Мифепристон — синтетическое стероидное антипрогестагенное средство (блокирует действие прогестерона на уровне рецепторов).

Мифепристон нейтрализует действие прогестерона на эндометрий и миометрий. В период беременности мифепристон повышает чувствительность миометрия к действию простагландинов, которые вызывают сокращение матки. При применении в I триместре беременности мифепристон способствует расширению и раскрытию шейки матки. Однако, при наличии клинических данных, показывающих, что мифепристон облегчает расширение шейки матки, нет достоверных данных, указывающих на снижение частоты ранних или поздних осложнений процедуры расширения при использовании мифепристона.

Гинестрил®- синтетическое стероидное антипрогестагенное средство (блокирует действие прогестерона на уровне рецепторов), гестагенной активностью не обладает. Ключевую роль в патогенезе лейомиомы матки играют половые гормоны, особенно прогестерон. Применение мифепристона как блокатора прогестероновых рецепторов может способствовать как торможению роста опухоли, так и уменьшению размеров миоматозных узлов и матки.

Отмечен антагонизм мифепристона с глюкокортикостероидами (ГКС) за счет конкуренции на уровне связи с рецепторами.

Мифепристон — синтетическое, стероидное, антипрогестагенное средство (блокирует действие прогестерона на уровне рецепторов), гестагенной активностью не обладает. Отмечен антагонизм с глюкокортикостероидами (ГКС) за счет конкуренции на уровне связи с рецепторами.

Повышает сократительную способность миометрия, стимулируя высвобождение интерлейкина-8 в хориодецидуальных клетках, повышая чувствительность миометрия к простагландинам. В зависимости от фазы менструального цикла вызывает торможение овуляции, изменение эндометрия и препятствует имплантации оплодотворенной яйцеклетки.

• Медикаментозное прерывание развивающейся маточной беременности на ранних сроках (длительность аменореи не более 42 дней) при совместном применении с аналогом простагландина (мизопростолом).
• Подготовка шейки матки перед хирургическим прерыванием беременности в 1 триместре.
• Потенцирование действия аналогов простагландинов для прерывания беременности по медицинским показаниям (при сроке гестации более 12 недель и до 28 недели).
• Индукция родов при внутриутробной гибели плода во II или III триместре беременности, если применение простагландинов или окситоцина противопоказано.
• Подготовка и индукция родов при доношенной беременности.

• Лечение лейомиомы матки (размером до 12 недель беременности).

• Экстренная посткоитальная контрацепция в течение 72 часов (после незащищенного полового контакта или ненадежности используемого метода контрацепции).

Общие противопоказания:

• гиперчувствительность к мифепристону и/или любому из вспомогательных веществ препарата;
• хроническая недостаточность коры надпочечников;
• тяжелая неконтролируемая бронхиальная астма; наследственная порфирия;
• острая или хроническая почечная и/или печеночная недостаточность;
• длительный прием ГКС;
• нарушение гемостаза (в том числе предшествующее лечение антикоагулянтами);
• острые воспалительные заболевания половых органов;
• курение у женщин старше 35 лет без предварительной консультации терапевта;
• анемия (содержание гемоглобина менее 100 г/л);
• кахексия;
• наличие тяжелой экстрагенитальной патологии.
• Для медикаментозного прерывания беременности на ранних сроках (до 42 дней аменореи): беременность, не подтвержденная клинико-лабораторно или инструментальными методами исследования (УЗИ);
• беременность сроком более 42 дней аменореи;
• подозрение на внематочную беременность;
• беременность, наступившая на фоне применения внутриматочных контрацептивов или после отмены гормональной контрацепции;
• противопоказания к применению мизопростола.

Для подготовки шейки матки перед хирургическим прерыванием беременности:

• беременность, не подтвержденная клинико-лабораторно или инструментальными методами исследования (УЗИ)
• беременность сроком 84 дня аменореи и более;
• подозрение на внематочную беременность.

Для потенцирования действия аналогов простагландинов для прерывания беременности по медицинским показаниям (при сроке гестации более 12 недель и до 28 недели):

• противопоказания к применению мизопростола или другого аналога простагландинов.

Для подготовки и индукции родов при доношенной беременности:

• гестоз тяжелой степени; преэклампсия, эклампсия;
• недоношенная или переношенная беременность;
• предлежание или отслойка плаценты;
• несоответствие размеров головки плода и таза женщины; аномальное положение плода;
• кровянистые выделения из половых путей неясной этиологии
• миома матки больших размеров;
• тяжелые формы гемолитической болезни плода.

С осторожностью применяют при:

хронических обструктивных болезнях легких, бронхиальной астме, артериальной гипертензии, нарушениях ритма сердца, хронической сердечной недостаточности, миоме матки. При указанных экстрагенитальных заболеваниях и состояниях необходима предварительная консультация терапевта и дополнительные лабораторные обследования (по показаниям).

Беременность, период грудного вскармливания; повышенная чувствительность к мифепристону или другим компонентам препарата; надпочечниковая недостаточность, длительная глюкокортикостероидная терапия, острая или хроническая почечная и/или печеночная недостаточность, порфирия, нарушения гемостаза (в том числе предшествующее лечение антикоагулянтами), воспалительные заболевания женских половых органов, тяжелая экстрагенитальная патология, субмукозное расположение миоматозных узлов; лейомиома матки, превышающая в размерах 12 недель беременности; опухоли яичников, гиперплазия эндометрия.

С осторожностью

Хронические обструктивные заболевания легких, бронхиальная астма, тяжелая артериальная гипертензия, нарушения ритма сердца, хроническая сердечная недостаточность.

• Наличие в анамнезе повышенной чувствительности к мифепристону и/или любому другому из вспомогательных веществ;
• Надпочечниковая недостаточность;
• Острая или хроническая почечная и/или печеночная недостаточность;
• Длительная терапия ГКС;
• Наследственная порфирия;
• Наличие тяжелой экстрагенитальной патологии;
• Беременность;
• Период грудного вскармливания;
• Детский и подростковый возраст до 16 лет.

С осторожностью

При хронических обструктивных заболеваниях легких, в том числе бронхиальной астмы; артериальной гипертензии тяжелой степени, нарушениях ритма сердца, хронической сердечной недостаточности, нарушениях гемостаза (в т.ч. предшествующее лечение антикоагулянтами).

Беременность

Во время доклинических исследований на животных абортивное действие мифепристона препятствовало изучению его тератогенного действия. У кроликов (в отличие от крыс, мышей и обезьян) были отмечены пороки развития при применении мифепристона в недостаточных для аборта дозах. В клинической практике были зарегистрированы единичные случаи дефектов развития нижних конечностей (отсутствие конечностей, косолапость) после применения мифепристона в качестве монотерапии или в комбинации с простагландинами. Пренатальное действие мифепристона может быть связано с развитием синдрома амниотических перетяжек. Однако эти ограниченные данные не позволяют оценить тератогенный эффект мифепристона у человека.

Следовательно:

Женщины должны быть предупреждены, что из-за риска неудачи медикаментозного прерывания беременности и риска для плода последующий визит к врачу является обязательным.

При диагностировании неудачи метода во время последующего визита к врачу (продолжающаяся беременность) и с согласия пациентки аборт должен быть завершен при помощи процедуры повторного прерывания беременности.

Если пациентка желает сохранить беременность, необходимо провести тщательное ультразвуковое исследование в специализированном центре.

Грудное вскармливание

Мифепристон в небольших количествах проникает в грудное молоко, поэтому грудное вскармливание следует прекратить на 14 дней от даты приема препарата.

• Препарат Гинестрил противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.

• Применение препарата Внеплания® в период беременности противопоказано. Грудное вскармливание следует прекратить на 14 дней после приема препарата.

• Таблетки мифепристона предназначены только для перорального применения, другие пути введения не предусмотрены.
• Препарат должен применяться только в медицинских учреждениях, которые имеют соответствующим образом подготовленные врачебные кадры и необходимое оборудование.

Для медикаментозного прерывания беременности на ранних сроках (длительность аменореи не более 42 дней):

•  600 мг (3 таблетки по 200 мг) мифепристона принимают внутрь однократно в присутствии врача.
• Через 36-48 часов после приема мифепристона назначают аналог простагландина — мизопростол внутрь в дозе 400 мкг.
• Пациентка должна находиться под наблюдением медицинского персонала, по крайней мере, в течение 3 часов после применения мизопростола.
• Если в течение 45 минут после приема препарата возникла рвота, следует принять еще 600 мг (3 таблетки по 200 мг) мифепристона.
• Через 14-21 день после приема мифепристона необходимо проведение повторного обследования для подтверждения полного изгнания плодного яйца.

Для подготовки шейки матки перед хирургическим прерыванием беременности в 1 триместре:

• 200 мг (1 таблетка) мифепристона внутрь однократно в присутствии врача.
• Через 36-48 часов (но не позднее) после приема мифепристона проводят хирургическое прерывание беременности.

Для потенцирования действия аналогов простагландинов для прерывания беременности по медицинским показаниям (при сроке гестации более 12 недель и до 28 недели):

• 600 мг (3 таблетки по 200 мг) мифепристона внутрь однократно в присутствии врача.
• Через 36-48 часов применяют аналог простагландина с необходимой периодичностью.

Для индукции родов при внутриутробной гибели плода во II или III триместре беременности:

• 200 мг (1 таблетка) мифепристона 3 раза в сутки (утром, в середине дня и вечером; 600 мг) внутрь в течение 2 дней.
• Если роды не начинаются в течение 72 часов после приема первой дозы мифепристона, то для индукции родов необходимо прибегнуть к обычным методам.

Для подготовки и индукции родов при доношенной беременности:

• 200 мг (1 таблетка) мифепристона внутрь однократно в присутствии врача.
• Через 24 часа повторный прием мифепристона в дозе 200 мг.
• Через 48-72 часа проводится оценка состояния родовых путей, и, по необходимости, вводят простагландины или окситоцин.

Дети и подростки до 18 лет

Имеются ограниченные данные о применении мифепристона у подростков.

• Внутрь, 1 таблетка (50 мг) препарата Гинестрил, один раз в сутки.
• Курс лечения — З месяца.

• Внутрь.
• 1 таблетку препарата Внеплания® принимают в течение 72 часов после незащищенного контрацептивными методами полового контакта за 2 часа или через 2 часа после приема пищи, вне зависимости от фазы менструального цикла.

Линия разлома (риска) не предназначена для деления таблетки!

В случае нерегулярного менструального цикла необходимо предварительно исключить наличие беременности. После приема лекарственного препарата для экстренной контрацепции до начала следующей менструации следует применять барьерные противозачаточные средства (например, презерватив). Применение препарата при повторном незащищенном половом контакте в течение одного менструального цикла не рекомендуется из-за увеличения риска ациклических кровотечений/кровянистых выделений.

Исследования взаимодействия мифепристона с другими лекарственными средствами не проводились.

Поскольку мифепристон метаболизируется с участием изофермента СУРЗА4, такие препараты как кетоконазол, итраконазол, эритромицин, а также грейпфрутовый сок могут угнетать его метаболизм (вследствие чего концентрация мифепристона в сыворотке крови повышается).

Рифампицин, дексаметазон, препараты зверобоя продырявленного и некоторые противосудорожные средства (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) могут стимулировать метаболизм мифепристона (снижать его концентрацию в плазме крови).

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что совместное применение мифепристона может привести к повышению уровня в сыворотке крови препаратов, являющихся субстратами изофермента СУРЗА4. Вследствие медленного выведения мифепристона из организма указанное взаимодействие может наблюдаться в течение длительного времени после применения препарата. Таким образом, следует проявлять осторожность при одновременном применении мифепристона с препаратами, являющимися субстратами изофермента СУРЗА4 и имеющими узкий терапевтический диапазон (в частности с некоторыми препаратами для общей анестезии).

Теоретически эффективность метода прерывания маточной беременности с помощью мифепристона в комбинации с простагландинами может снижаться при одновременном применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) с антипростагландиновыми свойствами, в частности ацетилсалициловой кислоты. Однако ограниченные клинические данные свидетельствуют о том, что применение НПВП в день применения простагландина не оказывает отрицательного влияния на действие мифепристона или простагландина на раскрытие шейки матки или сократительную способность матки и не снижает клиническую эффективность метода медикаментозного прерывания развивающейся маточной беременности.

При одновременном применении мифепристона и ГКС необходимо увеличить дозу ГКС на срок до 3-4 дней после приема мифепристона (см. раздел «Особые указания. Меры предосторожности при применении. Для всех показаний»).

Учитывая, что в метаболизме мифепристона принимает участие изофермент СУРЗА4, не исключено, что при одновременном применении ингибиторы данного изофермента (кетоконазол, итраконазол, эритромицин, грейпфрутовый сок) могут повышать, а индукторы (рифампицин, дексаметазон, препараты зверобоя продырявленного, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин)— снижать концентрацию мифепристона в плазме крови.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении мифепристона с препаратами, являющимися субстратами СУРЗА4 и имеющими узкий терапевтический диапазон (вт. ч. с лекарственными средствами для общей анестезии), в виду возможного повышения концентрации данных препаратов в плазме крови.

При одновременном применении мифепристона и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), возможно повышение концентрации последних в плазме крови; при необходимости одновременного применения следует применять НПВП в наименьшей рекомендуемой дозе.

Мифепристон может снижать эффективность длительно принимаемых глюкокортикостероидных средств (ГКС), включая ингаляционных ГКС у больных с бронхиальной астмой, что может потребовать коррекции их дозы.

Следует избегать применения нестероидных противовоспалительных препаратов в течение 8-12 дней после приема препарата.

Учитывая, что в метаболизме мифепристона принимает участие СУРЗА4, не исключено, что кетоконазол, итраконазол, эритромицин, грейпфрутовый сок при совместном применении могут повышать концентрацию мифепристона в плазме крови. Рифампицин, дексаметазон, препараты зверобоя продырявленного, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин при совместном применении могут снижать концентрацию мифепристона в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при совместном применении мифепристона с препаратами, являющимися субстратами СУРЗА4. При одновременном применении мифепристона и глюкокортикостероидов необходимо увеличить дозу ГКС.

Предупреждения

Для прерывания беременности препарат должен применяться только в медицинских акушерско-гинекологических учреждениях, относящихся к государственной системе здравоохранения, а также в учреждениях муниципальной и частной собственности, имеющих лицензии на данный род деятельности и соответствующим образом подготовленные врачебные кадры и необходимое оборудование.

Препарат Миропристон® вызывает прерывание беременности, поэтому Миропристон® не должен применяться у женщин, желающих вынашивать беременность.

Срок беременности определяется при опросе и клиническом осмотре пациентки и подтверждается при проведении ультразвукового обследования.

В связи с отсутствием профильных исследований, мифепристон не рекомендуется применять у пациенток с почечной недостаточностью, печеночной недостаточностью и кахексией.

Медикаментозное прерывание развевающейся маточной беременности

Данная процедура требует активного участия пациентки, которая должна быть проинформирована о следующих правилах:

• о необходимости комбинированного применения с аналогом простагландинов, который принимают при втором посещении врача через 36-48 часов после приема мифепристона;
• о необходимости контрольного осмотра (третье посещение) в течение 14-21 дней после приема мифепристона для подтверждения полного изгнания плодного яйца;
• о вероятности неблагоприятного исхода медикаментозного прерывания беременности, приводящей к иным способам аборта.

В случае если беременность наступила при наличии у женщины внутриматочного контрацептива, перед применением мифепристона внутриматочное средство должно быть извлечено.

Риски, связанные с применением препарата

Неблагоприятный исход

Неэффективность метода наблюдается в 1,3-7,5 % случаев. Учитывая вероятность неудачи, необходимо обязательно во время контрольного осмотра проводить проверку полного изгнания плода из полости матки.

В редких случаях неэффективности применения препарата (неполный аборт или пролонгирование беременности) может потребоваться хирургическое вмешательство ввиду риска возникновения врожденных пороков развития у плода.

Эффективность применения препарата снижается при наличии родов в анамнезе, а также с увеличением возраста пациентки.

Кровотечение

Пациентка должна быть проинформирована о возможности развития продолжительных, иногда обильных вагинальных кровотечений (до 12 дней или более после приема мифепристона). Кровотечение возникает почти во всех случаях и поэтому не может служить доказательством полного изгнания плодного яйца.

Кровотечение может развиться очень быстро после приема мизопростола, а может с задержкой:

• в 60 % случаев изгнание плодного яйца происходит в течение 4 часов после приема мизопростола;
• в остальных 40 % случаев изгнание плодного яйца происходит в течение 24-72 часов после приема мизопростола.

В редких случаях аборт может произойти до применения простагландина (примерно в 3 % случаев). Это не отменяет контрольный визит к врачу для подтверждения полного прерывания беременности и полного освобождения матки.

Пациентке не следует уезжать далеко от медицинского учреждения, в котором ей были назначены препараты, до момента подтверждения полного изгнания плодного яйца. Пациентка должна получить четкие указания, куда ей обращаться в случае развития сильного или длительного вагинального кровотечения (кровотечение, которое длится дольше, чем 12 дней и/или более сильное, чем обычное менструальное кровотечение) или каких-либо других проблем.

Контрольный осмотр должен быть обязательно проведен спустя 14-21 день после приема мифепристона для подтверждения соответствующими методами (клиническое обследование и определение концентрации Р-ХГЧ в плазме крови или УЗИ органов малого таза), что изгнание плодного яйца прошло полностью и кровотечение отсутствует. Если во время контрольного осмотра будет обнаружено, что кровотечение (даже самое незначительное) все еще продолжается, следует через несколько дней провести дополнительный осмотр, для того чтобы убедиться в его полном прекращении. При подозрении на продолжающуюся беременность может потребоваться проведение УЗИ органов малого таза.

Продолжающиеся кровянистые выделения из влагалища могут свидетельствовать о неполном аборте или невыявленной внематочной беременности, для исключения данных состояний должно быть проведено соответствующее обследование и, при необходимости, лечение.

Учитывая опасность развития очень сильных кровотечений, требующих проведения хирургического завершения (до 1,4 % случаев), особое внимание при проведении медикаментозного аборта следует уделять пациенткам с нарушениями гемостаза, проявляющимися снижением свертываемости крови, и анемией. В таких случаях решение о выборе метода прерывания беременности следует принимать совместно со специалистами-гематологами исходя из характера нарушения гемостаза и степени выраженности анемии.

Если на контрольном осмотре подтверждается продолжающаяся беременность, то пациентке должно быть предложено прерывание иным способом.

Инфекции

Были отмечены тяжелые случаи (в том числе с летальным исходом) токсического и септического шока вследствие инфекций, обусловленных атипичными патогенами (Clostridium sordellii и Escherichia coli), после медикаментозного аборта с применением 200 мг мифепристона с последующим неодобренным вагинальным или буккальным применением таблеток мизопростола. Врачи должны быть осведомлены о возможности развития данных смертельно опасных осложнений.

Размягчение и раскрытие шейки матки перед хирургическим прерыванием беременности

Для обеспечения максимальной эффективности терапии хирургический аборт проводят не позднее 36-48 часов после применения препарата Миропристон®.

Риски, связанные с процедурой

Кровотечение

Пациентка должна быть проинформирована о возможности развития вагинального кровотечения (иногда сильного) после применения препарата Миропристон®. Также она должна знать, что аборт может произойти до начала оперативного вмешательства (хотя вероятность этого минимальна). Пациентке следует предоставить подробную информацию, куда и к кому ей следует обращаться для подтверждения полного изгнания плодного яйца или в случае возникновения каких-либо осложнений, поскольку примерно в 1 % случаев возможно развитие интенсивного маточного кровотечения, которое требует хирургического завершения, особое внимание следует уделять пациенткам с нарушениями гемостаза, проявляющимися снижением свертываемости крови, и анемией.

Прочие риски

Их развитие связано с проведением хирургического вмешательства.

Меры предосторожности при применении

Для всех показаний

В случае подозрения на развитие острой надпочечниковой недостаточности рекомендуется введение дексаметазона (из расчета: на 400 мг мифепристона — 1 мг дексаметазона).

В связи с антиглюкокортикостероидной активностью мифепристона, эффективность долгосрочной терапии ГКС, в том числе ингаляционными, у пациенток с бронхиальной астмой может быть снижена в течение 3-4 дней после приема мифепристона. У таких пациенток требуется коррекция терапии ГКС.

Пациенткам с искусственными сердечными клапанами или инфекционным эндокардитом при применении мифепристона следует проводить профилактическое лечение антибиотиками.

Резус-аллоиммунизация

Применение препарата требует проведения профилактики резус-аллоиммунизации и других общих мероприятий, сопутствующих аборту.

Начало контрацепции после медикаментозного аборта

В ходе клинических исследований наблюдались случаи беременности, возникшей в период между изгнанием плода и возобновлением менструаций. Чтобы избежать потенциального негативного воздействия мифепристона на последующую беременность, рекомендуется исключить возможность беременности во время следующего менструального цикла. После применения мифепристона следует как можно раньше начинать применение надежных методов контрацепции.

Прочие

Следует соблюдать меры предосторожности, предусмотренные при приеме простагландинов.

Медикаментозное прерывание развивающейся маточной беременности

Сообщалось о редких, но серьезных осложнениях со стороны сердечно-сосудистой системы (инфаркт миокарда и/или спазм коронарных артерий, тяжелая гипотензия), развившихся после интравагинального или внутримышечного введения высоких доз аналога простагландина, поэтому риск развития острых сердечно-сосудистых событий потенциально имеется и при пероральном приеме мизопростола. В связи с этим медикаментозное прерывание беременности следует проводить с осторожностью у пациенток с факторами риска развития (например, курение в возрасте старше 35 лет, гиперлипидемия, сахарный диабет) или установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Фертильность

Мифепристон не оказывает влияния на фертильность. Женщина снова может забеременеть, как только предыдущая беременность будет полностью прервана. Поэтому важно предупредить пациентку о необходимости применения контрацепции сразу после подтверждения полного прерывания беременности.

Пациенткам с искусственными сердечными клапанами или инфекционным эндокардитом при применении препарата Гинестрил следует проводить профилактическое лечение антибиотиками.

Мифепристон в дозе 10 мг следует применять исключительно для экстренной контрацепции!

Препарат не применяется в качестве плановой, постоянной контрацепции или ежемесячно. Повторное применение препарата в течение одного менструального цикла не рекомендуется!

После приема препарата Внеплания® для экстренной контрацепции следует применять барьерные методы контрацепции (презервативы) при каждом половом контакте до конца текущего менструального цикла.

Экстренная контрацепция не защищает от заболеваний, передающихся половым путем!

Доза мифепристона 10 мг недостаточна для того, чтобы вызвать аборт, поэтому до начала приема препарата Внеплания® следует провести высокочувствительный тест на беременность, чтобы убедиться в отсугствии беременности до его применения. В случае диагностирования беременности после приема препарата, рекомендуется ее прерывание медикаментозным или хирургическим методом. Если пациентка примет решение сохранить беременность, невозможно полностью исключить риск для здоровья будущего ребенка.

Возможно применение препарата у подростков до 16 лет только в исключительных случаях (в том числе при изнасиловании) и только после консультации врача-гинеколога (с повторной консультацией после проведения экстренной контрацепции).

Нет данных, свидетельствующих о влиянии на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Головокружение может возникнуть как побочный эффект свойственный процессу прерывания беременности. Следует учитывать возможное возникновение данного побочного эффекта при управлении транспортными средствами и использовании различных механизмов.

Отсутствуют данные о том, что препарат может оказывать влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами. Однако при применении мифепристона возможно развитие головокружения. В случае развития данного побочного эффекта следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.

Исследований влияния приема мифепристона на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Учитывая возможность возникновения таких нежелательных реакций как слабость и головокружение, в период применения препарата Внеплания®следует воздержаться от управления транспортными средствами, механизмами и занятием другой деятельностью, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.