Фармакодинамические взаимодействия

Другие гипотензивные и антиангинальные препараты

• Амлодипин может безопасно применяться для лечения артериальной гипертензии вместе с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами или ингибиторами АПФ.
• У пациентов со стабильной стенокардией амлодипин можно применять в сочетании с другими антиангинальными средствами, например, с нитратами пролонгированного или короткого действия, бета-адреноблокаторами.
• Возможно усиление антиангинального и антигипертензивного действия БМКК при одновременном применении с тиазидными и «петлевыми» диуретиками, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и нитратами.

Этанол, барбитураты, нейролептики, антидепрессанты, наркотические анальгетики, средства для общей анестезии

• Возможно усиление антигипертензивного действия производных дигидропиридина и увеличение риска ортостатической гипотензии.

Другие препараты, способные снижать артериальное давление

• Можно ожидать, что некоторые препараты (например, баклофен и аминофен) благодаря своим фармакологическим свойствам будут усиливать антигипертензивное действие амлодипина.
• Необходим контроль АД и функции почек, а также коррекция дозы амлодипина в случае необходимости.

Кортикостероиды (минерало- и глюкокортикостероиды), тетракозактид

• Снижение антигипертензивного действия амлодипина (из-за задержки жидкости и ионов натрия в результате действия кортикостероидов).

Препараты кальция

• могут уменьшить эффект БМКК.

Дантролен (при внутривенном введении)

• В исследованиях на животных после введения верапамила и дантролена (внутривенно) наблюдались случаи фибрилляции желудочков с летальным исходом и сердечно­-сосудистой недостаточности, связанной с гиперкалиемией. Учитывая риск развития гиперкалиемии, следует избегать одновременного применения БМКК (в т.ч. амлодипина) и дантролена у пациентов со злокачественной гипертермией или склонных к ее развитию.

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику амлодипина

Ингибиторы изофермента СУРЗА4

• Одновременное применение амлодипина с мощными или умеренными ингибиторами изофермента СУРЗА4 (ингибиторы протеазы [ритонавир], азольные противогрибковые средства [кетоконазол, итраконазол], макролиды [эритромицин, кларитромицин], верапамил или дилтиазем) могут увеличивать концентрацию амлодипина в плазме крови и увеличивать риск снижения АД.
• Следует с осторожностью применять амлодипин одновременно с ингибиторами изофермента СУРЗА4 (особенно у пожилых пациентов), рекомендуется тщательное медицинское наблюдение и при необходимости коррекция дозы.

Индукторы изофермента СУРЗА4

• При одновременном применении индукторов изофермента СУРЗА4 концентрация амлодипина может варьировать.
• Необходимо контролировать АД, следует рассмотреть возможность коррекции дозы амлодипина во время и после одновременного приема, особенно с мощными индукторами изофермента СУРЗА4 (например, рифампицин и препараты зверобоя продырявленного).

Грейпфрут/грейпфрутовый сок

• Применение амлодипина вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, так как у некоторых пациентов возможно повышение биодоступности амлодипина и, вследствие этого, усиление его антигипертензивного действия.

Алюминий- или магнийсодержащие антациды

• При однократном совместном приеме не оказывают существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.

Силденафил

• При одновременном применении амлодипин и силденафил независимо проявляли свой антигипертензивный эффект.

Циметидин

• Циметидин не влияет на фармакокинетику амлодипина.

Влияние амлодипина на фармакокинетику других лекарственных средств

Симвастатин

• Одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводит к повышению экспозиции симвастатина на 77 %. В таких случаях следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг.

Аторвастатин

• Одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг не сопровождается значительными изменениями фармакокинетических показателей AUC (увеличение в среднем на 18%) Сmах и TCmax аторвастатина.

Циклоспорин

• Исследования одновременного применения амлодипина и циклоспорина у здоровых добровольцев и всех групп пациентов, не проводились, за исключением пациентов после трансплантации почки, у которых наблюдалось изменчивое повышение концентрации циклоспорина (в среднем от 0 до 40 %).
• Следует принимать во внимание эти данные и контролировать концентрацию циклоспорина у этой группы пациентов при одновременном применении циклоспорина и амлодипина, а также при необходимости, снижать дозу циклоспорина.

Такролимус

• При одновременном применении с амлодипином существует риск увеличения концентрации такролимуса в плазме крови. Для того, чтобы избежать токсичности такролимуса при одновременном применении с амлодипином, следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови и корректировать его дозу при необходимости.

Ингибиторы mTOR (mammalian Taгget of Rapamycin — мишень рапамицина в клетках млекопитающих)

• Ингибиторы mTOR (например, темсиролимус, сиролимус, эверолимус) являются субстратами изофермента СУРЗА4. Поскольку амлодипин является слабым ингибитором изофермента СУРЗА4, при совместном применении может увеличиваться экспозиция ингибиторов mTOR.

Этанол

• Амлодипин при однократном и повторном применении в дозе 10 мг не влияет на фармакокинетику этанола.

Дигоксин

• Амлодипин не оказывает влияние на концентрацию дигоксина в сыворотке крови и его почечный клиренс у здоровых добровольцев. В исследованиях in vitгo амлодипин не влиял на связывание дигоксина с белками плазмы крови.

Варфарин

• Амлодипин не оказывает существенное влияние на действие варфарина (протромбиновое время).
• В исследованиях in vitгo амлодипин не влиял на связывание варфарина с белками плазмы крови.

Фенитоин

• В исследованиях in vitгo амлодипин не влиял на связывание фенитоина с белками плазмы крови.

Прочие взаимодействия

• Амлодипин может безопасно применяться одновременно с антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь.
• В отличие от других БМКК, не было обнаружено клинически значимого взаимодействия амлодипина при совместном применении с НПВП, в том числе с индометацином. В исследованиях in vitгo амлодипин не влиял на связывание индометацина с белками плазмы крови.
• Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного действия обычно не наблюдалось, тем не менее, некоторые БМКК могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических средств, вызывающих удлинение интервала QT (например, амиодарона и хинидина).

• На основании данных исследований in vitгo не должно ожидаться возникновения никаких взаимодействий с препаратами, чей метаболизм осуществляется с помощью следующих изоферментов цитохрома Р450: CYP1A1, СУР1А2, СУР2Аб, СУР2В6, CYP2D6, CYP2E1 или СУРЗА4.
• Ирбесартан преимущественно метаболизируется с помощью изофермента СУР2С9, однако во время клинических исследований по изучению взаимодействия, когда ирбесартан принимался одновременно с варфарином, который метаболизируется с помощью изофермента СУР2С9, никаких значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось.
• Фармакокинетические показатели ирбесартана не нарушаются при его одновременном применении с нифедипином и гидрохлоротиазидом.
• Ирбесартан не изменяет фармакокинетику симвастатина, который метаболизируется с помощью изофермента СУРЗА4, или дигоксина (субстрата Р-гликопротеина).

Лекарственные препараты, содержащие алискирен

• Одновременное применение АРА II, в т.ч. ирбесартана, входящего в состав препарата Апроваск, с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с почечной недостаточностью умеренной или тяжелой степенью (с СКФ < 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Ингибиторы АПФ

• Одновременное применение АРА II, в т.ч. ирбесартана, входящего в состав препарата Апроваск, с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Репаглинид

• Ирбесартан может ингибировать транспортер OATP1B1. В ходе клинического исследования сообщалось, что применение ирбесартана за 1 ч до приема репаглинида повышало Cmax и AИC репаглинида (субстрата OATP1B1) в 1,8 и 1,3 раза соответственно.
• В рамках другого исследования не было зарегистрировано значимого фармакокинетического взаимодействия при совместном применении ирбесартана и репаглинида. Поэтому может потребоваться коррекция дозы репаглинида для лечения сахарного диабета.

Препараты калия и калийсберегающие диуретики, гепарин

• На основании опыта, полученного при применении других лекарственных средств, влияющих на РААС, одновременное применение ирбесартана с препаратами калия; заменителями соли, содержащими калий; калийсберегающими диуретиками или другими, способными повышать содержание калия в плазме крови лекарственными средствами (гепарин), может приводить к увеличению содержания калия в плазме крови (иногда тяжелой степени), что требует тщательного наблюдения за показателями калия плазмы крови у пациентов во время лечения.

НПВП, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2)

• У пациентов пожилого возраста, пациентов с гиповолемией (вследствие приема диуретиков) или с нарушением функции почек одновременное применение НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, с АРА II, включая ирбесартан, может приводить к ухудшению функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности. Эти эффекты обычно являются обратимыми.
• Следует периодически контролировать функцию почек у пациентов, одновременно принимающих АРА II и НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.
• Антигипертензивное действие АРА II, включая ирбесартан, может быть ослаблено применением НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.

Препараты лития

• Сообщалось о повышении концентрации ли лития в сыворотке крови и усиление токсичности лития при одновременном применении с ирбесартаном.
• У пациентов, принимающих ирбесартан совместно с препаратами лития, следует контролировать концентрации лития в плазме крови.

Диуретики и прочие гипотензивные средства

• Возможно усиление антигипертензивного действия. Ирбесартан может применяться с другими гипотензивными средствами, такими как бета-адреноблокаторы, БМКК длительного действия и тиазидные диуретики.
• Предшествующее лечение диуретиками в высоких дозах может приводить к гиповолемии и повышению риска чрезмерного снижения АД в начале лечения ирбесартаном.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью

• В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании (PГAISE-2) с применением амлодипина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса (по классификации NYHA) неишемической этиологии отмечалось повышение частоты развития отека легких несмотря на отсутствие достоверного различия в частоте прогрессирования сердечной недостаточности по сравнению с плацебо.
• Блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, так как они могут увеличить риск сердечно-сосудистых осложнений и смертности.

Печеночная недостаточность

• Как и при приеме других блокаторов «медленных» кальциевых каналов, у пациентов с нарушениями функции печени увеличиваются Т_1/2 и AUC амлодипина; рекомендации по режиму его дозирования при нарушении функции печени не определены.
• Рекомендуется начинать лечение с минимальных доз амлодипина, которые следует принимать с осторожностью как в начале лечения, так и при увеличении дозы у таких пациентов.
• Пациентам с тяжелым нарушением функции печени может потребоваться медленное титрование дозы и тщательный мониторинг.

Пациенты пожилого возраста

• У пациентов пожилого возраста дозу следует увеличивать с осторожностью.

Пациенты с нарушением функции почек

• У пациентов с нарушением функции почек амлодипин можно применять в стандартных дозах. Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не связано со степенью нарушения функции почек. Амлодипин не выводится при диализе.

Гипертонический криз

• Безопасность и эффективность применения не  установлены.

Синдром «отмены» амлодипина при гипертоническом кризе

• Несмотря на отсутствие у БМКК синдрома «отмены», прекращение лечения амлодипином желательно проводить, постепенно уменьшая дозу препарата.

Периферические отеки

• Незначительно или умеренно выраженные периферические отеки были наиболее частым нежелательным явлением амлодипина в клинических исследованиях.
• Частота возникновения периферических отеков возрастает с увеличением дозы (при применении амлодипина в дозе 2,5 мг, 5 мг, 10 мг в сутки отеки возникали соответственно у 1,8 %, 3 % и 10,8 % пациентов).
• Следует тщательно дифференцировать периферические отеки, связанные с применением амлодипина, от симптомов прогрессирования левожелудочковой сердечной недостаточности.

Прочее

• Необходимо поддержание гигиены зубов и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).

Чрезмерное снижение АД у пациентов с гиповолемией и гипонатриемией

• Ирбесартан редко вызывал чрезмерное снижение АД у пациентов с артериальной гипертензией без другой сопутствующей патологии.
• Как и при приеме ингибиторов АПФ, чрезмерное снижение АД с соответствующей симптоматикой может развиться у пациентов с гиповолемией/гипонатриемией (например, в результате интенсивной диуретической терапии, диареи, рвоты, соблюдения диеты с ограничением потребления поваренной соли), а также у пациентов, находящихся на гемодиализе.
• Гипонатриемия и/или гиповолемия должны быть скорректированы перед началом лечения препаратом Апроваск, или следует рассмотреть вопрос о применении более низких начальных доз.

Гипогликемия

• Применение ирбесартана может приводить к развитию гипогликемии, особенно у пациентов с артериальной гипертензией, получающих препараты для лечения сахарного диабета. Поэтому может потребоваться коррекция дозы препаратов для лечения сахарного диабета, таких как репаглинид или инсулин.

Заболеваемость и смертность плода/новорожденного

• Хотя опыт применения ирбесартана у беременных женщин отсутствует, сообщалось, что внутриутробное воздействие ингибиторов АПФ, при приеме беременными женщинами во втором и третьем триместрах, может привести к нарушению развития и смерти плода.
• Препарат Апроваск противопоказан к применению во время беременности, как и любой другой препарат, который оказывает прямое воздействие на РААС. Если беременность была выявлена во время лечения, применение препарата Апроваск следует прекратить как можно скорее (см. разделы «Противопоказания», «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Влияние на функцию почек

• Вследствие ингибирования РААС можно ожидать изменений в функции почек у предрасположенных к этому пациентов. У пациентов с функцией почек, зависящей от активности РААС (пациенты с артериальной гипертензией с двусторонним или односторонним стенозом почечных артерий или пациенты с хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса [по классификации NYHA]), лечение другими препаратами, которые воздействуют на РААС, ассоциировалось с развитием олигурии и/или прогрессирующей азотемией и редко с острой почечной недостаточностью и/или смертью.
• Нельзя исключить возможности возникновения такого эффекта при применении АРА II, включая ирбесартан.

Трансплантация почки

• Нет клинических данных по применению препарата Апроваск у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки.

Гиперкалиемия

• Как и при применении других лекарственных препаратов, влияющих на РААС, при лечении препаратом Апроваск может развиться гиперкалиемия, особенно при наличии почечной недостаточности и/или заболеваний сердца.
• У таких пациентов рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Стеноз аортального или митрального клапана, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

• Как и при применении других вазодилататоров, при приеме препарата Апроваск пациентами с аортальным или митральным стенозом или с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией необходимо соблюдать осторожность.

Первичный гиперальдостеронизм

• Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно не реагируют на гипотензивные препараты, действующие через ингибирование РААС, поэтому применение препарата Апроваск в таких случаях нецелесообразно.

Пациенты с ишемической болезнью сердца и/или клинически значимым атеросклерозом сосудов головного мозга

• Как и при применении других гипотензивных препаратов, значительное снижение АД у пациентов с ишемической болезнью сердца и/или выраженным атеросклерозом сосудов головного мозга может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта. Лечение таких пациентов должно осуществляться под строгим контролем АД.

Двойная блокада РААС при одновременном применении ирбесартана с ингибиторами АПФ или с алискиреном

• Двойная блокада РААС при применении комбинации ирбесартана с ингибиторами АПФ или алискиреном не рекомендуется, так как имеется повышенный риск развития резкого снижения АД, гиперкалиемии и нарушения функции почек.
• Одновременное применение АРА II, в т.ч. ирбесартана, входящего в состав препарата Апроваск, с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или почечной недостаточностью умеренной и тяжелой степени (с СКФ < 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.
• Одновременное применение АРА II, в т.ч. ирбесартана, входящего в состав препарата Апроваск, с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Псориаз

• У пациентов с псориазом (в т.ч. в анамнезе) решение о применении препарата должно приниматься только после тщательной оценки соотношения риск/польза ввиду возможного обострения течения псориаза.

Применение у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше)

• У пациентов, которые принимали ирбесартан в клинических исследованиях, не наблюдалось какого-либо различия в эффективности или безопасности ирбесартана у пациентов более пожилого возраста (65 лет и старше) по сравнению с пациентами более молодого возраста.

Применение у детей и подростков младше 18 лет

• Безопасность и эффективность у детей и подростков младше 18 лет на настоящий момент не установлены.