• Диметилфумарат, капсулы кишечнорастворимые (120 и 240 мг)
• Диметилфумарат-ТЛ, капсулы кишечнорастворимые (120 и 240 мг)
• Флутерио, капсулы кишечнорастворимые (120 и 240 мг)
• Эумилео, капсулы кишечнорастворимые (120 и 240 мг)

Механизм терапевтического действия диметилфумарата при рассеянном склерозе не до конца изучен. В доклинических исследованиях было показано, что фармакодинамическое действие диметилфумарата, в основном, обусловлено активацией транскрипции ядерного фактора 2, подобного эритроидному деривату 2(Nrf2). Установлено, что диметилфумарат активирует Nrf2-зависимые антиоксидантные гены пациентов (например, NAD(P)H дегидрогеназа, хинон 1; [NQO1]).

Влияние на иммунную систему

Диметилфумарат оказывает противовоспалительное и иммуномодулирующее действие. Также показано, что диметилфумарат и его основной метаболит монометилфумарат, существенно снижают иммунную клеточную активность и последующее высвобождение провоспалительных цитокинов в ответ на индуцируемую воспалительную реакцию. У пациентов с псориазом диметилфумарат оказывает влияние на фенотип лимфоцитов за счет снижения образования провоспалительных цитокинов (Тн1, Тн17) и повышения продукции противовоспалительных цитокинов (Тн2). Терапевтическая активность диметилфумарата подтверждена при моделировании воспаления и нейровоспалительной травмы. В течение первого года применение диметилфумарата может сопровождаться снижением общего количества лимфоцитов в крови, в среднем на 30 % от исходного значения, с последующей его стабилизацией.

Препарат Диметилфумарат показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом (важная информация о популяциях пациентов, для которых установлена эффективность препарата, изложена в разделе «Фармакодинамика»).

• Повышенная чувствительность к активному веществу или любому вспомогательному компоненту препарата.
• Детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием клинических данных).

С осторожностью

• У пациентов с исходно низким общим количеством лимфоцитов крови (< 0,5х10⁹/л);
• У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина<30 мл/мин/1,73 м²) или печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) (отсутствие клинических данных);
• У пациентов с заболеваниями желудочно-кишечного тракта в стадии выраженного обострения;
• У пациентов при одновременном применении противоопухолевых и иммуносупрессивных препаратов.

Беременность

Данные о применении диметилфумарата у беременных женщин ограничены. В исследованиях на животных было показано токсическое действие препарата на репродуктивную систему. Не рекомендуется применять препарат Диметилфумарат при беременности и у женщин репродуктивного возраста, не использующих надежные методы контрацепции. Препарат Диметилфумарат можно назначать во время беременности только в случае крайней необходимости, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли диметилфумарат или его метаболиты в грудное молоко человека, поэтому нельзя исключить риск для новорожденных детей и младенцев. Решение о прекращении грудного вскармливания или отмене терапии препаратом Диметилфумарат должно быть принято после тщательной оценки соотношения для матери и риска для ребенка.

Фертильность

Данные о влиянии диметилфумарата на фертильность человека отсутствуют. Результаты доклинических исследований не выявили повышенного риска снижения фертильности на фоне применения диметилфумарата.

• Для приема внутрь.
• Препарат Диметилфумарат следует принимать во время еды, что может способствовать уменьшению интенсивности «приливов» крови и реакций со стороны ЖКТ.
• Применение препарата необходимо начинать под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении рассеянного склероза.
• Капсулы следует проглатывать целиком. Капсулы или их содержимое не следует измельчать, делить, растворять, сосать, жевать, так как кишечнорастворимая оболочка пеллет, находящихся внутри капсул, препятствует раздражающему воздействию на слизистую оболочку ЖКТ.
• Начальная доза составляет 120 мг 2 раза в день.
• Через 7 дней дозу следует увеличить до рекомендованной поддерживающей дозы 240 мг 2 раза в день (см. раздел «Особые указания»).
• При возникновении нежелательных реакций со стороны ЖКТ или эпизодов «приливов» крови, дозу препарата можно кратковременно снизить до 120 мг 2 раза в сутки. В течение 1 месяца рекомендуется возобновить прием препарата Диметилфумарат в дозе 240 мг 2 раза в день.
• При пропуске дозы запрещается прием двойной дозы препарата Диметилфумарат. В случае, если до следующего планового приема препарата остается более 4 часов, разрешается прием пропущенной дозы. Если до следующего планового приема препарата остается менее 4 часов, следует принять препарат в запланированное время и не принимать пропущенную дозу.

Особенности применения у отдельных групп пациентов

Пожилые пациенты

В клинических исследованиях препарата, содержащего диметилфумарат, принимало участие ограниченное число пациентов в возрасте 55 лет и старше. Также в исследования не было включено достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше для того, чтобы судить о различиях в переносимости препарата пожилыми и молодыми пациентами. Учитывая механизм действия активного вещества, с теоретической точки зрения, нет достаточных оснований для изменения дозы препарат при лечении пожилых пациентов.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность применения диметилфумарата у детей и подростков в возрасте от 10 до 18 лет не установлены. Проведенные исследования описывают побочные эффекты, фармакодинамику и фармакокинетику диметилфумарата, но на основании этих данных нельзя дать рекомендацию по режиму дозирования. Нет данных о лечении диметилфумаратом рассеянного склероза у детей младше 10 лет.

Применение у пациентов с нарушениями функций почек и/или печени

Специальных исследований диметилфумарата у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью не проводилось. По данным клинико-фармакологических исследований изменение дозы препарата у данной категории пациентов не требуется. Лечение пациентов с тяжелой почечной и печеночной недостаточностью нужно проводить с осторожностью.

Не проводилось исследований диметилфумарата в комбинации с противоопухолевыми или иммуносупрессивными препаратами, поэтому при одновременном применении данных лекарственных препаратов следует проявлять осторожность.

Сопутствующее кратковременное внутривенное применение глюкокортикостероидов для профилактики рецидивов рассеянного склероза в ходе клинических исследований препарата, содержащего диметилфумарат, не сопровождалось клинически значимым увеличением частоты развития инфекций.

Во время терапии препаратом Диметилфумарат может быть рассмотрено использование инактивированных вакцин в соответствии с национальными графиками вакцинации. В исследовании с участием 71 пациента с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом пациенты, принимавшие препарат, содержащий диметилфумарат, по 240 мг 2 раза в сутки не менее 6 месяцев (n = 38) или непегилированный интерферон не менее 3 месяцев (n = 33), достигли сопоставимого иммунного ответа (определявшегося как двукратное или более повышение титра до и после вакцинации) на столбнячный анатоксин (сенсибилизирующий антиген) и конъюгированную менингококковую С­ полисахаридную вакцину (неоантиген), в то время как иммунный ответ на различные серотипы неконъюгированной 23-валентной пневмококковой полисахаридной вакцины (независимый антиген Т-клеток) варьировал в обеих группах. Положительный иммунный ответ, определявшийся четырехкратным и более увеличением титра антител к трем вакцинам, был достигнут у меньшего количества пациентов в обеих группах. В группе непегилированного интерферона были отмечены небольшие числовые различия в ответе на столбнячный анатоксин и пневмококковый полисахарид серотипа 3.

Исследования эффективности и безопасности применения препарата Диметилфумарат совместно с живыми ослабленными вакцинами не проводились.

Живые вакцины могут повышать риск инфекционных заболеваний, поэтому не должны применяться у пациентов, получающих препарат Диметилфумарат, за исключением случаев, когда потенциальная польза вакцинации превышает риск ее проведения.

Во время терапии препаратом Диметилфумарат следует избегать одновременного применения других производных фумаровой кислоты (как для местного, так и для системного применения).

Перед попаданием в системный кровоток диметилфумарат метаболизируется в организме человека при участии эстераз. Далее в метаболизме участвуют ферменты цикла трикарбоновых кислот без участия изоферментов системы цитохрома Р450. В исследованиях in vitro не было выявлено потенциального риска ингибирования и индукции изоферментов системы цитохрома Р450, так же как и при оценке влияния Р-гликопротеина и изучении связывания диметилфумарата и монометилфумарата (основной метаболит диметилфумарата) с белками плазмы крови. Было проведено исследование фармакокинетики, в котором изучалось совместное применение комбинированного перорального контрацептивного препарата с диметилфумаратом. Диметилфумарат не оказывал значимого влияния на профиль фармакокинетики норэлгестромина и этинилэстрадиола. Для пероральных контрацептивных средств, содержащих другие прогестагены, не проводилось никаких исследований взаимодействия; тем не менее, никакого влияния диметилфумарата на их уровень не ожидается.

Установлено, что интерферон бета-1а для внутримышечного введения и глатирамера ацетат, часто применяемые для лечения рассеянного склероза, не оказывали влияния на фармакокинетический профиль диметилфумарата.

В ходе исследований на здоровых добровольцах выяснено, что «приливы» крови, связанные с приемом препарата, содержащего диметилфумарат, вероятно, опосредованы простагландинам. В ходе двух исследований на здоровых добровольцах прием 325 мг не кишечнорастворимой лекарственной формы ацетилсалициловой кислоты (или аналога) за 30 минут до приема препарата, содержащего диметилфумарат, в течение 4 дней или 4 недель не оказывал влияния на фармакокинетический профиль диметилфумарата. Следует учитывать потенциальные риски применения ацетилсалициловой кислоты до принятия решения о совместном назначении с диметилфумаратом у пациентов с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом. Длительное применение (более 4 недель) ацетилсалициловой кислоты в комбинации с диметилфумаратом не изучалось. Одновременное применение диметилфумарата с лекарственными средствами, обладающими нефротоксическим действием (такими как аминогликозиды, диуретики, нестероидные противовоспалительные средства [НПВС] или препараты лития), может повышать риск НЛР со стороны почек и мочевыводящих путей (например, вызывать протеинурию см. «Побочное действие», «Особые указания», подраздел «Лабораторные показатели»).

Употребление умеренного количества алкоголя не изменяет экспозицию диметилфумарата и не сопровождается повышением частоты НЛР. Потребления большого количества крепких алкогольных напитков (более 30 об%) следует избегать как минимум в течение 1 часа после применения препарата, содержащего диметилфумарат, т.к. алкоголь может приводить к повышению частоты НЛР со стороны ЖКТ.

Результаты исследований in vitro возможной индукции изоферментов системы цитохрома Р450 не обнаружили взаимодействия между диметилфумаратом и пероральными контрацептивами. Исследования in vitro по изучению взаимодействия с пероральными контрацептивами не проводились. Несмотря на то, что взаимодействие между диметилфумаратом, и пероральными контрацептивами маловероятно, следует рассмотреть возможность применения негормональных контрацептивных средств на фоне лечения препаратом Диметилфумарат.

Лабораторные показатели

Применение диметилфумарата может сопровождаться снижением общего количества лимфоцитов в крови. Диметилфумарат не изучали у пациентов, которые исходно имели сниженное количество лимфоцитов, поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата у таких пациентов. До начала лечения следует оценить результаты развернутого клинического анализа крови пациента, включая подсчет числа лимфоцитов. Если количество лимфоцитов ниже нормального уровня, следует оценить возможные причины этого перед началом терапии препаратом Диметилфумарат.

После начала терапии полный анализ крови, включая подсчет числа лимфоцитов, рекомендуется проводить каждые 3 месяца.

Необходимо рассмотреть целесообразность перерыва в приеме препарата Диметилфумарат у пациентов со снижением числа лимфоцитов < 0,5 х 109/л, сохраняющимся на протяжении более 6 месяцев. Оценку польза/риск терапии следует пересмотреть в ходе обсуждения с пациентом в контексте других доступных вариантов лечения. Клинические факторы, оценка любых лабораторных и визуальных исследований могут быть включены в этот пересмотр. Если лечение продолжается, несмотря на постоянное количество лимфоцитов <0,5 х 109/л, рекомендуется повышенная настороженность (см. также подраздел по ПМЛ). Подсчет числа лимфоцитов следует проводить до восстановления нормального количества. После восстановления нормального количества лимфоцитов при отсутствии альтернативных вариантов лечения, решение о том, следует ли возобновить прием препарата Диметилфумарат после прекращения лечения, должно основываться на клинической оценке.

Следует оценить соотношение польза/риск терапии у пациентов с количеством лимфоцитов от 2: 0,5 х 109/л до< 0,8 х 109/л в течение более шести месяцев.

Изменения отдельных функциональных показателей печени и почек наблюдались в клинических исследованиях у пациентов, принимающих диметилфумарат. Клиническая значимость этих изменений неизвестна. Рекомендуется контролировать функцию почек (например, по результатам исследования азота мочевины и креатинина крови, общего анализа мочи) до лечения и спустя 3 и 6 месяцев от начала лечения, а затем каждые  6 — 1 2 месяцев в зависимости от клинических показаний.

При применении диметилфумарата может развиваться лекарственно-опосредованное нарушение функции печени, которое может включать повышение активности печеночных ферментов (в 3 и более раз ВГН) и повышение концентрации общего билирубина (в 2 и более раз ВГН). Указанные побочные реакции могут развиться как сразу после приема препарата, так и через несколько недель и более после. Разрешение побочных реакций наблюдалось после прекращения лечения. Рекомендуется оценка сывороточных аминотрансфераз (например, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ)) и концентрации общего билирубина до начала и во время лечения, в зависимости от клинических показаний.

Предшествующая терапия иммуносупрессорами или иммуномодуляторами

Исследований эффективности и безопасности препарата Диметилфумарат при переводе с других препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС), не проводилось. Влияние предшествующей иммуносупрессивной терапии на развитие ПМЛ у пациентов, применяющих диметилфумарат, неизвестно. При переводе пациентов с других ПИТРС на препарат Диметилфумарат, следует учитывать период полувыведения и механизм действия другой терапии, чтобы избежать аддитивного эффекта на иммунную систему, в то же время снижая риск реактивации рассеянного склероза.

Рекомендуется оценка общего анализа крови перед началом терапии препаратом Диметилфумарат и регулярно во время лечения (см. подраздел «Лабораторные показатели» выше).

В целом, терапию препаратом Диметилфумарат можно начинать незамедлительно после прекращения приема интерферона или глатирамера ацетата.

Тяжелые нарушения функций почек и печени

В связи с тем, что диметилфумарат не изучали у пациентов с тяжелыми нарушениями функций почек и печени, применять его у данной категории пациентов следует с осторожностью.

Заболевания желудочно-кишечного тракта в период выраженного обострения

В связи с тем, что диметилфумарат не изучали у пациентов с выраженными обострениями заболеваний ЖКТ, применять его у данной категории пациентов следует с осторожностью.

«Приливы» крови

В клинических исследованиях 34 % пациентов, получающих препарат, содержащий диметилфумарат, отмечали «приливы» крови. В большинстве случаев интенсивность «приливов» оценивалась как легкая или умеренно тяжелая. В ходе исследований на здоровых добровольцах выяснено, что «приливы» крови, связанные с приемом диметилфумарата, вероятно, опосредованы простагландинам. Пациентам с нестерпимыми приливами может быть полезен короткий курс 75 мг не кишечнорастворимой формы ацетилсалициловой кислоты. В двух исследованиях на здоровых добровольцах частота возникновения и выраженность приливов снижалась во время приема ацетилсалициловой кислоты.

По данным клинических исследований у 3 из 2560 пациентов, применявших диметилфумарат, симптомы «приливов» характеризовались как тяжелые. Возможно, они были обусловлены реакциями гиперчувствительности или анафилактоидными реакциями. Указанные реакции не носили жизнеугрожающего характера, однако стали причиной госпитализации пациентов. Врачи и пациенты должны быть осведомлены о возможной причине развития у пациентов выраженных симптомов «приливов».

Анафилактические реакции

Сообщалось о случаях развития анафилактических и анафилактоидных реакций на препарат, содержащий диметилфумарат, в пострегистрационном периоде. Симптомы могут включать остановку дыхания, гипоксию, гипотензию, ангионевротический отек, сыпь или крапивницу. Механизм индуцированной диметилфумаратом анафилаксии неизвестен. Реакции обычно наблюдаются после первой дозы, но могут появляться в любой момент во время лечения, быть серьезными и жизнеугрожающими. В случае появления признаков или симптомов анафилактических реакций следует немедленно прекратить прием препарата и обратиться за медицинской помощью. Возобновлять лечение в таком случае запрещено.

Инфекции

Частота инфекционных заболеваний (60 % или 58 %) и инфекционных заболеваний тяжелого течения (2 % или 2 %) была сопоставима у пациентов, принимавших препарат, содержащий диметилфумарат, и плацебо, соответственно. Однако, в связи с иммуномодулирующими свойствами препарата Диметилфумарат (см. раздел «Фармакодинамика»), при развитии у пациента, тяжелой инфекции следует рассмотреть необходимость перерыва в лечении препаратом Диметилфумарат. Для решения вопроса о возобновлении лечения следует повторно оценить соотношение пользы и риска для пациента. Пациенты, получающие препарат Диметилфумарат, должны информировать врача о возникновении симптомов инфекций. Пациентам с тяжелым течением инфекционного заболевания не следует начинать применять препарат Диметилфумарат до его излечения. Не наблюдалось повышения частоты развития тяжелых инфекций у пациентов с количеством лимфоцитов в крови менее 0,8 x 10⁹/л или менее 0,5 x 10⁹/л (см раздел «Побочное действие»). В случае продолжения терапии при наличии длительной лимфопении средней или тяжелой степени риск возникновения оппортунистических инфекций, включая ПМЛ, не может быть исключен (см. раздел «Особые указания», подраздел ПМЛ).

Начало терапии

Терапию препаратом Диметилфумарат следует начинать постепенно, чтобы снизить риск развития приливов и побочных реакций со стороны ЖКТ (см. раздел «Способ применения и дозы»).

МРТ

Перед началом терапии препаратом Диметилфумарат следует сделать базовую МРТ (обычно за 3 месяца) и использовать ее для дальнейшего сравнения. Следующие МРТ-сканирования необходимо проводить в соответствии с национальными и локальными рекомендациями. МРТ можно рассматривать как часть мероприятий повышенной настороженности у пациентов с повышенным риском ПМЛ. В случае клинического подозрения на ПМЛ, для диагностических целей немедленно должна быть выполнена МРТ.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия

Случаи ПМЛ регистрировались на фоне среднетяжелой или тяжелой лимфопении после применения препарата, содержащего диметилфумарат. ПМЛ — это оппортунистическая вирусная инфекция головного мозга, вызываемая вирусом Джона Каннингема (JС-вирус), который может приводить к смерти или тяжелой инвалидизации.

ПМЛ наблюдается только на фоне инфекции, вызываемой JС-вирусом. В случае проведения анализа на JС-вирус необходимо учитывать, что у пациентов, получавших препарат, содержащий диметилфумарат, не изучалось влияние лимфопении на точность анализа на антитела к JС-вирусу. Кроме того, необходимо учитывать, что отрицательный результат анализа на антитела к JС-вирусу (у пациентов с нормальным количеством лимфоцитов) не исключает возможности дальнейшего инфицирования данным вирусом. Симптомы ПМЛ могут быть схожи с обострением рассеянного склероза. Типичные клинические проявления ПМЛ разнородны, для них характерно прогрессирование в течение нескольких дней или недель, они включают нарастающую слабость с одной стороны тела или неловкость движений конечностей, зрительные расстройства, нарушения памяти, мышления и ориентации, ведущие к спутанности сознания и личностным изменениям. При появлении первых симптомов или жалоб, характерных для ПМЛ, следует приостановить прием препарата, содержащего диметилфумарат и провести надлежащее обследование. 

Препарат Диметилфумарат не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Исследований влияния на способность управления транспортными средствами, механизмами не проводилось, но в клинических исследованиях не наблюдалось эффектов диметилфумарата, потенциально оказывающих влияние на эту способность.