• Баета, раствор для подкожного введения, 250 мкг/мл

Эксенатид является агонистом рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), демонстрирующим отдельные антигипергликемические эффекты ГПП-1. Аминокислотная последовательность эксенатида частично совпадает с последовательностью ГПП-1 человека. В условиях in vitro было показано, что эксенатид связьmается с рецепторами ГПП-1 человека и активирует их, а механизм его действия опосредован циклическим аденозинмонофосфатом и/или другими внутриклеточными сигнальными путями. Эксенатид глюкозозависимо усиливает секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы. При снижении концентрации глюкозы в крови происходит снижение секреции инсулина. В случае, когда эксенатид применяли в комбинации только с метформином, не отмечалось повышения частоты развития гипогликемии по сравнению с группой плацебо в комбинации с метформином, что может быть связано с глюкозозависимым инсулинотропным механизмом действия (см. раздел «Особые указания»).

Эксенатид подавляет секрецию глюкагона, концентрация которого, как известно, неадекватно повышена у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Снижение концентрации глюкагона в крови приводит к снижению скорости высвобождения глюкозы печенью. При этом эксенатид не нарушает нормальную секрецию глюкагона и других гормонов в ответ на гипогликемию.

Эксенатид замедляет процесс опорожнения желудка, тем самым снижая скорость поступления глюкозы из пищи в кровоток.

Препарат Баета показан для применения у пациентов с сахарным диабетом 2 типа:

• в монотерапии в дополнение к диете и физической нагрузке для достижения адекватного гликемического контроля;
• в комбинированной терапии с метформином
• производным сульфонилмочевины тиазолидиндионом
• метформином и производным сульфонилмочевины метформином и тиазолидиндионом
• в случаях, когда не достигнут адекватный гликемический контроль при приеме указанных препаратов в максимально переносимых дозах;
• в качестве дополнительной терапии к базальному инсулину в комбинации с метформином и/или пиоглитазоном или без метформина и/или пиоглитазона, когда не достигнут адекватный гликемический контроль при приеме этих лекарственных препаратов.

• Гиперчувствительность к эксенатиду или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата
• Сахарный диабет 1 типа; диабетический кетоацидоз
• Нарушение функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин) или терминальная стадия почечной недостаточности
• Наличие тяжелых заболеваний желудочно-кишечного тракта с сопутствующим парезом желудка
• Беременность и период грудного вскармливания
• Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность препарата БАЕТА у детей не установлены)
• Острый панкреатит

С осторожностью: панкреатит в анамнезе.

Женщины с репродуктивным потенциалом

При планировании или диагностировании беременности у пациентки терапию эксенатидом следует прекратить.

Беременность

Данные о применении эксенатида у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных было установлено наличие репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека неизвестен. Эксенатид противопоказан в период беременности, рекомендуется применение инсулина.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли эксенатид в грудное молоко человека. Эксенатид противопоказан в период грудного вскармливания.

Фертильность

Исследования влияния на фертильность у человека не проводились.

Способ применения

• Каждую дозу препарата следует вводить подкожно в область бедра, живота или плеча.
• Эксенатид немедленного высвобождения и базальный инсулин следует вводить в виде двух отдельных инъекций.

Дозы

• Терапию эксенатидом немедленного высвобождения (препаратом БАЕТА®) следует начинать с дозы эксенатида 5 мкг, которую вводят два раза в сутки в течение не менее одного месяца с целью улучшения переносимости.
• Для достижения лучшего гликемического контроля дозу эксенатида можно увеличить до 10 мкг два раза в сутки.
• Применение доз свыше 10 мкг два раза в сутки не рекомендуется.
• Эксенатид немедленного высвобождения можно вводить в любой момент в течение 60- минутного периода времени перед утренним и вечерним приемом пищи (или перед двумя основными приемами пищи с интервалом примерно 6 часов или более).
• Не следует вводить препарат после приема пищи.
• В случае пропуска инъекции препарата лечение следует продолжить со следующей запланированной дозы.
• При добавлении эксенатида немедленного высвобождения к метформину, тиазолидиндиону или комбинации этих препаратов, применение метформина и/или тиазолидиндиона можно продолжать в текущей дозе, поскольку не ожидается повышения риска гипогликемии по сравнению с применением только метформина или тиазолидиндиона.
• В случае комбинации эксенатида немедленного высвобождения с производным сульфонилмочевины может потребоваться снижение дозы производного сульфонилмочевины с целью снижения риска гипогликемии.
• При применении эксенатида немедленного высвобождения в комбинации с базальным инсулином следует провести оценку дозы базального инсулина. У пациентов с повышенным риском гипогликемии следует рассмотреть возможность снижения дозы базального инсулина.
• Дозу эксенатида немедленного высвобождения не нужно корректировать ежедневно в зависимости от самоконтроля гликемии. Однако самоконтроль концентрации глюкозы в крови может потребоваться для коррекции дозы производного сульфонилмочевины или базального инсулина.

Особые популяции пациентов

Пациенты пожилого возраста

• У пациентов старше 70 лет эксенатид немедленного высвобождения следует применять с осторожностью и постепенно повышать дозу с 5 мкг до 10 мкг.
• Опыт клинического применения у пациентов старше 75 лет очень ограничен.

Нарушение функции почек

• У пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) коррекции дозы не требуется.
• У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) повышение дозы с 5 до 10 мкг следует проводить постепенно (см. раздел «Фармакокинетика»).
• Эксенатид противопоказан пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности или нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Нарушение функции печени

• Пациентам с нарушением функции печени коррекции дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Популяция детского возраста

• Безопасность и эффективность эксенатида у детей и подростков младше 18 лет не установлены (см. раздел «Фармакокинетика»).
• Доступные к настоящему моменту данные представлены в разделе «Фармакокинетика», но рекомендации по дозированию предоставить невозможно.

Влияние эксенатида немедленного высвобождения на задержку опорожнения желудка может снизить степень и скорость абсорбции перорально вводимых лекарственных препаратов. Пациенты, получающие лекарственные препараты с узким терапевтическим индексом или лекарственные препараты, требующие тщательного клинического контроля, должны находиться под пристальным наблюдением. Эти лекарственные препараты следует принимать с использованием стандартного подхода по отношению к инъекции эксенатида немедленного высвобождения. Если такие лекарственные препараты необходимо принимать с пищей, то пациентам рекомендуется принимать их, по возможности, во время тех приемов пищи, когда эксенатид немедленного высвобождения не вводится.

Пероральные лекарственные препараты, эффективность которых зависит от их пороговой концентрации (например, антибиотики), пациентам рекомендуется принимать не менее чем за 1 час до инъекции эксенатида немедленного высвобождения.

Кишечнорастворимые лекарственные формы, содержащие вещества, чувствительные к распаду в желудке, такие как ингибиторы протонного насоса, следует принимать не менее чем за 1 час до или более чем через 4 часа после инъекции эксенатида немедленного высвобождения.

Дигоксин, лизиноприл и варфарин

При приеме дигоксина, лизиноприла или варфарина через 30 минут после введения эксенатида отмечалось увеличение tmах примерно на 2 часа. Клинически значимого влияния на Сmах или AUC не наблюдалось. Однако при пострегистрационном применении получены спонтанные сообщения о случаях повышения МНО при одновременном применении варфарина и эксенатида. У пациентов, принимающих варфарин и/или производные кумарина, необходимо тщательно контролировать МНО на начальной стадии терапии эксенатидом немедленного высвобождения и при повышении его дозы (см. раздел «Побочное действие»).

Метформин или производные сульфонилмочевины

 Клинически значимого влияния эксенатида немедленного высвобождения на фармакокинетику метформина или производных сульфонилмочевины не ожидается. Таким образом, нет ограничений по времени приема данных лекарственных средств относительно инъекции эксенатида немедленного высвобождения.

Парацетамол

Парацетамол был использован в качестве модельного лекарственного средства для оценки влияния эксенатида на опорожнение желудка. При применении парацетамола в дозе 1000 мг с эксенатидом немедленного высвобождения в дозе 10 мкг (О ч) и через 1 час, 2 часа и 4 часа после инъекции эксенатида немедленного высвобождения, AUC парацетамола снижалась на 21%, 23%, 24% и 14% соответственно; Cmax снижалась на 37%, 56%, 54% и 41% соответственно; tmах увеличивалось с 0,6 ч в контрольном периоде до 0,9 ч, 4,2 ч, 3,3 ч и 1,6 ч соответственно. При приеме парацетамола за 1 час до инъекции эксенатида немедленного высвобождения AUC, Cmax и tmах парацетамола существенно не изменялись. По результатам данных исследований коррекции дозы парацетамола не требуется.

Ингибиторы гидроксиметилглутарил-коэнзим А-редуктазы (ГМГ-КоА)

При одновременном применении эксенатида немедленного высвобождения (10 мкг два раза в сутки) с однократной дозой ловастатина (40 мг) AUC и Сmах ловастатина снижались приблизительно на 40% и 28% соответственно, а tmах увеличивалось примерно на 4 часа по сравнению с показателями, наблюдавшимися при применении только ловастатина. В 30- недельных плацебо-контролируемых клинических исследованиях одновременное применение эксенатида немедленного высвобождения и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы не вызывало стойких изменений липидного профиля (см. раздел «Фармакодинамика»). Возможны изменения концентрации ХС-ЛПНП (холестерина липопротеинов низкой плотности) или общего холестерина, однако предварительной коррекции дозы не требуется. Следует регулярно контролировать липидный профиль.

Этинилэстрадиол и левоноргестрел

Применение комбинированного перорального контрацептива (30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела) за 1 час до введения эксенатида немедленного высвобождения (10 мкг два раза в сутки) не влияло на AUC, Cmax или Cnin этинилэстрадиола или левоноргестрела. Применение перорального контрацептива через 30 минут после введения эксенатида немедленного высвобождения не влияло на AUC, но приводило к снижению Cmax этинилэстрадиола на 45% и Сmахлевоноргестрела на 27-41%, а также увеличению tmах на 2-4 часа вследствие задержки опорожнения желудка. Снижение Сmах не имеет клинической значимости и коррекции дозы пероральных контрацептивов не требуется.

Популяция детского возраста

Исследования лекарственных взаимодействий проводились только у взрослых.

Препарат БАЕТА противопоказан пациентам с сахарным диабетом 1 типа и для терапии диабетического кетоацидоза.

Препарат БАЕТА не следует вводить после приема пищи. Препарат БАЕТА® нельзя вводить внутривенно или внутримышечно.

Препарат БАЕТА не следует применять, если в растворе обнаруживаются частицы, если раствор мутный или имеет окрашивание.

Пациенты перед началом лечения препаратом БАЕТА® должны ознакомиться с прилагаемым к препарату «Руководством по использованию шприц-ручки».

Нарушение функции почек

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, применение эксенатида немедленного высвобождения в дозе 5 мкг сопровождалось повышением частоты и тяжести нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. Эксенатид противопоказан пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности или с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин). Опыт клинического применения препарата у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести очень ограничен (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Сообщалось о нечастых случаях нарушения функции почек, включающих повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, развитие почечной недостаточности, усугубление хронической почечной недостаточности, острую почечную недостаточность; при этом иногда требовалось проведение гемодиализа. Некоторые из этих явлений наблюдались у пациентов с нежелательными явлениями, которые могут влиять на гидратацию, такими как тошнота, рвота и/или диарея, и/или получавших лекарственные препараты, оказывающие влияние на почечную функцию/водный обмен. Сопутствующие препараты включали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты рецепторов ангиотензина II, нестероидные противовоспалительные средства, диуретики. При назначении симптоматической терапии и отмене препарата, предположительно являвшегося причиной патологических изменений, в том числе эксенатида, нарушенная функция почек восстанавливалась. При проведении доклинических и клинических исследований эксенатида данных, свидетельствующих о его непосредственной нефротоксичности, не обнаружено.

Острый панкреатит

Применение агонистов рецепторов ГПП-1 связано с риском развития острого панкреатита. Получены спонтанные сообщения о случаях острого панкреатита на фоне применения эксенатида. При назначении поддерживающей терапии набmодалось разрешение панкреатита, но в очень редких случаях сообщалось о развитии некротизирующего или геморрагического панкреатита и/или летального исхода. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: непрекращающиеся сильные боли в области живота. В случае подозрения на панкреатит лечение эксенатидом должно быть прекращено; при подтверждении острого панкреатита терапию эксенатидом возобновлять не следует. Следует соблюдать осторожность у пациентов с панкреатитом в анамнезе.

Тяжелые заболевания желудочно-кишечного тракта

Применение эксенатида у пациентов с тяжелыми заболеваниями желудочно-кишечного тракта, включая парез желудка, не изучалось. Применение препарата часто вызывает нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как тошнота, рвота и диарея, поэтому эксенатид противопоказан у пациентов с тяжелыми заболеваниями желудочно-кишечного тракта.

Гипогликемия

При применении эксенатида немедленного высвобождения в комбинации с производными сульфонилмочевины отмечалась более высокая частота гипогликемии по сравнению с применением плацебо в комбинации с производными сульфонилмочевины. В клинических исследованиях у пациентов с нарушением функции почек легкой степени, получавших комбинированную терапию с производными сульфонилмочевины, частота гипогликемии была выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Для снижения риска гипогликемии, связанной с применением производных сульфонилмочевины, следует рассмотреть возможность снижения дозы этих препаратов.

Быстрое снижение массы тела

В клиническом исследовании приблизительно у 5% пациентов, получавших эксенатид, отмечалось быстрое снижение массы тела со скоростью более 1,5 кг в неделю. Такое снижение массы тела может иметь неблагоприятные последствия. При быстром снижении массы тела у пациентов необходимо контролировать признаки и симптомы холелитиаза.

Сопутствующие лекарственные препараты

Влияние эксенатида немедленного высвобождения на задержку опорожнения желудка может снизить степень и скорость абсорбции перорально вводимых лекарственных препаратов. Эксенатид немедленного высвобождения следует применять с осторожностью у пациентов, которые получают пероральные лекарственные препараты, требующие быстрого всасывания из желудочно-кишечного тракта, и лекарственные препараты с узким терапевтическим индексом. Соответствующие рекомендации по приему таких препаратов относительно эксенатида немедленного высвобождения приведены в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».

Одновременное применение эксенатида немедленного высвобождения с производными D­ фенилаланина (меглитиниды), ингибиторами альфа-глюкозидазы, ингибиторами дипептидилпептидазы-4 или другими агонистами рецепторов ГПП-1 не изучалось и не рекомендуется.

Вспомогательные вещества

Данный препарат содержит метакрезол, который может вызывать аллергические реакции. В одной дозе данного лекарственного препарата содержится менее 1 ммоль натрия, т.е. препарат практически не содержит натрия.

Эксенатид оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. При применении эксенатида в комбинации с производным сульфонилмочевины или базальным инсулином пациентам необходимо соблюдать меры предосторожности, чтобы не допустить возникновения гипогликемии при управлении транспортными средствами и механизмами.