Синдром Чедиака-Хигаси (CЧХ; MIM #214500) - редкое аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся рецидивирующими бактериальными инфекциями, в том числе пиогенными, глазным и кожным альбинизмом разной степени, прогрессирующими неврологическими нарушениями, легкими коагуляционными нарушениями и высоким риском развития гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (или гемофагоцитарный синдром) (ГЛГ или ГФС; ранее назывался «ускоренной фазой» заболевания) [1-5].

Диагноз СЧХ устанавливается на основании выявления патогномоничных гигантских цитоплазматических гранул в лейкоцитах и тромбоцитах в мазке периферической крови и подтверждается выявлением патогенного варианта в гене CHS1/lysosomal trafficking regulator (LYST). Аллогенная трансплантация гемопоэтических клеток (алло-ТГСК) является методом выбора лечения.

СЧХ - редкое заболевание, частота которого, по оценкам, составляет <1 на 1 000 000 человек. В мире зарегистрировано менее 500 случаев [6].

Ген, отвечающий за СЧХ, у мышей называется Beige, поскольку впервые был обнаружен в мышиной модели с измененным «бежевым» цветом шерсти [6-9]. Эта модель стала важным источником информации о заболевании. Ген мыши и дефектный ген человека, называемый регулятором лизосомального транспорта (CHS1/LYST), входят в семейство регуляторных белков транспорта везикул Beige и Chediak-Higashi (BEACH). Исследования также смоделировали СЧХ у дрозофилы, показав, что белок Mauve у дрозофил, аналог LYST, подавляет слияние везикул с липидными каплями [10].

В основе синдрома Чедиака-Хигаси лежат нарушения транспорта белков органелл, что приводит к нарушенному слиянию везикул и неспособности транспортировать лизосомы [7]. Этот дефект обусловлен мутацией в гене CHS1/LYST на 1q42.1-2 (MIM #214500) [8,9]. Большинство зарегистрированных мутаций являются нонсенс или нулевыми мутациями, приводящими к отсутствию белка CHS1/LYST [1]. По-видимому, существует связь между генотипом и фенотипом, причем более легкие формы СЧХ связаны с миссенс-мутациями, вероятно, кодирующими белок с остаточной функцией [1].

Белок CHS1/LYST широко экспрессируется в цитозоле [7]. Он играет ключевую роль в регуляции размеров и транспорта лизосом, путем слияния и деления мембран. Исследования также предполагают, что биохимический дефект при СЧХ связан со снижением уровня протеинкиназы С [11]. Аномальная плотность кортикального актина и размер гранул являются (по крайней мере, частично) причиной цитотоксического дефекта, препятствуя высвобождению литических гранул [12]. В одном из исследований, было смоделировано образование гигантских гранул в миелоидных клетках (характерный клеточный дефект при СЧХ) с помощью индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSC), полученных от пациентов [13].

Измененные лизосомы/гранулы встречаются во всех типах клеток при СЧХ и являются отличительной чертой заболевания:

• Меланоциты содержат увеличенные пигментные гранулы (меланосомы), которые не переходят должным образом в кератиноциты или эпителиальные клетки, что приводит к различной степени глазного и кожного альбинизма [14,15].
• Нейтрофилы содержат гигантские азурофильные гранулы [16], а цитотоксические Т-клетки - увеличенные зрелые секреторные цитолитические гранулы [17,18]. Эти аномальные гранулы не могут должным образом высвободить свое содержимое при бактериальных или вирусных инфекциях, что приводит к нарушению бактерицидной и цитотоксической функции. У нейтрофилов также нарушен хемотаксис [19].
• Значительно снижается количество плотных тел тромбоцитов (гранул, хранящих серотонин), что приводит к дефициту тромбоцитарного резерва и геморрагическому диатезу [20,21].
• Также нарушается процесс восстановления плазматической мембраны, опосредованный лизосомами [22].
• Данные, полученные на мышах, показывают, что накопление фаголизосом в пигментном эпителии сетчатки и индукция окислительного стресса приводят к снижению адгезии сетчатки, что потенциально объясняет некоторые офтальмологические проявления заболевания [23].