Х-сцепленная адренолейкодистрофия (Х-АЛД; MIM #300100) – это пероксисомное нарушение бета-окисления, которое приводит к накоплению жирных кислот с очень длинной цепью (ЖКОДЦ) во всех тканях. При рождении у пациентов с АЛД симптомы отсутствуют, однако в течение жизни развиваются надпочечниковая недостаточность, лейкодистрофия и миелонейропатия. Конкретные проявления и тяжесть заболевания сильно варьируются у разных пациентов [1].

В этой статье рассмотрены патофизиология, клинические проявления, обследование и диагностика Х-сцепленной адренолейкодистрофии. Лечение и прогноз рассматриваются в отдельной статье.

Ранее адренолейкодистрофию классифицировали на отдельные фенотипы, такие как «изолированная болезнь Аддисона» (Addison-only), «адреномиелонейропатия» (АМН) или «церебральная форма АЛД» (ЦАЛД), которую часто подразделяли на «детскую», «подростковую» или «взрослую». Также нередко выделяли перекрестные фенотипы (например, «церебральная форма АМН»). Однако подобная классификация подразумевает, что заболевание носит статичный характер, при котором у пациента формируется только один из указанных фенотипов.

Более корректно рассматривать Х-АЛД как прогрессирующее нейрометаболическое расстройство, симптомы которого накапливаются на протяжении жизни пациента. Эти симптомы можно сгруппировать в определенные клинические синдромы: лейкодистрофия, миелоневропатия и надпочечниковая недостаточность. Именно такой системный подход и будет использован в рамках данной статьи.

Адренолейкодистрофия – это Х-сцепленное заболевание. Оно вызвано патогенными вариантами в гене ABCD1 (от англ. adenosine triphosphate (ATP)-binding cassette (ABC), subfamily D, member 1), расположенном в локусе Xq28, который кодирует ABC-транспортер [2-6]. В 4–5% случаев Х-АЛД возникает в результате de novo мутации [7]. Этот ABC-транспортер помогает формировать канал, через который жирные кислоты с очень длинной цепью (ЖКОДЦ), вероятно в виде сложных эфиров кофермента А, попадают в пероксисому [8].

Установленной корреляции между генотипом и фенотипом для патогенных вариантов гена ABCD1 не существует. Тяжесть заболевания и клинические проявления могут варьировать даже в пределах одной семьи у носителей идентичного варианта гена ABCD1.

Патогенные варианты гена ABCD1 приводят к нарушению нормального транспорта жирных кислот с очень длинной цепью (ЖКОДЦ) в пероксисомы, тем самым препятствуя бета-окисление и расщепление ЖКОДЦ. Предполагается, что накопление ЖКОДЦ в пораженных органах (центральная нервная система, клетки Лейдига яичек и кора надпочечников) лежит в основе патологического процесса при АЛД [9]. Однако общий уровень ЖКОДЦ в плазме не коррелирует с фенотипом, возможно, это объясняется тем, что в патогенезе заболевания играют роль другие специфические функции ABCD1, напрямую не влияющие на уровень ЖКОДЦ [10].

Белок АЛД обнаруживается в областях с высокой метаболической активностью (сердце, скелетные мышцы, печень) и в ключевых зонах нервной системы, включая глубокие отделы белого вещества больших полушарий и мозжечка, гипоталамус, АКТГ-продуцирующие клетки гипофиза и спинномозговые (дорсальные) ганглии (которые при АЛД подвергаются атрофии). При этом белок АЛД практически отсутствует в пирамидных трактах и мозолистом теле [11].

Центральная нервная система

У пациентов с АЛД, протекающей в виде лейкодистрофии, патологические изменения в ЦНС характеризуются разнообразными иммунными реакциями с участием клеточных и гуморальных механизмов, а также цитокинов и системы комплемента [12]. Выраженный мононуклеарный ответ отличается от такового при рассеянном склерозе и характеризуется активацией микроглии с последующим апоптозом [13].

Точные механизмы воспалительной реакции и повреждения головного мозга не установлены. К способствующим факторам могут относиться:

• Окислительный стресс и повреждение
  • Окислительный стресс и повреждение тканей (перекисное окисление липидов) играют важную роль в патогенезе заболевания [14,15]. Согласно данным исследований in vitro на нейронах и глиальных клетках мозга крыс, токсическое действие ЖКОДЦ, предположительно, приводит к нарушению функций митохондрий и нарушению регуляции кальция [16]. Однако в другом исследовании in vitro с использованием мышечной ткани пациентов с АЛД и ткани головного мозга мышей с моделью АЛД, признаков митохондриальной дисфункции выявлено не было [17].
• Измененная проницаемость гемато-энцефалического барьера
  • Согласно одному исследованию in vitro, нарушение проницаемости ГЭБ, вызванное дефицитом белка ABCD1, возникает ещё до повышения уровня ЖКОДЦ [10].
• Черепно-мозговая травма
  • Черепно-мозговая травма может быть пусковым триггером и возможным механизмом развития сопутствующего иммунного ответа, о чем сообщается в нескольких небольших сериях случаев [18-20].

Надпочечники

В надпочечниках аномальные ЖКОДЦ могут напрямую влиять на клеточную функцию, ингибируя воздействие АКТГ на клетки коры надпочечников, или косвенно, инициируя аутоиммунный ответ. Почти во всех случаях недостаточность коры надпочечников развивается на фоне необратимых дегенеративных неврологических нарушений. Надпочечниковая недостаточность может предшествовать появлению неврологической симптоматики, возникать одновременно с ней или развиваться уже после ее манифестации [1].

Для лейкодистрофии при АЛД (церебральная форма АЛД) характерны воспалительная демиелинизация и развивающаяся в результате этого обширная двусторонняя симметричная потеря миелина в белом веществе головного мозга и мозжечка [21,22]. Первыми обычно поражаются валик (splenium) мозолистого тела и затылочно-теменные области, с асимметричным прогрессированием поражений в направлении лобных или височных долей. Дугообразные волокна (U-волокна), как правило, остаются интактными, за исключением далеко зашедших хронических случаев. Гибель аксонов может быть значительной, однако утрата миелина обычно выражена сильнее. В патологический процесс может вовлекаться ствол мозга, особенно варолиев мост. Спинной мозг обычно остается сохранным, за исключением двусторонней дегенерации кортикоспинальных трактов.

Воспалительная демиелинизация при АЛД, по-видимому, происходит в следующей специфической последовательности [23]:

• Расширение экстраневрального пространства.
• Вакуолизация и набухание миелина с реактивными астроцитами и инфильтрацией макрофагов.
• Периваскулярная лимфоцитарная инфильтрация/скопление и повышение проницаемости гемато-энцефалического барьера.
• Потеря миелина с образованием липофагов.
• Потеря олигодендроглии и аксонов.
• Дистрофическая минерализация.

Лимфоциты в острых демиелинизирующих очагах у пациентов с детской церебральной формой АЛД представлены в основном цитотоксическими Т-клетками CD8+. Наблюдается цитолиз олигодендроцитов. Кроме того, были отмечены молекулы CD1, что позволяет предположить, что может происходить презентация липидных антигенов, опосредованная CD1, при этом в качестве антигенов выступают липиды, содержащие жирные кислоты с очень длинной цепью (ЖКОДЦ), такие как ганглиозиды или протеолипиды [24]. Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что накопление ЖКОДЦ, происходящее в условиях нарушения функции белка ABCD1, способствует развитию воспалительной реакции [25]. Однако в большинстве исследований, указывающих на токсичность ЖКОДЦ, использовались супрафизиологические дозы in vitro или in vivo, которые никогда не встречаются у людей с АЛД.

При миелоневропатии, ассоциированной с АЛД, встречаются как воспалительные, так и невоспалительные демиелинизирующие поражения [21]. У пациентов также развивается дегенеративная аксонопатия, поражающая восходящие и нисходящие пути спинного мозга, в особенности тонкий пучок и латеральные кортикоспинальные тракты. Гистологическая картина соответствует валлеровской дегенерации [26]. Определенную роль в патогенезе также играют митохондриальная дисфункция [27] и окислительный стресс [14]. При вовлечении в процесс периферических нервов в цитоплазме шванновских клеток или внутри эндоневральных макрофагов обнаруживаются характерные ламеллярные и ламеллярно-липидные включения. Включения также могут обнаруживаться в макрофагах центральной нервной системы, но не в олигодендроцитах. Кроме того, в ЦНС могут встречаться игольчатые или трехслойные включения.

Несмотря на то что АЛД относится к редким заболеваниям, она является наиболее распространенной патологией из группы пероксисомных болезней [28]. По данным скрининга новорожденных в США, распространенность заболевания среди мальчиков составляет 1 случай на 14 700 новорожденных [29]. В отчете, основанном на данных двух лабораторий, выполняющих большинство исследований для диагностики этого заболевания, минимальная частота в мужской популяции США оценивалась как 1 случай на 21 000 для гемизигот и 1 на 16 800 для гемизигот и гетерозигот суммарно [30,31].