• Ранекса, таблетки с пролонгированным высвобождением (500 мг, 1000 мг)
• Ранокардум, таблетки с пролонгированным высвобождением (500 мг, 750 мг, 1000 мг)
• Рэнезин, таблетки с пролонгированным высвобождением, 1000 мг

Ранолазин имеет сложный механизм действия, который частично установлен и основывается на способности ингибировать поздний ток ионов натрия в клетках миокарда. Снижение внутриклеточного накопления натрия ведет к уменьшению избытка внутриклеточных ионов кальция. Это уменьшает внутриклеточный ионный дисбаланс, наблюдающийся при ишемии. Снижение избытка внутриклеточного кальция способствует расслаблению миокарда и, таким образом, снижает диастолическое напряжение стенки желудочков.

Клиническим свидетельством ингибирования позднего натриевого тока под действием ранолазина является значительное укорочение интервала QTc (QTc — корригированное значение интервала QT с учетом частоты сердечных сокращений (ЧСС)) и положительное влияние на диастолическое расслабление, выявленное в открытом исследовании с участием пациентов с синдромом удлиненного интервала QT (пациенты с синдромом LQT-3, имеющие мутации гена SCN5A ΔКРQ).

Эти эффекты препарата не зависят от изменений ЧСС, артериального давления (АД) или от степени расширения сосудов.

• Стабильная стенокардия.

Препарат РАНОКАРДУМ® предназначен для применения в составе комплексной терапии для симптоматического лечения стабильной стенокардии напряжения в случае недостаточной эффективности и/или непереносимости антиангинальных препаратов «первого ряда» (таких, как бета-адреноблокаторы и/или блокаторы «медленных» кальциевых каналов).

• повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК<30 мл/мин);
• печеночная недостаточность средней (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени;
• одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента СУРЗА4 (итраконазол, кетоконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон);
• одновременное применение с антиаритмическими средствами класса IА (например,
• хинидин) или класса III (например, дофетилид), кроме амиодарона; соталолом;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность препарата не установлены);
• беременность;
• период грудного вскармливания;

С осторожностью:

• печеночная недостаточность легкой степени тяжести (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина 3080 мл/мин);
• возраст старше 65 лет;
• пациенты с низкой массой тела (60 кг и менее);
• хроническая сердечная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести (IIIIV функциональные классы по классификации NYHA);
• синдром врожденного удлиненного интервала QT или семейный анамнез удлиненного интервала QT; диагностированное приобретенное удлинение интервала QT;
• сниженная активность изофермента CYP2D6 («медленные метаболизаторы»);
• одновременное применение с умеренными ингибиторами изофермента СУРЗА4 (например, дилтиазем, флуконазол, эритромицин);
• одновременное применение с индукторами изофермента СУРЗА4 (например, рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, Зверобой продырявленный [Hypeгicum peгfoгatum]);
• одновременное применение с ингибиторами Р-гликопротеина (P-gp) (например, верапамил, циклоспорин).

У пациентов с сочетанием нескольких из вышеперечисленных состояний возможно усиление действия ранолазина, в т.ч. увеличивается риск возникновения дозозависимых побочных эффектов. При применении препарата РАНОКАРДУМ® у пациентов с несколькими из вышеперечисленных факторов необходим регулярный мониторинг состояния с целью раннего выявления побочных эффектов, при необходимости может потребоваться снижение дозы или отмена препарата.

Беременность

Данные о применении ранолазина у беременных женщин ограничены. В исследованиях на животных выявлена эмбриотоксичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат PAНOKAPДYM® противопоказан к применению во время беременности.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли ранолазин с материнским молоком у человека. Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные, полученные у крыс, свидетельствуют о том, что ранолазин выделяется в грудное молоко. Риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, исключить невозможно. Противопоказано применение препарата РАНОКАРДУМ® женщинам в период грудного вскармливания.

Фертильность

Исследования репродуктивной функции на животных не выявили нежелательного влияния ранолазина на фертильность. Данные в отношении влияния ранолазина на фертильность у человека отсутствует.

• Таблетки препарата РАНОКАРДУМ® следует проглатывать целиком, запивая достаточным количеством жидкости, не измельчая, не разламывая и не разжевывая.
• Прием пищи не влияет на биодоступность препарата, поэтому его можно принимать вне зависимости от приема пищи.
• Рекомендованная начальная доза препарата РАНОКАРДУМ® для взрослых составляет 500 мг 2 раза в сутки.
• Через 2-4 недели доза, при необходимости, может быть увеличена до 1000 мг 2 раза в сутки.
• Максимальная суточная доза составляет 2000 мг.
• При появлении побочных эффектов, вызванных приемом препарата РАНОКАРДУМ® (например, головокружение, тошнота или рвота), необходимо уменьшить разовую дозу до 750 мг.
• При сохранении симптомов необходимо уменьшить разовую дозу до 500 мг.
• Если после этого симптомы не исчезнут, применение препарата должно быть прекращено.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

• Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-80 мл/мин) рекомендуется тщательная и осторожная титрация дозы препарата (см. раздел «Особые указания»).

Печеночная недостаточность

• Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) рекомендуется осторожная титрация дозы препарата (см. раздел «Особые указания»)).

Пожилой возраст

• Пациентам пожилого возраста требуется осторожная титрация дозы препарата (см. раздел «Особые указания»).
• У пожилых пациентов вследствие снижения функции почек, связанной с возрастом, может наблюдаться повышенный уровень ранолазина в плазме крови.

Низкая масса тела

• Подбор дозы у пациентов с низкой массой тела следует проводить с осторожностью (см. раздел «Особые указания»).

Хроническая сердечная недостаточность

• Пациентам с ХСН средней и тяжелой степени тяжести (III-IV функциональные классы по классификации NYHA) требуется осторожная титрация дозы препарата (см. раздел «Особые указания»).

Одновременное применение с ингибиторами изофермента СУРЗА4 и Р-гликопротеина (P-gp)

• Пациентам, принимающим умеренные ингибиторы изофермента СУРЗА4 (например, дилтиазем, флуконазол, эритромицин) или ингибиторы P-gp (например, верапамил, циклоспорин) рекомендуется тщательная и осторожная титрация дозы препарата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Ранолазин является субстратом цитохрома СУР3А4. Одновременное применение ранолазина с ингибиторами изофермента СУР3А4 увеличивает концентрацию ранолазина в плазме крови. Вероятность развития дозозависимых побочных эффектов (например, тошнота, головокружение) может также увеличиваться с увеличением концентрации ранолазина в плазме крови.

Одновременное применение противопоказано

Мощные ингибиторы изофермента СУРЗА4

Ранолазин является субстратом цитохрома СУР3А4. Одновременное применение с ингибиторами активности изофермента СУР3А4 повышает концентрацию ранолазина в плазме крови. С повышением концентрации препарата в плазме крови также могут усиливаться потенциальные дозозависимые побочные эффекты (например, тошнота, головокружение). Одновременное лечение кетоконазолом 200 мг 2 раза/сут увеличивает AUC ранолазина в 3-3.9 раз.

Одновременное применение ранолазина и мощных ингибиторов изофермента СУР3А4 (например, итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон) противопоказано.

Грейпфрутовый сок также является мощным ингибитором изофермента СУР3А4.

Одновременное применение с осторожностью

Умеренные ингибиторы изофермента СУРЗА4

Дилтиазем (180-360 мг I раз/сут), ингибитор изофермента СУР3А4 средней силы действия, вызывает в зависимости от дозы повышение среднего значения Css ранолазина в плазме крови в 1.5-2.4 раз. Для пациентов, получающих дилтиазем и другие ингибиторы изофермента СУР3А4 средней силы действия (например, эритромицин, флуконазол) рекомендуется титрация дозы ранолазина. Может оказаться необходимым снижение дозы ранолазина.

Индукторы активности изофермента СУРЗА4

Одновременное применение ранолазина с индукторами активности изофермента СУР3А4 (рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой продырявленный (Hypeгicum peгfoгatum)) может привести к снижению эффективности препарата. Например, рифампицин (600 мг 1 раз/сут) снижает Css ранолазина в плазме крови примерно на 95%. Поэтому не следует начинать применение ранолазина у пациентов, получающих лечение индукторами изофермента СУР3А4.

Ингибиторы Р-гликопротеина

Ранолазин является субстратом Р-гликопротеина (P-gp). Ингибиторы P-gp (например, циклоспорин, верапамил) повышают концентрацию ранолазина в плазме крови. Верапамил (120 мг 3 раза/сут) повышает Css ранолазина в 2,2 раза. Для пациентов, получающих лечение ингибиторами P-gp, рекомендуется титрование дозы ранолазина. Может оказаться необходимым снижение дозы ранолазина. С другой стороны, ранолазин является ингибитором P-gp средней силы действия и слабым ингибитором изофермента СУРЗА4 и может увеличивать концентрацию в плазме крови субстратов P-gp или изофермента СУРЗА4. Тканевое распределение лекарственных веществ, которые транспортируются с помощью P-gp, может быть увеличено.

Субстраты изофермента CYP2D6

Имеются данные, что ранолазин является слабым ингибитором изофермента CYP2D6. Прием ранолазина по 750 мг 2 раза/сут повышает концентрацию метопролола в плазме крови в 1,8 раз. Поэтому, при одновременном применении с ранолазином, возможно усиление действия метопролола или других субстратов изофермента CYP2D6 (например, пропафенон и флекаинид, в меньшей степени, трициклические антидепрессанты и нейролептики), вследствие этого может потребоваться снижение дозы этих лекарственных средств.

Субстраты изофермента СУР2В6

Потенциал к ингибированию изофермента СУР2Вб не установлен. Во время назначения совместно с субстратами изофермента СУР2В6 (например, бупропион, эфавиренз, циклофосфамид) рекомендуется соблюдать осторожность.

Дигоксин

Имеются данные о повышении концентрации дигоксина в плазме крови в среднем в 1.5 раза при одновременном применении дигоксина и ранолазина. Поэтому необходимо проведение мониторинга уровня дигоксина в начале и после окончания терапии ранолазином.

Субстраты изофермепта СУРЗА4

Ранолазин является слабым ингибитором изофермента СУРЗА4, что может привести к повышению концентрации субстратов изофермента СУРЗА4 в плазме крови и потребовать коррекции дозы чувствительных субстратов изофермента СУРЗА4 (например, симвастатин, ловастатин) и субстратов изофермента СУРЗА4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус).

Симвастатин

Метаболизм и клиренс симвастатина в высокой степени зависят от изофермента СУРЗА4. Прием ранолазина по 1000 мг 2 раза/сут повышает концентрацию лактона симвастатина, симвастатиновой кислоты, что повышает ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы в 1,4-1,6 раз. Прием симвастатина в высоких дозах ассоциирован с развитием рабдомиолиза, также были описаны случаи развития рабдомиолиза при одновременном применении ранолазина и симвастатина. Максимальная доза симвастатина для пациентов, одновременно принимающих ранолазин, не должна превышать 20 мг/сут. Для других статинов, метаболизирующихся с участием изофермента СУР3А4 (ловастатин), возможно ограничение дозы.

Такролимус, циклоспорин, сиролимус, эверолимус

Увеличение концентрации в плазме крови такролимуса, субстрата изофермента СУР3А4, было отмечено у пациентов на фоне применения ранолазина. При одновременном применении такролимуса и ранолазина рекомендуется проводить мониторинг концентрации такролимуса в плазме крови и, при необходимости, проводить коррекцию дозы. Такой подход рекомендован и для других субстратов изофермента СУР3А4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, сиролимус, эверолимус).

Препараты, удлиняющие иитервал QTc

Существует теоретическая вероятность того, что при одновременном применении ранолазина и других лекарственных средств, удлиняющих интервал QT, может возникнуть фармакодинамическое взаимодействие и повыситься риск развития желудочковых аритмий. К числу таких лекарственных средств относятся определенные антигистаминные препараты (например, терфенадин, астемизол, мизоластин), определенные противоаритмические средства (например, хинидин, дизопирамид, прокаинамид), а также эритромицин и трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, доксепин, амитриптилин).

Иигибиторы изофермента CYP2D6

Ранолазин частично метаболизируется изоферментам CYP2D6. Одновременное применение ранолазина с ингибиторами изофермента CYP2D6 может приводить к повышению концентрации ранолазина в плазме крови. Одновременное применение ранолазина 1000 мг 2 раза в сутки с мощным ингибитором изофермента CYP2D6 пароксетином 20 мг 1 раз в сутки увеличивает среднюю концентрацию ранолазина в плазме крови в равновесном состоянии примерно в 1,2 раза. Коррекции дозы не требуется. Одновременное применение ранолазина 500 мг 2 раза в сутки и мощного ингибитора изофермента CYP2D6 может AUC ранолазина приблизительно на 62%.

Аторвастатин

Одновременное применение ранолазина 1000 мг 2 раза в сутки и аторвастатина 80 мг 1 раз в сутки увеличивает Cmax и AUC аторвастатина в 1,4 и в 1,3 раза, соответственно; Cmax и AUC метаболитов аторвастатина изменяются менее чем на 35%. При одновременном применении ранолазина и аторвастатина может потребоваться уменьшение дозы аторвастатина и проведение надлежащего клинического контроля. Для других статинов, метаболизирующихся с участием изофермента СУРЗА4 (ловастатин), может потребоваться уменьшение дозы.

Субстраты транспортера органическuх катионов-2 (ОСТ2)

При одновременном применении ранолазина 500 мг и 1000 мг 2 раза в сутки и метформина 1000 мг 2 раза в сутки концентрация метформина в плазме крови у пациентов с сахарным диабетом 2 типа увеличивается в 1,4 и в 1,8 раз, соответственно. Возможно повышение концентрации в плазме крови других субстратов ОСТ2, включая пиндолол и варениклин, при одновременном применении с ранолазином.

Почечная недостаточность

Для пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (КК 30-80 мл/мин) рекомендуется титрация дозы. Препарат РАНОКАРДУМ® противопоказан пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин).

Учитывая возможность снижения функции почек с возрастом, необходимо регулярно проводить мониторинг состояния функции почек на фоне терапии ранолазином.

Печеночная недостаточность

Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) рекомендуется титрование дозы. Препарат РАНОКАРДУМ® противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью средней (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести.

Пожилой возраст (65 лет и старше)

У пациентов пожилого возраста может наблюдаться усиление действия препарата РАНОКАРДУМ® из-за возрастного снижения функции почек. Отмечается повышенная частота возникновения побочных эффектов.

Низкая масса тела

Подбор дозы для пациентов с массой тела менее 60 кг должен проводиться с осторожностью, т.к. случаи побочных эффектов у таких пациентов наблюдались чаще.

Хроническая сердечная недостаточность

Подбор дозы для пациентов с хронической сердечной недостаточностью средней или тяжелой степени (III-IV функционального класса по классификации NУНА) следует проводить с осторожностью. Необходимо проводить частый мониторинг развития побочных эффектов, при необходимости дозу препарата следует уменьшить или отменить лечение.

Удлинение интервала QTc

Ранолазин блокирует калиевые каналы (IКr) и удлиняет интервал QTc, причем этот эффект зависит от дозы.

Популяционный анализ объединенных данных, полученных при исследовании пациентов и здоровых добровольцев, показал, что зависимость длительности интервала QTc от концентрации в плазме крови может быть оценена как 2,4 мс на 1000 нг/мл, что приблизительно равно повышению с 2 до 7 мс для диапазона концентраций в плазме крови, соответствующего дозе от 500 до 1000 мг ранолазина, принимаемой 2 раза/сут. Следовательно, необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с синдромом врожденного удлинения интервала QT в анамнезе, наличием удлинения интервала QT в семейном анамнезе, пациентов с известным приобретенным удлинением интервала QT, а таюке пациентов, получающих лечение препаратами, влияющими на интервал QT.

Недостаточная активность изофермента СУР2D6

Риск увеличения частоты возникновения побочных эффектов в указанных группах повышается у пациентов с недостаточной активностью изофермента СУР2D6 (пациенты с «медленным» метаболизмом) по сравнению с пациентами с нормальной способностью к метаболизации изофермента CYP2D6 (пациенты с «быстрым» метаболизмом). Меры предосторожности разработаны с учетом риска для пациентов с «медленным» метаболизмом изофермента СУР206 и являются необходимыми в случае, если статус метаболизма изофермента СУР206 неизвестен. Для пациентов с «быстрым» метаболизмом изофермента CYP2D6 нет необходимости в таких мерах предосторожности. У пациентов, с выявленным (например, путем генотипирования) или известным ранее интенсивным статусом метаболизма изофермента СУР206, препарат РАНОКАРДУМ® должен применяться с осторожностью в случае, если у пациента имеется сочетание нескольких перечисленных выше факторов риска.

Исследований влияния препарата РАНОКАРДУМ® на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводилось. Учитывая возможность развития таких побочных эффектов как головокружение, нечеткость зрения, диплопия, спутанность сознания, нарушение координации движений и галлюцинации, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.