Некоторые функции слизистой оболочки изменяются под действием эндогенных ПГ и экзогенных ПГ. Эти изменения могут способствовать защитным эффектам ПГ на слизистую оболочку. Хотя верно, что некоторые ПГ, такие как PGE2, снижают секрецию желудочной кислоты, гипохлоргидрия не полностью объясняет защиту слизистой оболочки, наблюдаемую при использовании PGE2. Например, у животных дозы PGE2, слишком низкие для того, чтобы подавить секрецию желудочной кислоты, в значительной степени защищают от повреждения желудка аспирином, алкоголем и другими раздражающими желудок веществами. Этот неантисекреторный эффект ПГ называют «цитопротекцией».

Некоторые из механизмов цитопротекции ПГ включают:

• Стимуляция секреции муцина, бикарбоната и фосфолипидов гастродуоденальными эпителиальными клетками.
• Усиление кровотока в слизистой оболочке и доставка кислорода к эпителиальным клеткам через местную вазодилатацию.
• Повышенная миграция эпителиальных клеток к просветной поверхности (эпителиальная реституция)
• Усиленная пролиферация эпителиальных клеток.

Эпителиальный муцин и бикарбонат объединяются, образуя щелочной, неподвижный водный слой на поверхности желудочной слизистой оболочки, который замедляет диффузию кислоты и пепсина из просвета желудка в слизистую оболочку.

Образование оксида азота (NO) NO-синтазой (NOS) может быть ключевым промежуточным звеном в цитопротекции. Подобно роли ЦОГ-1, конститутивная NO-синтаза (NOS) играет важную роль в поддержании целостности слизистой оболочки. Два фермента вносят свой вклад в базовую, конститутивную активность NOS: нейрональная NOS (nNOS; тип I) и эндотелиальная NOS (eNOS; тип III). Цитопротекторные механизмы NO параллельны эффектам ПГ и включают:

• Стимуляция секреции желудочного муцина и бикарбоната;
• Усиление кровотока в слизистой оболочке;
• Поддержание барьерной функции эпителия.

В некоторых, но не во всех моделях, индуцируемая NOS (iNOS; тип II) вырабатывает высокие уровни NO, что приводит к физиологическим реакциям, которые часто значительно отличаются от тех, что наблюдаются в стабильном (фоновом)ё состоянии. Индуцируемая NOS обычно ассоциируется с воспалительными состояниями, как и ЦОГ-2 [5]. Однако связь между различными формами NOS и ферментами ЦОГ до конца не выяснена. Большинство исследований указывают на участие как конститутивных, так и индуцируемых ферментов в поддержании целостности слизистой оболочки желудка, а также в восстановлении эпителия (эпителиальной реституции) [6,7]. Манипулирование уровнем NO в моделях повреждения слизистой оболочки, вызванного нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), предполагает защитную роль как NO, так и ПГ [8,9].

Повреждение желудка и двенадцатиперстной кишки кислотой и пепсином может произойти, когда защитные функции ПГ нарушены, вследствие дефицита ПГ, вызванного ингибированием ЦОГ-1 [10]. Повреждения желудка или двенадцатиперстной кишки могут варьировать от небольших изменений барьерной функции слизистой оболочки желудка, микроскопических повреждений поверхностных клеток и даже до грубых повреждений. Наиболее легким изменением является нарушение барьерной функции слизистой оболочки, проявляющееся в повышении проницаемости слизистой оболочки для ионов водорода (которые затем быстрее диффундируют из просвета в слизистую оболочку) и ионов натрия (которые затем быстрее диффундируют из слизистой оболочки в просвет). Нарушение слизистого барьера желудка и повреждение поверхностных клеток желудочной кислотой может со временем привести к макроскопическому повреждению, если механизмы восстановления неэффективны.

Механизмы восстановления включают быструю миграцию более глубоких эпителиальных клеток, выстилающих желудочные ямки, для покрытия поврежденной поверхности (реституция) и менее быструю регенерацию новых эпителиальных клеток из клеток-предшественников (пролиферация). Для реституции и пролиферации эпителия требуется достаточное количество хорошо насыщенной кислородом крови с рН, близким к 7,4. ПГ и оксид азота (NO) играют важную роль в этих механизмах восстановления, а ингибиторы ЦОГ могут нарушить эти ПГ-зависимые репаративные процессы. Восстановление желудка связывают с индукцией ЦОГ-2 [11]. Аспирин-индуцированное повреждение желудка также связано с ингибированием фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), что может уменьшить ангиогенез, ингибировать аутофагию (адаптивную реакцию на клеточный стресс, которая может способствовать выживанию клеток) и усилить апоптоз клеток желудка [12,13].

Макроскопические повреждения, вызванные НПВП, варьируются от отека, эритемы, подэпителиальных кровоизлияний, эрозий (повреждения слизистой без видимого поражения вглубь) до язв (повреждения слизистой с видимым поражением вглубь). Клинически значимыми считаются только эрозивно-язвенные поражения, хотя менее значимые изменения могут быть предшественниками эрозийных поражений, если репаративные механизмы не справляются. Для развития всего спектра поражений в желудке или двенадцатиперстной кишке, лишенных ПГ, требуется кислота и пепсин; сильное ингибирование кислоты (например, с помощью ингибиторов протонной помпы [ИПП]) заметно защищает от их развития.

Слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта использует ЦОГ-1 для выработки защитных для слизистой оболочки ПГ. Аспирин в дозе до 10 мг/день значительно подавляет выработку ПГ в желудке и может повредить слизистую желудка [14]. Эпидемиологические и плацебо-контролируемые исследования показывают, что риск серьезных, клинически значимых повреждений желудочно-кишечного тракта повышается при увеличении дозы аспирина [15-17].

После прекращения терапии низкими дозами аспирина, желудку человека требуется от пяти до восьми дней для восстановления активности ЦОГ-1 и способности синтезировать защитные ПГ, что указывает на очень медленное обновление желудочной ЦОГ-1 [18]. Таким образом, слизистая желудка в некоторой степени напоминает мегакариоциты/тромбоциты, которым требуется от 10 до 14 дней для восстановления после аспирина.

Хотя аспирин ингибирует ЦОГ-1, а также ЦОГ-2, после приема аспирина могут продолжаться некоторые реакции, опосредованные ЦОГ-2, например превращение арахидоновой кислоты в жирную кислоту 15-гидроксиэйкозатетраеновую кислоту (15-HETE); (15-HETE) затем превращается в 15-эпи-липоксин А4 с помощью другого фермента, 5-липоксигеназы (5-LOX). Исследования на животных продемонстрировали повышенную выработку 15-эпи-липоксина А4 после воздействия аспирина [19]. Более того, этот липоксин минимизирует повреждение желудка аспирином (то есть является цитопротектором). Этот защитный эффект 15-эпи липоксина A4 может быть устранен (что приводит к большему повреждению желудка) при назначении селективного ингибитора ЦОГ-2 [19]. Таким образом, комбинация низких доз аспирина и селективного ингибитора ЦОГ-2 может привести к большему повреждению желудочно-кишечного тракта, чем только низкие дозы аспирина.

В отличие от аспирина, который ацетилирует ЦОГ необратимо, большинство НПВС ингибируют ЦОГ-1 и ЦОГ-2 обратимо [3]. Тем не менее, даже преходящего, но повторяющегося ингибирования ЦОГ в слизистой оболочке желудка под действием НПВС достаточно, чтобы предрасположить желудок к повреждению. То, что это повреждение связано с потерей ПГ-опосредованной цитопротекции, подтверждается наблюдением, что повреждение желудка, связанное с приемом НПВП, предотвращается экзогенными аналогами ПГ (препаратами), такими как мизопростол [20].

Мизопростол защищает желудок не за счет подавления его способности вырабатывать соляную кислоту, поскольку препараты, которые ингибируют секрецию желудочного сока в той же или даже в большей степени, такие как антагонисты гистаминовых H2-рецепторов (H2RAs), не оказывают или оказывают небольшой защитный эффект на повреждения желудка, вызванные НПВП. К счастью, относительная неэффективность H2RAs в защите желудка от повреждений, вызванных НПВП, может быть преодолена с помощью более высоких доз H2RAs или использованием более мощных ингибиторов кислотной секреции, таких как ингибиторы протонной помпы (ИПП).

Дозы аспирина, вплоть до 325 мг ежедневно, повышают риск развития язв двенадцатиперстной кишки [21]. В отличие от желудка, повреждение слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки аспирином и НПВП, по-видимому, в значительной степени зависит от желудочной кислоты. Таким образом, не только мизопростол, но и блокаторы гистамина-2 с их умеренным ингибированием кислоты могут в значительной степени предотвратить эндоскопические признаки повреждения слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки. ИПП также высокоэффективны. Эти наблюдения, связанные с патогенезом повреждения желудка и двенадцатиперстной кишки, закладывают основу для использования ИПП или мизопростола в профилактике гастродуоденальных язв, вызванных НПВП.