Цервикальная дистония, также известная как спастическая кривошея или просто кривошея, является одной из наиболее распространённых форм фокальных дистоний с дебютом во взрослом возрасте. Это гиперкинетическое двигательное расстройство, которое проявляется патологической установкой шеи различной степени выраженности, тремором головы и/или болевым синдромом в шейном отделе. Хотя в целом состояние доброкачественное, цервикальная дистония при отсутствии лечения может привести к значительной инвалидизации; при этом заболевание часто остается нераспознанным или диагностируется неверно.

Упоминания о людях с патологическим положением шеи обнаруживаются в литературе и искусстве прошлых веков, однако неврологическая, а не психогенная природа этого состояния была доказана лишь в XX веке [1-3]. Диагноз основывается в первую очередь на клинической картине и данных детального неврологического осмотра. Для его подтверждения дополнительные инструментальные или лабораторные исследования, как правило, не требуются.

В этой статье рассмотрены известные причины цервикальной дистонии, ключевые диагностические признаки, выявляемые при неврологическом обследовании, а также общие принципы лечения. Другие формы дистонии у взрослых подробно освещены в отдельных тематических статьях.

Врождённые и приобретённые формы кривошеи у детей, которые представляют собой отдельные нозологические единицы, не относящиеся к цервикальной дистонии, также рассматриваются отдельно.

Частота встречаемости и распространенность

Цервикальная дистония – одна из наиболее распространенных форм фокальных дистоний, а в некоторых регионах мира – самая частая форма дистонии с началом во взрослом возрасте. По имеющимся оценкам, распространенность заболевания составляет от 5 до 30 случаев на 100 000 населения [4,5]. Заболеваемость в Соединенных Штатах оценивается в 1,18 на 100 000 человеко-лет [6].

Факторы риска

Цервикальная дистония встречается примерно в два раза чаще у женщин, чем у мужчин [6-8]. Причины такой половой диспропорции неизвестны. Другие факторы риска изучены плохо.

Роль травмы мягких тканей как фактора риска идиопатической цервикальной дистонии является спорной. В исследовании «случай-контроль» с участием 67 пациентов с цервикальной дистонией и 67 их здоровых сиблингов (братьев и сестер) соответствующего возраста, было показано, что наличие в анамнезе хирургического вмешательства (отношение шансов [ОШ] 4,9) и автомобильной аварии, потребовавшей госпитализации (ОШ 7,3), ассоциировалось с повышенным риском развития дистонии по данным многофакторного анализа [9]. В других ретроспективных исследованиях также отмечалась роль недавней травмы шеи как возможного фактора риска, однако в подобных ситуациях могут возникать функциональные двигательные расстройства, которые могут приводить к схожей клинической картине и затруднять интерпретацию роли травмы как фактора риска [10,11].

Идиопатическая

Большинство случаев цервикальной дистонии с началом во взрослом возрасте являются идиопатическими. Хотя причина неизвестна, предполагается, что важную роль играет генетическая предрасположенность [12]. Согласно теоретическим представлениям, большинство дистоний с поздним началом наследуются по аутосомно-доминантному типу с очень низкой пенетрантностью. Факторы окружающей среды, такие как травма шеи, могут способствовать развитию заболевания у генетически предрасположенных лиц.

Генетическая

В редких случаях фокальные дистонии с началом во взрослом возрасте являются моногенными. Среди известных генетических вариантов, вызывающих изолированную цервикальную дистонию с поздним началом, можно выделить:

• CIZ1
  • Было обнаружено, что вариант экзонного усилителя сплайсинга в экзоне 7 гена CIZ1 (CDKN1A interacting zinc finger protein 1) является причиной цервикальной дистонии в большой семье европейского происхождения. При этому у них отсутствует атаксия, спастичность, глазодвигательные нарушения, паркинсонизм или нейропатия [13]. Ген CIZ1 кодирует белок «цинковые пальцы», экспрессируемый в головном мозге и участвующий в синтезе ДНК и контроле клеточного цикла.
• ANO3
  • Патогенные варианты в гене анотамина 3 (ANO3) – редкая причина как спорадической, так и семейной форм цервикальной дистонии, а также семейной краниоцервикальной дистонии [14]. Ген ANO3 кодирует белок, который, предположительно, является кальций-зависимым хлорным каналом и характеризуется высоким уровнем экспрессии в базальных ганглиях
• GNAL
  • Патогенные варианты в гене субъединицы G-белка альфа L (GNAL) были впервые выявлены у пациентов с изолированной цервикальной дистонией, хотя у некоторых лиц также наблюдаются дистония конечностей и сегментарная дистония [15]. Ген GNAL кодирует стимулирующую альфа-субъединицу G(olf)альфа, которая изначально была идентифицирована как G-белок, участвующий в передаче обонятельных сигналов в обонятельном эпителии. В средних шипиковых нейронах G(olf)α связывает дофаминовые рецепторы типа 1, относящиеся к прямому пути, и аденозиновые рецепторы A2A, относящиеся к непрямому пути, активируя аденилатциклазу типа 5.
• THAP1
  • Дискутабельным является вопрос о том, играют ли варианты гена THAP1 существенную роль в развитии симптоматики у пациентов с фокальной цервикальной дистонией. Для данной группы пациентов характерен дебют заболевания с мышц шеи, однако в дальнейшем дистония часто распространяется, приобретая характер сегментарной или генерализованной. Кроме того, у пациентов с цервикальной дистонией были выявлены доброкачественные варианты гена THAP1, и неясно, повышают ли они риск развития дистонии у клинически здоровых лиц [16].

Большее количество дистонических синдромов, многие из которых являются генетическими, могут проявляться цервикальной дистонией в сочетании с другими неврологическими нарушениями.

Приобретенные формы

Классическим примером приобретённой цервикальной дистонии у взрослых является дистония, индуцированная приемом препаратов, блокирующих дофаминовые рецепторы. Выделяют две формы: острую и отсроченную (позднюю/тардивную). Лекарственно-индуцированную дистонию важно своевременно распознавать, поскольку тактика ведения пациентов и естественное течение заболевания отличаются от таковых при идиопатических случаях.

• Острая дистоническая реакция
  • Цервикальная дистония может возникать в рамках острой дистонической реакции на определенные лекарственные средства, преимущественно на антипсихотики первого поколения, метоклопрамид и прохлорперазин. К другим препаратам, при применении которых описывались острые дистонические реакции, относятся антидепрессанты (особенно СИОЗС), противорвотные, противоэпилептические и противомалярийные препараты, а также кокаин [17]. Реакция, как правило, развивается в первые 24 часа после приема препарата и характеризуется тортиколлисом или ретроколлисом, а также окулогирным кризом (фиксированное отведение взора) и опистотонусом (тризм челюсти). Данное состояние часто сопровождается болью и вызывает у пациента чувство страха. Лечение состоит в применении дифенгидрамина или бензтропина.
• Тардивная цервикальная дистония
  • Среди пациентов с поздней дискинезией выделяют подгруппу лиц с выраженной дистонией, которая наблюдается вместо более распространенных хореиформных дискинетических движений или в дополнение к ним. Поздняя цервикальная дистония часто проявляется выраженным ретроколлисом с толчкообразными движениями. Она может возникать относительно изолированно или, что более часто, в сочетании с дистонией других областей (как правило, туловища), ретроколлисом, а также оро-букко-лингвальной и лицевой дискинезией [18].
  • Когда тардивная цервикальная дистония носит изолированный характер, она может быть неотличима от идиопатической цервикальной дистонии. Единственным способом установить диагноз в таком случае является подтверждение факта приема препаратов, блокирующих дофаминовые рецепторы, до появления симптомов дистонии.

Классически цервикальную дистонию рассматривали как заболевание базальных ганглиев. Однако, как и в случае с другими видами дистонии, в настоящее время всё чаще признается, что в основе заболевания лежит дисфункция нейронных сетей, в которых базальные ганглии являются лишь одним из компонентов.

Дисфункция центральной нейросети

В исследованиях на приматах (не на человеке) была описана центральная нейросеть, управляющая положением головы, так называемый «нейронный интегратор головы», который, вероятно, существует и у людей [19]. Предполагается, что этот интегратор работает аналогично нейронным интеграторам глазодвигательной системы, обеспечивающим устойчивость и фиксацию взора. Согласно данной модели, цервикальную дистонию (особенно с выраженным тремором шеи) можно рассматривать как разновидность «нистагма головы», подобного взгляд-индуцированному нистагму, который возникает при нарушении функций глазодвигательного интегратора (когда за медленным горизонтальным дрейфом глаз следует быстрая корректирующая саккада в противоположном направлении). Высказано предположение, что эффективность глубокой стимуляции мозга (DBS) при цервикальной дистонии обусловлена коррекцией афферентных сигналов, поступающих к интегратору головы [20].

В состав сети головного нейрального интегратора, вероятно, входят базальные ганглии (скорлупа и наружный сегмент бледного шара), лобно-теменная кора (сенсомоторные зоны), ствол мозга (интерстициальное ядро Кахаля), мозжечок и мышечные веретена мускулатуры шеи [20-25]. По данным исследований с использованием различных методов функциональной нейровизуализации и электрофизиологических методов предполагается, что нарушения в любом звене этой цепи могут приводить к дистонии.

Патоморфологические корреляты

По данным немногочисленных патологоанатомических исследований, каких-либо специфических патоморфологических изменений при цервикальной дистонии выявлено не было [26,27].

При использовании количественных методов МРТ, позволяющих обнаружить незначительные изменения паренхимы головного мозга и отслеживать их динамику, были получены многочисленные, порой противоречивые данные [28,29]. Микроструктурные изменения, визуализируемые при трактографии (диффузионно-тензорной МРТ), свидетельствуют о микроструктурном поражении белого вещества в проводящих путях, которые связывают бледный шар и дополнительную моторную область (SMA) [30].

На основании результатов объективного протеомного анализа плазмы пациентов с цервикальной дистонией, имеются предположения, что по крайней мере у некоторых из этих пациентов наблюдаются нарушения клеточного иммунитета [31]. Если этот результат будет воспроизведён в других когортах, это может открыть новые терапевтические возможности для пациентов с цервикальной дистонией.

Генетические аспекты

Изучение молекулярных механизмов некоторых генетических форм генерализованной дистонии может способствовать пониманию патогенеза идиопатической цервикальной дистонии [32,33]. Так, нарушение сигнального пути эукариотического фактора инициации 2-альфа (eIF2α) играет роль в патогенезе дистоний DYT-TOR1A, DYT-THAP1 и DYT-PRKRA, а также спорадической цервикальной дистонии. В физиологических условиях фосфорилирование eIF2α запускает каскад реакций, приводящий к повышению уровня активирующего фактора транскрипции 4 (ATF4), который, в свою очередь, способствует экспрессии белков стрессового ответа. В одном из исследований было показано, что в фибробластах пациентов с DYT-TOR1A при моделировании стресса эндоплазматического ретикулума, аномально снижена реакция усиления экспрессии ATF4 [32]. В том же исследовании у 8 из 239 пациентов (3,3%) со спорадической цервикальной дистонией были обнаружены редкие, вероятно нарушающие функцию гена ATF4 миссенс-мутации, тогда как в контрольной группе они встречались в 0,5% случаев.

Моногенные причины цервикальной дистонии описаны выше (см. раздел «Генетика» выше).