Церебротендинозный (или церебросухожильный) ксантоматоз (ЦТК; OMIM 213700) – аутосомно-рецессивная болезнь накопления липидов, обусловленная нарушением синтеза желчных кислот, которая впервые была описана в 1937 году [1]. Дефицит фермента стерол-27-гидроксилазы приводит к накоплению холестерина и холестанола практически во всех тканях [2]. Отложение жиров вызывает образование ксантом, узлов и бляшек в центральной нервной системе, глазах, сухожилиях, коже, легких и костях.

ЦТК входит в группу неврологических заболеваний, объединяемых термином «лейкодистрофии», при которых преимущественно поражается белое вещество центральной нервной системы. В основе этих расстройств лежат дефекты синтеза или поддержания структуры миелиновой оболочки нервных волокон.

К основным неврологическим проявлениям ЦТК относятся мозжечковая атаксия, пирамидная симптоматика и снижение интеллекта. Дебют одного или нескольких из указанных признаков, как правило, приходится на поздний детский или ранний взрослый возраст. Синдром характеризуется медленным прогрессированием; несмотря на отсутствие возможности полного излечения, терапия позволяет улучшить естественное течение болезни.

В данном обзоре будут рассмотрены патогенез, клинические особенности, диагностика и лечение ЦТК.

В основе патогенеза церебротендинозного ксантоматоза (ЦТК) лежат нарушения липидного обмена, вызванные патогенным вариантом в гене CYP27A1.

Генетика

Развитие ЦТК обусловлено патогенными вариантами гена CYP27A1, локализованного на хромосоме 2q35 и кодирующего митохондриальный фермент стерол-27-гидроксилазу [3,4]. Дефицит данного фермента, относящегося к семейству цитохрома P-450, приводит к повышению уровней холестанола и холестерина.

Описано более 100 патогенных вариантов гена CYP27A1 [5]. Корреляция между генотипом и фенотипом не установлена, даже у однояйцевых близнецов и других членов одной семьи [6-9].

Тип наследования ЦТК — аутосомно-рецессивный.

Нарушения липидного обмена

Липидные нарушения при церебротендинозном ксантоматозе (ЦТК) являются результатом изменения метаболизма холестерина и нарушения синтеза желчных кислот вследствие дефицита стерол-27-гидроксилазы [10]. Возникающее в результате этого повышение уровня холестанола в сыворотке крови и отложение холестанола в нейронах считается основной причиной поражения нервной системы при ЦТК. Образование хенодезоксихолевой кислоты значительно снижено, а концентрации желчных спиртов и их гликонъюгатов в желчи, моче и сыворотке повышены.

Нормальный катаболизм холестерина зависит от образования первичных желчных кислот (холевой и хенодезоксихолевой кислот) через различные стероловые промежуточные продукты. Для гидроксилирования четырехкольцевой структуры холестерина в эндоплазматическом ретикулуме и цитозоле, а также окисления его восьмиуглеродной боковой цепи в митохондриях и пероксисомах требуются десять различных ферментов [11-14].

• Стерол-27-гидроксилаза в присутствии кофакторов ферредоксина и НАДФН-ферредоксинредуктазы катализирует гидроксилирование 5-бета-холестан-3-альфа, 7-альфа, 12-альфа-триола по атому углерода С27 [3]. Дефицит стерол-27-гидроксилазы приводит к накоплению холестанола, холестерина и их предшественников в сыворотке и тканях, а также к экскреции их глюкуронидов с мочой [15].
• Нарушение синтеза желчных кислот при ЦТК приводит к повышению экспрессии CYP7A1, гена, кодирующего холестерин-7-альфа-гидроксилазу, которая катализирует лимитирующую стадию синтеза желчных кислот - превращение холестерина в 7-альфа-гидроксихолестерин, а затем в холестанол [16].

Для активации гетеродимеров, которые, в свою очередь, подавляют транскрипцию CYP7A1, необходимы гидрофобные желчные кислоты. Однако при ЦТК уровни высокогидрофобной хенодезоксихолевой кислоты снижены [17-19]. Было показано, что экзогенное введение хенодезоксихолевой кислоты подавляет транскрипцию CYP7A1 [20].

Желчные кислоты также необходимы для ингибирования по принципу обратной связи печеночной гидроксиметилглутарил-кофермента А (ГМГ-КоА), который регулирует выработку холестерина [18]. При ЦТК повышение активности печёночной ГМГ‑КоА‑редуктазы приводит к усилению синтеза холестерина и, как следствие, к увеличению печёночной секреции липопротеинов, содержащих аполипопротеин В. В ответ возрастает экспрессия рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), в результате чего уровень холестерина в сыворотке крови при ЦТК остаётся в пределах нормы [21-23].

Неврологические повреждения

Хотя патогенез остается неизвестным, существует гипотеза, согласно которой дефект мембраны приводит к накоплению стеролов в тканях глаза (гемато-ретинальный барьер), ЦНС (гемато-энцефалический барьер), периферических нервах (гемато-невральный барьер) и стенках сосудов (мембрана эндотелиальных клеток) [24].

Стерол-27-гидроксилаза, вероятно, обладает защитным эффектом, предотвращая накопление и отложение холестерина в эндотелии аорты и легочной артерии человека [25]. Холестерин является главным компонентом миелиновой оболочки, и от его доступности в олигодендроцитах напрямую зависит скорость созревания головного мозга [26]. Холестерин также присутствует в серозных мембранах астроцитов и нейронов [27]. Кроме того, стеролы играют важную роль в проницаемости мембран. Более того, стеролы играют важную роль в обеспечении проницаемости мембран. Незначительные изменения структуры стеролов, например встраивание холестанола вместо холестерина, могут оказывать пагубное влияние на целостность клеточных мембран [27].

Предполагается, что именно холестанол обусловливает нейротоксичность при церебросухожильном ксантоматозе (ЦСК). В пользу этого свидетельствуют данные, согласно которым у крыс, получавших диету с добавлением холестанола, наблюдалось его отложение в нейронах мозжечка, включая клетки Пуркинье [28]. Более того, имеются данные, что холестанол индуцирует апоптоз нейронов, включая клетки Пуркинье мозжечка [28-31].

Дополнительным подтверждением нейротоксического механизма служат результаты исследования с участием 12 пациентов с ЦТК, которым проводилась магнитно-резонансная спектроскопия (МРС). По результатам МРС было выявлено, что у этих пациентов снижен N-ацетиласпартат (NAA) и повышен уровень лактата, при нормальных показателях холина [17]. Считается, что снижение уровня NAA связано с повреждением нейронов или аксонов, а повышение уровня лактата служит маркером нарушения митохондриального метаболизма или инфильтрации ткани воспалительными клетками. Нормальный уровень холина свидетельствует об отсутствии процессов, вызывающих разрушение мембран, таких как активная демиелинизация.

Митохондриальные нарушения

Обнаружение повышенного уровня лактата при МР-спектроскопии свидетельствует о диффузной митохондриальной дисфункции головного мозга у пациентов с церебротендинозным ксантоматозом (ЦТК) [17]. Кроме того, при биопсии мышц у восьми пациентов с ЦТК были выявлены аномальные скопления митохондрий [32]. В другом клиническом наблюдении зафиксировано снижение активности ферментов дыхательной цепи, включая цитохром-с-оксидазу, на фоне значительно повышенных уровней пирувата и лактата в сыворотке крови и спинномозговой жидкости [33]. Клинически у пациента отмечалось «миопатическое лицо» (т. е. отсутствие мимики с обвисшими щеками и невозможность улыбаться или хмуриться из-за слабости мышц) и генерализованная мышечная слабость, что согласуется с картиной митохондриальной дисфункции.

Этиология митохондриальной дисфункции остается неясной, однако, согласно одной из гипотез, в патогенезе могут играть роль токсическое воздействие избытка холестанола или желчных кислот, либо изменение свойств мембран.

Патоморфология

На срезах макропрепаратов головного мозга пациентов с ЦТК выявляются симметричные поражения в белом веществе мозжечка, бледном шаре, среднем мозге, задней ножке внутренней капсулы и зубчатых ядрах [34].

При микроскопическом исследовании выявляется обширное разрежение ткани с выраженной потерей нейронов, демиелинизацией, отложениями гемосидерина, щелями от кристаллов липидов, фиброзом, инфильтрацией пенистыми макрофагами и реактивным астроцитозом [34]. Обнаружение в мозжечке щелей от кристаллов липидов, ксантоматозных поражений, фиброза и отложений гемосидерина, особенно вокруг зубчатых ядер, является патогномоничным признаком церебротендинозного ксантоматоза [34,35]. Помимо типичного поражения головного мозга, у пациентов со значительным вовлечением спинного мозга наблюдается обширная демиелинизация, аксональная дегенерация, глиоз и макрофагальные инфильтраты в кортикоспинальных и тонких (Голля) путях.

При микроскопии ксантом определяются отложения кристаллического вещества с двойным лучепреломлением, окруженные гигантскими многоядерными клетками с пенистой цитоплазмой [36].

Церебротендинозный ксантоматоз (ЦТК) является редким заболеванием с вариабельной пенетрантностью, зависящей от происхождения. Случаи заболевания были зарегистрированы во многих странах мира [17,24,37-42]. Наибольшая расчетная распространенность (приблизительно 8,6 на 100 000 человек) была отмечена в популяциях евреев марокканского происхождения и среди друзов в Израиле, где действуют программы активного генетического скрининга [43-45]. Расчетная распространенность ЦТК среди белых американцев составляет от 3 до 5 на 100 000 [7].

В исследовании 2015 года, основанном на анализе данных экзома (около 60 000 образцов) и методах биоинформатики, распространенность ЦТК среди американцев была оценена в диапазоне от 1:71 677 до 1:148 914; эти цифры указывают на более высокую частоту встречаемости заболевания, чем сообщалось ранее [46]. В исследовании 2023 года, посвященном оценке частоты патогенных аллелей ЦТК, была выявлена сходная распространенность в европейской, американской и афроамериканской популяциях (от 1:70 795 до 1:233 597); при этом наиболее высокие показатели распространенности отмечены в популяциях Южной и Восточной Азии (от 1:44 407 до 1:93 084), а самые низкие - в финской популяции (1:3 388 767) [47].