• Цинакальцет, таблетки, покрытые пленочной оболочкой (30 мг, 60 мг, 90 мг)
• Кальцемара, таблетки, покрытые пленочной оболочкой (30 мг, 60 мг, 90 мг)
• Мимпарал, таблетки, покрытые пленочной оболочкой (30 мг, 60 мг, 90 мг)
• Мирапримед, таблетки, покрытые пленочной оболочкой (30 мг, 60 мг, 90 мг)
• Ротокальцет, таблетки, покрытые пленочной оболочкой (30 мг, 60 мг, 90 мг)
• Цинакред, таблетки, покрытые пленочной оболочкой (30 мг, 60 мг)
• Цинатипар, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 мг
• Цинакальцет Канон, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 мг
• Цинакальцет ПСК, таблетки, покрытые пленочной оболочкой (30 мг, 60 мг, 90 мг)
• Цинакальцет-Амедарт, таблетки, покрытые пленочной оболочкой (30 мг, 60 мг, 90 мг)
• Цинакальцет-ТЛ, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 мг
• Цинакальцет-Эдвансд, таблетки, покрытые пленочной оболочкой (30 мг, 60 мг, 90 мг)

Кальций-чувствительные рецепторы, находящиеся на поверхности главных клеток паращитовидной железы, являются основными регуляторами секреции паратиреоидного гормона (ПТГ). Цинакальцет обладает кальцимиметическим действием, непосредственно снижающим уровень ПТГ, повышая чувствительность данного рецептора к внеклеточному кальцию. Снижение концентрации ПТГ сопровождается снижением содержания кальция в сыворотке крови.

Снижение концентрации ПТГ коррелирует с концентрацией цинакальцета.

После достижения равновесного состояния концентрация кальция в сыворотке остается на постоянном уровне в течение всего интервала между приемами препарата.

Вторичный гиперпаратиреоз у взрослых пациентов

Лечение вторичного гиперпаратиреоза (ГПТ) у взрослых с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), находящихся на диализе.

Цинакальцет может также назначаться в составе комбинированной терапии, включающей препараты, связывающие фосфаты и/или витамин D соответственно (см. раздел «Фармакодинамика»).

Карцинома паращитовидных желез и первичный гиперпаратиреоз у взрослых

Снижение выраженности гиперкальциемии у взрослых пациентов с:

• карциномой паращитовидных желез;
• первичным ГПТ, при котором показана паратиреоидэктомия по результатам оценки концентрации кальция в сыворотке крови (согласно соответствующим рекомендациям по лечению), но ее выполнение не оправдано клинически или противопоказано.

• Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата;
• Гипокальциемия (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»);
• Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены);
• Период грудного вскармливания.

С осторожностью

Беременность, печеночная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести, наличие факторов риска удлинения интервала QТ.

Беременность.

Клинические данные о применении цинакальцета при беременности отсутствует. Как показали доклинические исследования на кроликах, цинакальцет проникает чepeз плацентарный барьер. В экспериментах на животных не было выявлено прямого отрицательного воздействия на ход беременности, родов или постнатальное развитие. Не было выявлено ни эмбриотоксического, ни тератогенного действия в ходе исследований на беременных самках крыс и кроликов, за исключением снижения массы тела зародышей у крыс при применении токсических доз у беременных самок. При беременности цинакальцет следует применять только в тех случаях, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для развития плода.

Период грудного вскармливания.

До настоящего времени не изучена возможность проникновения цинакальцета в грудное молоко. Цинакальцет проникает в грудное молоко кормящих крыс, при этом отмечается высокое соотношение концентрации в плазме крови.

После тщательной оценки соотношения риск/польза, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или приема цинакальцета.

• Для приема внутрь.
• Таблетки необходимо принимать целиком, не разжевывая, не разламывая и не разделяя их.
• Цинакальцет рекомендуется принимать во время еды или вскоре после приема пищи, поскольку в ходе исследований было показано, что биодоступность цинакальцета увеличивается при приеме препарата с пищей (см. раздел «Фармакокинетика»).

Вторичный гиперпаратиреоз

Взрослые и пациенты пожилого возраста (>65 лет)

• Рекомендуемая начальная доза для взрослых составляет 30 мг 1 раз в день.
• Титрование дозы цинакальцета следует проводить каждые 2 — 4 недели до максимальной дозы 180 мг (1 раз в сутки), при которой у пациентов, находящихся на диализе, достигается целевая концентрация ПТГ в диапазоне 150 — 300 пг/мл (15,9 — 31,8 пмоль/л), определяемая по уровню интактного паратиреоидного гормона (иПТГ).
• Определение уровня ПТГ должно проводиться не раньше, чем через 12 часов после приема цинакальцета.
• Следует придерживаться современных рекомендаций.

Уровень ПТГ

• Уровень ПТГ следует определять через 1 — 4 недели после начала терапии или коррекции дозы цинакальцета.
• При приеме поддерживающей дозы, мониторинг уровня ПТГ должен проводиться примерно 1 раз в 1 — 3 месяца.
• Для определения уровня ПТГ можно использовать содержание интактного ПТГ (иПТГ) или биоинтактного ПТГ (биПТГ);
• терапия цинакальцетом не меняет соотношения между иПТГ и биПТГ.

Коррекция дозы в зависимости от концентрации кальция в сыворотке крови

• Перед приемом первой дозы цинакальцета необходимо убедиться, что скорректированная концентрация кальция в сыворотке крови находится на уровне нижней границы диапазона нормальных значений и выше (см. раздел «Особые указания»).
• Диапазон нормальных значений концентрации кальция может различаться в зависимости от методов, используемых в локальной лаборатории.
• Во время титрования дозы необходимо часто проводить мониторинг уровня кальция в сыворотке крови, в том числе через l неделю после начала терапии или коррекции дозы цинакальцета.
• После достижении поддерживающей дозы необходима оценка концентрации кальция в сыворотке крови приблизительно раз в месяц.
• При снижении скорректированной концентрации кальция в сыворотке крови ниже 8,4 мг/дл (2,1 ммоль/л) и/или развитии клинических проявлений гипокальциемии рекомендуется следующее лечение:

Дети

• Цинакальцет не показан для применения у детей.

Переход с этелкальцетида на цинакальцет

• Переход с этелкальцетида на цинакальцет и соответствующий период вымывания у пациентов не изучали. Л
• ечение цинакальцетом у пациентов, ранее получавших этелкальцетид, можно начинать только после проведения как минимум трех последовательных сеансов гемодиализа с измерением уровня сывороточного кальция.
• Перед назначением цинакальцета необходимо убедиться, что концентрация сывороточного кальция находится в диапазоне нормальных значений (см. разделы «Особые указания» и «Побочное действие»).

Карцинома паращитовидных желез и первичный гиперпаратиреоз

Взрослые и пациенты nожилого возраста (> 65 лет)

• Рекомендуемая начальная доза цинакальцета для взрослых составляет 30 мг, кратность приема — 2 раза в сутки.
• Титрование дозы цинакальцета следует проводить каждые 2 — 4 недели, увеличивая дозу препарата следующим образом:
  • 30 мг 2 раза в сутки; 60 мг 2 раза в сутки;
  • 90 мг 2 раза в сутки и
  • 90 мг 3 или 4 раза в сутки по мере необходимости для снижения концентрации кальция в сыворотке крови до верхнего предела нормального диапазона или ниже.
• Максимальная доза, применявшаяся в ходе клинических исследований, составляла 90 мг при кратности приема 4 раза в сутки.

Концентрация калия

• Концентрацию кальция в сыворотке крови следует определять через 1 неделю после начала терапии или коррекции дозы цинакальцета.
• С того момента, когда установлена поддерживающая доза, концентрация сывороточного кальция должна определяться каждые 2 — 3 месяца.
• После титрования до максимальной дозы, следует проводить периодический мониторинг концентрации кальция в сыворотке крови.
• Если клинически значимое снижение уровня кальция в сыворотке крови не достигается на поддерживающей дозе, следует решить вопрос о прекращении терапии цинакальцетом (см. раздел «Фармакодинамика»).

Дети

• Безопасность и эффективность цинакальцета у детей при лечении карциномы паращитовидных желез и первичного гиперпаратиреоза не установлены.
• Соответствующие данные отсутствуют.

Печеночная недостаточность

• У пациентов с печеночной недостаточностью не требуется коррекция начальной дозы.
• Цинакальцет следует назначать с осторожностью пациентам с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степеней.
• Необходимо тщательное клиническое наблюдение пациента в период подбора дозы (титрования) и при продолжении терапии (см. разделы «Особые указания» и «Фармакокинетика»).

Лекарственные препараты, достоверно снижающие концентрацию кальция в сыворотке крови

Одновременное применение цинакальцета с другими лекарственными препаратами, которые достоверно снижают концентрацию кальция в сыворотке крови, может повысить риск развития гипокальциемии (см. раздел «Особые указания»). Пациенты, получающие цинакальцет, не должны получать этелкальцетид (см. раздел «Особые указания»).

Влияние других лекарственных препаратов на цинакальцет

Цинакальцет частично метаболизируется изоферментам СУРЗА4. Одновременный прием 200 мг кетоконазола 2 раза в день (мощный ингибитор СУРЗА4) приводил к повышению концентрации цинакальцета примерно в 2 раза. Может потребоваться коррекция дозы цинакальцета, если пациент, получающий цинакальцет, начинает или прекращает терапию мощным ингибитором (например, кетоконазол, итраконазол, телитромицин, вориконазол, ритонавир) или индуктором (например, рифампицина) этого фермента.

Данные, полученные при проведении экспериментов in vitгo указывают на то, что цинакальцет частично метаболизируется ферментом СУР1А2. Курение стимулирует активность СУР1А2. Было отмечено, что клиренс цинакальцета на 36—38% выше у курильщиков чем у некурящих. Эффект ингибиторов СУР1А2 (например, флувоксамин, ципрофлоксацин) на плазменные концентрации цинакальцета не изучался. Может потребоваться коррекция дозы, если во время терапии цинакальцетом пациент начинает или прекращает курение или начинает или прекращает одновременный прием мощных ингибиторов СУР1А2.

Кальция карбонат

Одновременное применение кальция карбоната (однократная доза 1500 мг) не изменяло фармакокинетику цинакальцета.

Севеламер

Одновременное применение севеламера (2400 мг 3 раза в день) не оказывало влияния на фармакокинетику цинакальцета.

Пантопразол

 Одновременное применение пантопразола (80 мг 1 раз в день) не изменяло фармакокинетику цинакальцета.

Влияние цинакальцета на другие лекарственные препараты

Лекарственные препараты, метаболизирующиеся изоферментам Р450 2D6 (CYP2D6): цинакальцет является мощным ингибитором CYP2D6. Может потребоваться коррекция доз одновременно применяемых лекарственных средств, в особенности используемых в индивидуальной титруемой дозе и обладающих узким терапевтическим индексом, преимущественно метаболизирующихся CYP2D6 (например, флекаинид пропафенон, метопролол, дезипрамин, нортриптилин, кломипрамин).

Дезипрамин

Одновременный прием дозы 90 мг цинакальцета 1 раз в день с 50 мг дезипрамина, трициклического антидепрессанта, преимущественно метаболизирующегося CYP2D6,  значительно повышал уровень экспозиции дезипрамина (в 3,6 раза) (90% доверительный интервал 3,0; 4,4) у пациентов с активным метаболизмом CYP2D6.

Декстрометорфан

Многократный прием цинакальцета в дозе 50 мг увеличивал AUC декстрометорфана при приеме в дозе 30 мг (метаболизируемого преимущественно СУР2D6), в 11 раз у быстрых метаболизаторов CYP2D6.

Варфарин

Многократный пероральный прием цинокальцета не влиял на фармакокинетику или фармакодинамику варфарина (измерялись протромбиновое время и активность фактора свертывания крови VII).

Отсутствие эффекта цинакальцета на фармакокинетику R- и S-варфарина и отсутствие аутоиндукции ферментов у пациентов после многократного приема препарата указывает на то, что цинакальцет не является индуктором СУРЗА4, СУР1А2 или СУР2С9 у человека.

Мидазолам

Одновременное применение цинакальцета (90 мг) и перорального мидазолама (2 мг), субстрата СУРЗА4 и СУРЗА5, не влияет на фармакокинетику мидазолама. Эти данные указывают на то, что цинакальтет не влияет на фармакокинетику класса лекарственных препаратов, метаболизирующихся изоферментами СУРЗА4 и СУРЗАS, таких как некоторые иммунодепрессанты, включая циклоспорин и такролимус.

Фармацевтическая несовместимость

Не применимо.

Сывороточный кальций

У взрослых и детей, принимавших цинакальцет, были зарегистрированы угрожающие жизни явления и случаи смерти, связанные с гипокальциемией. Проявления гипокальциемии могут включать парестезии, миалгии, спазмы, тетанию и судороги. Снижение концентрации кальция в сыворотке крови может также удлинять интервал QT и, как следствие, приводить к развитию желудочковых аритмий на фоне гипокалъциемии. У пациентов, принимавших цинакальиет, были зарегистрированы случаи удлинения интервала QT и развития желудочковых аритмий (см. раздел «Побочное действие»). Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с другими факторами риска удлинения интервала QT, например, у пациентов с диагностированным врожденным синдромом удлиненного интервала QT или у пациентов, принимающих лекарственные препараты, которые по имеющимся данным, удлиняют интервал QT.

Так как цинакальцет снижает концентрацию кальция в сыворотке крови, необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов в отношении развития гипокальциемии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Концентрацию кальция в сыворотке крови следует определять в течение I недели после начала терапии или коррекции дозы цинакальцета.

Взрослые пациенты

Лечение цинакальцетом не следует возобновлять у пациентов с концентрацией кальция в сыворотке крови (с поправкой на альбумин) ниже нижней границы нормального диапазона. Среди пациентов с ХБП, находящихся на диализе и принимающих цинакальцет, примерно 30% пациентов имели как минимум однократно концентрацию кальция в сыворотке крови менее 7,5 мг/дл (1,9 ммоль/л).

Пациенты с ХБП, не получающие диализ

Цинакальцет не показан взрослым пациентам с диагнозом ХБП, не находящимся на диализе. Предварительные исследования показали, что у пациентов с диагнозом ХБП, не находящихся на диализе, возрастает риск развития гипокальциемии (концентрация сывороточного кальция < 8,4 мг/дл [2,1 ммоль/л]) по сравнению с пациентами на диализе, что может быть обусловлено более низким уровнем начальной концентрации кальция и/или наличием остаточной функции почек.

Судороги

У пациентов, получавших цинакальцет, регистрировались случаи судорожных припадков (см. раздел «Побочное действие»). Значительное снижение концентрации кальция в сыворотке крови приводило к снижению судорожного порога. Поэтому необходим тщательный контроль концентрации кальция в сыворотке крови у пациентов, получающих цинакальцет, особенно имеющих судорожные расстройства в анамнезе.

Гипотензия и/или ухудшение течения сердечной недостаточности

У пациентов с нарушением функции сердца регистрировались случаи гипотензии и/или ухудшения течения сердечной недостаточности, у которых не могла быть полностью исключена причинно-следственная связь с применением цинакальцета, и которые могут быть обусловлены снижением концентрации кальция в сыворотке крови (см. раздел «Побочное действие»).

Coчeтаннoe применение с другими лекарственными средствами

Следует с осторожностью применять цинакальцет у пациентов, получающих любые другие лекарственные средства, которые достоверно снижают концентрацию кальция в сыворотке крови. Необходим тщательный контроль концентрации кальция в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Пациенты, получающие цинакальцет, не должны получать этелкальцетид, поскольку одновременное применение этих двух препаратов может приводить к развитию тяжелой гипокальциемии.

Общие

При постоянном подавлении уровня ПТГ в 1,5 раза ниже уровня верхней границы нормы по результатам анализа иПТГ, может развиться адинамическая болезнь кости. Если уровень ПТГ снизится ниже рекомендуемого диапазона у пациентов, получающих цинакальцет, следует снизить дозу цинакальцета и/или витамина D, или прекратить терапию.

Уровень тестостерона

Уровень тестостерона часто бывает ниже нормы у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Данные клинического исследования, включавшего взрослых пациентов с ТСПН, и находящихся на диализе, показали, что уровень свободного тестостерона снижался в среднем на 31,3% у пациентов, принимающих цинакальцет, и на 16,3% у пациентов в группе плацебо через 6 месяцев после начала терапии. Открытая продленная фаза данного исследования не показала дальнейшего снижения уровня свободного и общего тестостерона у пациентов за 3-летний период лечения цинакальцетом. Клиническая значимость снижения уровня сывороточного тестостерона не установлена.

Печеночная недостаточность

Поскольку концентрация цинакальцета в плазме крови у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени (по классификации Чайлд-Пью) может быть выше в 2-4 раза, у таких пациентов цинакальцет следует применять с осторожностью, и во время лечения необходим тщательный мониторинг (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Лактоза

Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не должны принимать препарат.

Особые меры предосторожности при утилизации

Специальные требования по утилизации отсутствуют.

Весь неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с требованиями, изложенными в действующих документах.

У пациентов, получающих цинакальцет, регистрировались случаи головокружения и судорог, которые способны оказывать серьезное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами (см. раздел «Особые указания»).