Эпидемиология ПСХ в общей популяции недостаточно изучена. В систематическом обзоре, посвященном восьми исследованиям (из Северной Америки и Европы), общий уровень заболеваемости оценивается в 0,77 на 100 000 человеко-лет, хотя между отдельными исследованиями наблюдаются существенные различия [4]. Если рассматривать только популяционные исследования, то заболеваемость оценивалась в 1 случай на 100 000 человеко-лет. Заболеваемость была выше у мужчин, а средний возраст при постановке диагноза составлял 41 год. Во всех отдельных исследованиях наблюдался общий рост заболеваемости в течение рассматриваемого периода времени.

Примеры:

• В одном популяционном исследовании (в округе Олмстед, штат Миннесота), скорректированная по возрасту заболеваемость среди мужчин составила 1,25 на 100 000 человеко-лет (95% ДИ, 0,70-2,06) по сравнению с 0,54 на 100 000 человеко-лет среди женщин (95% ДИ, 0,22-1,12) [5]. Распространенность заболевания в 2000 году составила 20,9 случая на 100 000 мужчин и 6,3 случая на 100 000 женщин. Воспалительные заболевания кишечника (в основном язвенный колит) встречались в 73 % случаев. Общая выживаемость была значительно ниже, чем в популяционных нормах, сопоставимых по возрасту и полу.
• В другом популяционном исследовании (из Калгари, Альберта, Канада) годовой показатель заболеваемости с поправкой на возраст составил 1,01 на 100 000 мужчин и 0,84 на 100 000 женщин [6].
• В третьем популяционном исследовании (из региона на юге Швеции) ежегодная заболеваемость составила 1,22 на 100 000 человек взрослого населения, что представляет собой более чем трехкратное увеличение с 1992 по 2005 год [7].
• В еще одном популяционном исследовании (из Нидерландов, с использованием данных 50 % населения, опубликованном после систематического обзора), заболеваемость ПСХ составила 0,5 на 100 000 человеко-лет, а точечная распространенность в 2008 году - 6 на 100 000 человек [8]. Среди женщин заболеваемость составляла 0,4 на 100 000 человеко-лет, а среди мужчин - 0,6 на 100 000 человеко-лет. На основании этих данных авторы подсчитали, что медиана выживаемости с момента постановки диагноза до трансплантации печени или смерти, связанной с ПСХ, во всей когорте составила 21,3 года. Риск развития колоректальной карциномы был увеличен в 10 раз по сравнению с контрольной группой язвенного колита и развивался в гораздо более молодом возрасте (39 лет) по сравнению с контрольной группой воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) (59 лет). Колоноскопическое наблюдение было связано с улучшением исходов.
• В исследовании, проведенном в Японии, сообщалось о росте распространенности заболевания по сравнению с 2007 годом (1,8 [1,75-1,85] на 100 000 населения и увеличении соотношения мужчин и женщин [9].
• В исследовании, проведенном в Великобритании, стандартизированная по возрасту заболеваемость ПСХ составила 0,68 (95% ДИ 0,45-0,99) на 100 000 человеко-лет, а стандартизированная по возрасту распространенность - 5,58 (95% ДИ 4,82-7,35) на 100 000 человек в период с 1998 по 2014 год [10].

Распространенность ПСХ, по-видимому, выше среди родственников первой степени родства пациентов с ПСХ. В одном из отчетов распространенность ПСХ среди родственников первой степени родства оценивалась в 0,7 %, а среди братьев и сестер - в 1,5 % [11].

Язвенный колит (ЯК) встречается у 25-90% пациентов с ПСХ [1,2,5,12]. Например, в ходе исследования, проведенного в 23 больницах Испании с 1984 по 1988 год, были изучены все зарегистрированные случаи ПСХ; ЯК наблюдался в 44 % случаев [12]. Вполне вероятно, что эта цифра занижена, поскольку слизистая оболочка толстой кишки может быть внешне нормальной, несмотря на наличие гистологического колита. Истинная распространенность ЯК при ПСХ, вероятно, приближается к 90 %, если биопсия прямой и сигмовидной кишки проводится в рутинном режиме [13]. Всесторонний обзор 65 работ, включавший более 11 000 пациентов, позволил сделать вывод, что распространенность ВЗК при ПСХ составляет около 70 %, варьируя от 46,5 % до 98,5 % в зависимости от полноты эндоскопической и гистологической оценки; в большинстве случаев сообщается о наличии ЯК [14]. Однако накапливаются данные, что ПСХ-ВЗК (первичный склерозирующий холангит, ассоциированный с воспалительными заболеваниями кишечника) имеет отличающийся фенотип по сравнению с язвенным колитом и болезнью Крона, характеризующийся более обширным колитом или панколитом, более мягким течением заболевания, отсутствием поражения прямой кишки и наличием обратного илеита [15,16].

Имеются различные данные о распространенности ПСХ при ЯК. Например, при обследовании 1500 пациентов с ЯК в Швеции было выявлено, что у 72 (5 %) из них была повышена щелочная фосфатаза; эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХП) была выполнена 65 пациентам, из которых у 55 (85 %) были выявлены признаки ПСХ [17]. У пациентов с панколитом ПСХ встречалась чаще, чем у пациентов с дистальным колитом (5,5 против 0,5 %). Кроме того, ПСХ чаще встречалась у мужчин, чем у женщин. По данным другого исследования, более 7 процентов пациентов с ЯК могут иметь ПСХ [18]. В когорте из более чем 700 пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) была проведена магнитно-резонансная холангиография (МРХ) у более чем 300 пациентов, а также проводилось длительное клиническое наблюдение. МРХ показала, что 24 пациента (7,5 %) имели поражения, похожие на ПСХ; только у семи из этих пациентов (2,2 %) была выявлена ПСХ. Обширный колит, колэктомия и более тяжелая форма ВЗК чаще встречались при ПСХ [19]. В одноцентровом исследовании изучались пациенты с ВЗК, как с аномальными, так и с нормальными печеночными ферментами, с помощью магнитно-резонансной холангиографии (МРХП); примерно у 10 % пациентов с аномальными печеночными тестами на МРХП была выявлена ПСХ по сравнению с 3 % пациентов с нормальными печеночными тестами; в исторической когорте с аномальными печеночными тестами ПСХ была примерно у 7 % [20].

Учитывая эти данные, оценку распространенности ПСХ можно сделать на основе распространенности ЯК. Распространенность ЯК в США оценивается в диапазоне от 40 до 225 на 100 000 населения [1]. Таким образом, если 5 % пациентов с ЯК имеют ПСХ и если явный ЯК присутствует у 50 % пациентов с ПСХ, то приблизительная распространенность ПСХ в США составляет от 1 до 6 на 100 000 человек [1].

Распространенность ПСХ в Испании увеличилась с 0,78 случая на миллион в 1984 году до 2,24 случая на миллион в 1988 году [12]. Примерно у 16 процентов пациентов заболевание протекало бессимптомно и было выявлено благодаря расширенному скринингу уровня щелочной фосфатазы в сыворотке. Этот фактор, наряду с использованием ЭРХПГ (эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии) для диагностики ПСХ, может объяснять увеличение выявляемости заболевания без реального роста его распространенности. С другой стороны, эти данные могут недооценивать истинную распространенность заболевания, поскольку у некоторых пациентов с ПСХ, уровень сывороточной щелочной фосфатазы может быть нормальным.

В большой швейцарской когорте из 2744 пациентов с ВЗК (1188 пациентов с ЯК; 1556 пациентов с болезнью Крона) 57 пациентов имели ПСХ (48 пациентов с сочетанием ЯК и ПСХ, 9 пациентов с сочетанием БК и ПСХ). Распространенность ПСХ была выше при ЯК по сравнению с БК (4,04 против 0,58 процента, р<0,001) [21]. Независимыми факторами риска развития ПСХ у пациентов с ЯК были мужской пол (коэффициент вероятности [КВ] 2,77), панколит (КВ 2,86), некурильщики на момент постановки диагноза (КВ 9,253) и перенесенная аппендэктомия (КВ 4,11).

Как было отмечено выше, ПСХ также встречается у пациентов с БК, преимущественно с БК толстой кишки [6]. В одном из предыдущих отчетов о 262 пациентах с БК, 38 (15 %) имели давние отклонения в биохимических анализах печени и подверглись эндоскопической холангиографии и биопсии печени [22]. У девяти из этих пациентов (3,4 %) был диагностирован ПСХ.

Приблизительно 70 % пациентов с ПСХ - мужчины, средний возраст на момент постановки диагноза - 40 лет, хотя в общей популяции больных ЯК распределение по полу между мужчинами и женщинами одинаково. Однако в небольшой группе пациентов без ЯК, соотношение мужчин и женщин ниже (0,8:1), а диагноз ставится в более старшем возрасте [23]. Женщины с ПСХ обычно диагностируются в более старшем возрасте [17].

Причина ПСХ неизвестна, и, вероятно, играют роль многочисленные механизмы. Были предложены следующие этиологические факторы [1]:

• Тесная связь между ПСХ и язвенным колитом (ЯК, известное аутоиммунное заболевание) предполагает аутоиммунный процесс. Однако, вероятно, важны и другие механизмы, поскольку лишь меньшинство пациентов с ЯК страдают ПСХ.
• Воспалительная реакция в печени и желчных протоках может быть вызвана хроническим или рецидивирующим попаданием бактерий в портальную циркуляцию. Повреждение печени также может быть следствием накопления токсичных желчных кислот, которые аномально вырабатываются бактериями толстой кишки или хронической вирусной инфекцией.
• Возможно ишемическое повреждение желчных протоков.
• В последние годы все чаще сообщаются о новых генетических ассоциациях, как указано ниже.
• Ассоциации с мутациями в гене трансмембранного рецептора муковисцидоза указывают на то, что снижение транспорта хлоридов в желчных путях, приводящее к загустению желчи, может быть причиной заболевания у некоторых пациентов. Аналогично, предполагается, что мутации в генах, регулирующих транспорт бикарбоната в холангиоцитах (TGR5, FUT2), могут приводить к нарушению "бикарбонатного зонтика", который защищает холангиоциты от токсического воздействия желчных кислот.
• Все более широкое признание «оси кишечник-печень» сыграло важную роль в более глубоком изучении микробиома при заболеваниях печени в целом и ПСХ в частности. Выявление различий в профилях микробиома у пациентов с ПСХ позволило предположить, что эта взаимосвязь может быть более сложной, чем просто повышенная транслокация бактерий в портальную циркуляцию. Предполагается, что воздействие микробных антигенов может влиять на иммунный ответ при ПСХ, а также может зависеть от состава кишечного микробиома. Кроме того, возможно, что антигены, происходящие от микробов в печени и желчных путях, также вносят свой вклад. Поскольку воспалительные заболевания кишечника, ассоциированные с ПСХ, теперь признаются как отдельный тип, отличный от болезни Крона, становится более вероятным, что уникальный микробиом при ПСХ может быть одним из факторов заболевания [24].

Несмотря на то, что связь между ПСХ и ЯК указывает на возможный общий патогенез, эти два заболевания могут возникать в разное время. ПСХ может развиться спустя годы после колэктомии по поводу ЯК, а ЯК может впервые проявиться после трансплантации печени по поводу ПСХ [2].

Вероятно, иммунологически опосредованное повреждение желчных протоков является одним из основных механизмов, приводящих к ПСХ. Однако предполагаемый антиген, вызывающий аберрантный иммунный ответ, и механизм, с помощью которого аутоантитела или аномально активированные Т-клетки приводят к клиническому проявлению заболевания, неизвестны. Наиболее правдоподобные объяснения заключаются в том, что ПСХ является многофакторным заболеванием, возможно, развивающимся у лиц с генетической предрасположенностью при воздействии соответствующих стимулов окружающей среды, или что ПСХ представляет собой несколько заболеваний со сходной клинической картиной [15].

Существует множество доказательств, подтверждающих иммунопатогенетическую причину ПСХ. У этих пациентов описан ряд нарушений в гуморальном иммунитете:

• До 50 процентов имеют повышенный уровень IgM, а у некоторых также может быть увеличена фракция IgG [25].
• Аутоантитела часто присутствуют у пациентов с ПСХ, причем их титры находятся в диапазоне, ассоциируемом с аутоиммунным гепатитом. Наиболее распространенными являются антитела против гладких мышц и антинуклеарные антитела, которые обнаруживаются примерно у 75 % пациентов [26].
• Антитела, направленные против цитоплазматических и ядерных антигенов нейтрофилов с характерным перинуклеарным окрашиванием (р-ANCA), обнаруживаются у 80 % взрослых пациентов с ПСХ [25]. Антитела, по-видимому, направлены против миелоидного белка ядерной оболочки массой 50 килодальтон, а не против миелопероксидазы, как это характерно для типичных P-ANCA антител [27]. В одном из отчетов специфичность р-ANCA для ПСХ составляла 100 % по сравнению с контрольными группами с другими заболеваниями печени; р-ANCA также обнаруживаются у 25-30 % не пораженных членов семьи первой степени родства пациентов с ПСХ [25]. р-ANCA также были выявлены у детей с ПСХ, но не у детей с ЯК [28]. Эти антитела не связаны с наличием или отсутствием ЯК.

Нарушения клеточного иммунного ответа также описаны у пациентов с ПСХ:

• Существуют противоречивые данные об увеличении или уменьшении общего количества циркулирующих Т-клеток; однако количество CD4-позитивных Т-клеток в печени увеличено [29].
• Эпителиальные клетки желчных протоков при ПСХ могут быть мишенью для иммуноопосредованной атаки Т-клеток [26].
• Клетки желчных протоков при ПСХ экспрессируют антигены, которые перекрестно реагируют с эпителиальными клетками толстой кишки [30].
• Клетки желчных протоков аберрантно экспрессируют антигены HLA II класса, а молекула межклеточной адгезии (ICAM)-1 экспрессируется дуктулярными эпителиальными клетками [31].

Родственники первой степени родства пациентов с ПСХ имеют повышенный риск развития ПСХ и язвенного колита, что подтверждает генетическую предрасположенность к этим заболеваниям [32]. Основа генетической предрасположенности изучена недостаточно хорошо. У пациентов наблюдается повышенная распространенность HLA-B8, -DR3 и -DRw52a [25]. В одном из исследований, например, было установлено, что HLA DRw52a присутствует у 100 % пациентов с ПСХ [33]. Однако в последующих исследованиях распространенность этого гаплотипа составила лишь 50 % [34]. Как HLA-DRw52a, так и -DR4, который встречается реже, по-видимому, повышают риск развития тяжелого или прогрессирующего заболевания [25]. В целом ассоциация с HLA представляется наиболее сильным из генетических факторов при ПСХ [24].

HLA-B8 присутствует у 60-80% пациентов с ПСХ, в то время как в контрольной группе их всего 25% [25]. Кроме того, гаплотип HLA-B8/DR3 нечасто встречается у пациентов с ЯК, не страдающих ПСХ. Этот гаплотип также ассоциирован с рядом других аутоиммунных заболеваний, таких как целиакия, миастения гравис и сахарный диабет.

Специфический полиморфизм MICA (молекула, связанная с MHC класса I, расположенная между фактором некроза опухоли-альфа и HLA-B) также может быть тесно связан с ПСХ. В одном из исследований гомозиготный аллель MICA008 встречался значительно чаще у 112 пациентов с ПСХ по сравнению с 118 контрольными лицами (58 против 22 %) [35]. В других исследованиях были выявлены дополнительные локусы, которые обусловливают предрасположенность к язвенному колиту и ПСХ [36-38].

Геномное исследование ассоциаций у пациентов с ПСХ и ЯК показало наличие локусов риска в GPR35 и TCF4 [39]. В крупном многоцентровом исследовании, включавшем более 80 000 человек с несколькими аутоиммунными заболеваниями, был сделан вывод, что объяснением того, что различные заболевания имеют общий генетический профиль, является биологическая плейотропия, а не гетерогенность заболевания. В частности, авторы обнаружили, что «сильная коморбидность» между ПСХ и ВЗК обусловлена генетически отличным от других фенотипов ВЗК заболеванием [40].

Тесная связь между ПСХ и ЯК привела к предположению, что повышенная проницаемость бактерий в портальную циркуляцию через воспаленную стенку толстой кишки может привести к хроническому или рецидивирующему холангиту, или что бактериальные продукты могут вызвать воспаление печени и желчевыводящих путей, что приводит к характерному патологическому и холангиографическому виду [1,41]. Данные в поддержку этих гипотез противоречивы. Например, ранние исследования показали, что у пациентов с ПСХ повышен риск портальной венозной бактериемии; последующие обзоры, однако, не подтвердили наличие флебита портальной вены у этих пациентов [42,43]. С другой стороны, на животной модели избыточного роста бактерий в тонком кишечнике (СИБР) были отмечены изменения внешнего вида желчных протоков, схожие с теми, что наблюдаются у пациентов с ПСХ [44]. Недавно также были описаны изменения в микробиоме пациентов с ПСХ, характеризующиеся снижением разнообразия видов бактерий и изменением таксономии [45,46].

Ишемическое повреждение желчных протоков приводит к клинической, биохимической и холангиографической картине, сходной с ПСХ. Внутриартериальная инфузия флоксуридина также приводит к схожей картине [26]. Таким образом, не исключено, что ишемическое повреждение перибилиарных артериол и капилляров может быть вовлечено в патогенез ПСХ. Однако данных, подтверждающих эту гипотезу или свидетельствующих о недостаточности печеночного или билиарного кровотока у пациентов с этим заболеванием, нет.

Из-за рентгенологического и гистологического сходства между ПСХ и муковисцидозом, у пациентов с ПСХ искали мутации в регуляторе трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR). В одном из предварительных исследований было высказано предположение, что у части пациентов с ПСХ имеются признаки CFTR-опосредованной дисфункции транспорта ионов; у пациентов, страдающих этим заболеванием, секреторный ответ на хлориды был промежуточным между пациентами с муковисцидозом и контрольной группой [47].

В последующем докладе тех же авторов было проведено сравнение генотипической и фенотипической экспрессии CFTR-мутаций у 18 пациентов с ПСХ и 35 пациентов контрольной группы (воспалительные заболевания кишечника без ПСХ или первичного билиарного цирроза) [48]. Мутации CFTR встречались значительно чаще у пациентов с ПСХ (33 против 6 %). Все мутации приходились на один аллель, таким образом, представляя собой состояние носительства. Сниженный хлоридный ответ при измерении назальной разности потенциалов также чаще наблюдался у пациентов с первичным склерозирующим холангитом (ПСХ) (50% против 9%). При объединении данных генотипа и фенотипа значительно больше пациентов с ПСХ имели аномалии в CFTR (67% против 17%).

Возможно, воздействие окружающей среды связано с возникновением ПСХ. В исследовании, включавшем более 1000 пациентов из Северной Америки, были определены особенности питания, связь с курением, инфекциями мочевыводящих путей в анамнезе и способ приготовления пищи у пациентов с ПСХ [49]. Курение ассоциировалось с ПСХ только при наличии ВЗК (ОР 0,5; 95% ДИ 0,4-0,7), но не среди пациентов с ПСХ без ВЗК (КВ 0,9; 95% ДИ 0,7-1,2). Женщины с ПСХ (независимо от наличия ВЗК) реже получали заместительную гормональную терапию (ЗГТ; КВ 0,5; 95% ДИ 0,4-0,7), но чаще имели рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей (КВ 1,6; 95% ДИ 1,2-2,3). Интересно, что пациенты с ПСХ, независимо от пола и статуса ВЗК, реже употребляли рыбу (КВ 0,4; 95% ДИ 0,3-0,6) и мясо, приготовленное на гриле или барбекю (КВ 0,8; 95% ДИ 0,7-0,9). Напротив, пациенты с первичным склерозирующим холангитом (ПСХ), как с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК), так и без них, чаще употребляли стейки/бургеры с более высокой степенью прожарки (OR 1,3; 95% ДИ 1,2-1,5).