов с 1990-х годов, было установлено, что говорить о лекарственной устойчивости можно после двух неудачных курсов лечения, поскольку с каждым новым препаратом, вероятность успешного лечения другими препаратами уменьшается [3,6-14]. Например, в одном исследовании, 1098 подростков и взрослых пациентов с диагнозом эпилепсия начали впервые принимать противосудорожные препараты и за ними наблюдали до 25 лет (медиана - 7,5 лет). [13]. При первом курсе лечения 49 % пациентов избавились от приступов. Второй курс лечения привёл к ремиссии у дополнительных 13 %, тогда как только 4 % избавились от приступов к третьему курсу. Эти закономерности устойчивости к препаратам сохранялись со временем.

Примерно треть пациентов, подходящих под это определение ЛУЭ, в дальнейшем достигают продолжительной ремиссии (12 месяцев и более) [15-17]. Однако риск рецидива приступов у этих пациентов остаётся высоким — более 70 % в одном из исследований [15].

Частота и тяжесть приступов редко включаются в определение ЛУЭ [5,18]. Эти факторы могут варьироваться у разных пациентов и являются важными при выборе вариантов лечения. Аналогично, важно учитывать влияние приступов на жизнь, работу и другие психосоциальные аспекты [19]. Даже редкие приступы могут оказывать значительное влияние.

Также стоит учитывать нагрузку от побочных эффектов противоэпилептических препаратов. Если приступы можно контролировать только при дозах препаратов, которые вызывают серьёзные побочные эффекты, можно рассматривать, что такой пациент страдает ЛУЭ.

Из-за отсутствия стандартизированных определений, а также ошибок в диагностике, распространённость и частота встречаемости лекарственно-устойчивой эпилепсии (ЛУЭ) остаются неопределёнными [20]. В систематическом обзоре 35 обсервационных исследований, включавших более 13 000 пациентов с эпилепсией и 3900 пациентов с ЛУЭ, объединённая распространённость ЛУЭ составила 30 %, а совокупная доля заболеваемости — 15 % [20]. Примечательно, что только 12 процентов исследований соответствовали критериям определения ЛУЭ, предложенным Международной противоэпилептической лигой (ILAE).

Систематический обзор и метаанализ 2021 года, включавший 103 обсервационных исследования, показал, что кумулятивная заболеваемость ЛУЭ среди пациентов с эпилепсией составляла 15 % в исследованиях, охватывавших взрослых и смешанные возрастные группы, и 25 % в педиатрических исследованиях [21]. Распространённость ЛУЭ среди пациентов с диагнозом эпилепсия в исследованиях, проведенных в популяциях и сообществах, составляла приблизительно 14 %, а в клинических исследованиях — около 36 %. В исследованиях присутствовал высокий уровень неоднородности и риска предвзятости.

Неясно, почему у некоторых людей приступы эпилепсии становятся устойчивыми к лечению. Механизмы могут различаться в зависимости от основного заболевания, типа эпилепсии и применяемых противоэпилептических препаратов [45,46].

Лекарственная устойчивость может быть особенностью эпилепсии на момент проявления или развиваться со временем. Проспективные исследования с длительным периодом наблюдения показывают, что у 70-80 % пациентов устойчивость к лечению сохраняется и не возникает ремиссий [5,10,24,30,35,39,43,47-49]. Это означает, что у меньшинства пациентов с лекарственно-устойчивой эпилепсией (ЛУЭ) впоследствии может наступить ремиссия, а также что некоторые пациенты, чьи приступы были изначально контролируемы, впоследствии могут столкнуться с рецидивом. В последней группе некоторым пациентам удается вернуть контроль с помощью других препаратов, тогда как у других лекарственная устойчивость сохраняется [39,50-52]. Эти разные клинические сценарии могут указывать на различные механизмы лекарственной устойчивости или фармакорезистентности.

Отсроченное развитие лекарственной устойчивости чаще всего описывается при эпилепсии, начинающейся в детском возрасте, особенно при эпилепсии, связанной с мезиальным височным склерозом (МВС) [10,39,53,54]. Накопленные данные свидетельствуют о том, что у некоторых людей МВС может быть прогрессирующим состоянием. Патологоанатомические исследования демонстрируют развивающийся процесс, включающий пролиферацию глии и рост дендритов с реорганизацией синапсов [12,55]. Долгосрочные нейровизуализационные исследования также поддерживают эту гипотезу о прогрессирующем процессе [36,56]. Изменения в нейронных сетях могут привести к тому, что эпилептическая сеть со временем становится устойчивой к лекарствам [57].

Исследования на животных моделях и пациентах, сравнивающие лекарственно-устойчивую и лекарственно-чувствительную височную эпилепсию, показали, что первая связана с измененной экспрессией многокомпонентных транспортеров, измененной экспрессией мишеней противоэпилептических препаратов, а также морфологическими изменениями в гиппокампе [29,58].

Остается неясным, что из этих факторов является причиной, а что — следствием лекарственной устойчивости, и насколько они клинически значимы для человека, что является предметом продолжающихся исследований. Например, имеются данные, что есть связь между ЛУЭ и геном ABCB1, который кодирует АТФ-зависимый транспортер P-гликопротеин, выводящий ксенобиотики из клеток; его избыточная экспрессия может снижать ответ на противоэпилептические препараты. Систематический обзор показал, что шесть из девяти исследований обнаружили значимую связь полиморфизмов ABCB1 с ЛУЭ [21]. Альтернативная гипотеза заключается в том, что гиперэкспрессия этих многокомпонентных транспортеров может быть индуцирована повторяющимися приступами, что потенциально является стимулом для агрессивного раннего лечения [29,59].

Другие изменения, приобретенные или наследуемые, такие как нарушение абсорбции, метаболизма, связывания с рецепторами противоэпилептических препаратов и проницаемости гематоэнцефалического барьера, также могут быть потенциальными причинами фармакорезистентности [60,61].