Антитромботическое средство, прямой ингибитор тромбина

Торговые наименования и формы выпуска

Дабигатрана-Амедарт: капсулы (75 мг, 110 мг, 150 мг)
Дабигатрана этексилат Канон: капсулы (75 мг, 110 мг, 150 мг)
Дабигатрана этексилат Сандоз: капсулы (75 мг, 110 мг, 150 мг)
Аксартобан: капсулы (75 мг, 110 мг, 150 мг)
Прадакса: капсулы (75 мг, 110 мг, 150 мг)
Дабиксом: капсулы (75 мг, 110 мг, 150 мг)

Механизм действия

Дабигатрана этексилат является низкомолекулярным, не обладающим фармакологической активностью предшественником активной формы дабигатрана. После приема внутрь дабигатрана этексилат быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и путем гидролиза, катализируемого эстеразами, в печени и плазме крови превращается в дабигатран. Дабигатран является мощным конкурентным обратимым прямым ингибитором тромбина и основным активным веществом в плазме крови.

Так как тромбин (сериновая протеаза) в процессе коагуляции превращает фибриноген в фибрин, угнетение активности тромбина препятствует образованию тромба. Дабигатран оказывает ингибирующее воздействие на свободный тромбин, тромбин, связанный с фибриновым сгустком, и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.

Показания к применению

Для дозировки 75 мг

Первичная профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов, перенесших плановое тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава или тотальное эндопротезирование коленного сустава.
Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) и одним или более факторами риска, такими как перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА), возраст ≥ 75 лет, хроническая сердечная недостаточность (≥ II функционального класса по классификации NYHA), сахарный диабет, артериальная гипертензия, сосудистое заболевание (перенесенный инфаркт миокарда, заболевание периферических артерий или атеросклеротическая бляшка в аорте).
Лечение и профилактика рецидивов острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями, у взрослых пациентов.

Для дозировки 110 мг

Первичная профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов, перенесших плановое тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава или тотальное эндопротезирование коленного сустава.
Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно- сосудистой смертности у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) и одним или более факторами риска, такими как перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА), возраст ≥ 75 лет, хроническая сердечная недостаточность (≥ II функционального класса по классификации NYHA), сахарный диабет, артериальная гипертензия, сосудистое заболевание (перенесенный инфаркт миокарда, заболевание периферических артерий или атеросклеротическая бляшка в аорте).
Лечение и профилактика рецидивов острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями, у взрослых пациентов.

Для дозировки 150 мг

Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) и одним или более факторами риска, такими как перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА), возраст ≥ 75 лет, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) (> II функционального класса по классификации NYHA), сахарный диабет, артериальная гипертензия, сосудистое заболевание (перенесенный инфаркт миокарда, заболевание периферических артерий или атеросклеротическая бляшка в аорте).
Лечение и профилактика рецидивов острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями, у взрослых пациентов.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
Нарушение функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин).
Активное клинически значимое кровотечение.
Заболевание или состояние с высоким риском развития обширного кровотечения, например, активное или недавно перенесенное изъязвление желудочно-кишечного тракта, злокачественное новообразование с высоким риском развития кровотечений, недавно полученные черепно-мозговая травма или травма спинного мозга, недавно проведенное хирургическое вмешательство на головном мозге, спинном мозге или офтальмологическая операция, недавнее внутричерепное кровоизлияние, диагностированное варикозное расширение вен пищевода или подозрение на него, артериовенозная мальформация, сосудистая аневризма или значимая патология сосудов спинного или головного мозга.
Одновременное применение любых других антикоагулянтов, например, НФГ, низкомолекулярных гепаринов (НМГ) (эноксапарин натрия, далтепарин натрия и др.), производных гепарина (фондапаринукс натрия и др.), пероральных антикоагулянтами (варфарин, ривароксабан, апиксабан и др.), за исключением особых случаев, таких как: изменение антикоагулянтной терапии (см. раздел 4.2.), применение НФГ в дозах, необходимых для обеспечения функционирования центрального венозного катетера или артериального катетера или применение НФГ во время катетерной аблации у пациентов с НФП (см. раздел 4.5.).
Печеночная недостаточность или заболевание печени, которые могут повлиять на выживаемость.
Одновременное применение мощных ингибиторов P-gp: кетоконазол для системного применения, циклоспорин, итраконазол, дронедарон, такролимус и фиксированная комбинация глекапревир + пибрентасвир (см. раздел 4.5.).
Наличие протезированных клапанов сердца, требующих назначения антикоагулянтной терапии (см. раздел 5.1.).

Применение при беременности и в период лактации

Беременность

Данные о применении дабигатрана этексилата у беременных женщин ограничены.
В исследованиях на животных обнаружена репродуктивная токсичность (см. раздел 5.3.). Потенциальный риск для человека неизвестен.
Препарат Дабиксом не следует применять во время беременности, если только клиническое состояние женщины не требует терапии дабигатрана этексилатом.

Лактация

Влияние дабигатрана этексилата на новорожденных (детей), находящихся на грудном вскармливании матерями, принимающими препарат, не обнаружено.
В период лечения препаратом Дабиксом грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность

Данные для человека отсутствуют.
В исследованиях на животных отмечали влияние дабигатрана этексилата на фертильность самок в виде уменьшения количества имплантаций и увеличения предимплантационных потерь при получении дозы 70 мг/кг препарата (что в 5 раз превышает уровень экспозиции в плазме крови по сравнению с таковым у пациентов).
Других эффектов на фертильность у самок не отмечено. Влияния на фертильность самцов не регистрировали.
В дозах, токсичных для матерей (что составляет 5-10-кратную экспозицию по сравнению с таковой в плазме крови у пациентов), у крыс и кроликов наблюдали снижение массы тела плода и эмбриофетальной жизнеспособности, а также увеличение вариабельности плода.
В пренатальных и постнатальных исследованиях при дозах, токсичных для матери (что составляет 4-кратную экспозицию по сравнению с таковой в плазме крови у пациентов), наблюдали увеличение смертности плода.

Женщины с детородным потенциалом

Женщинам с детородным потенциалом следует избегать наступления беременности при лечении препаратом Дабиксом.

Способ применения и дозы

Для дозировки 75 мг

Первичная профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов, перенесших плановое тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава или тотальное эндопротезирование коленного сустава

Рекомендуемые дозы препарата Дабиксом и продолжительность терапии для первичной профилактики венозных тромбоэмболий (ВТЭ) при ортопедических операциях представлены в Таблице 1.

Таблица 1. Рекомендуемые дозы и продолжительность терапии для первичной профилактики ВТЭ при ортопедических операциях

	Начало лечения в день операции через 1-4 часа после завершения операции	Начало приема поддерживаю- щей дозы первый день после операции	Продолжитель- ность приема поддерживающей дозы
Пациенты после планового тотального эндопротезирования коленного сустава	1 капсула по 110 мг	220 мг (2 капсулы по 110 мг) один раз в сутки	10 дней
Пациенты после планового тотального эндопротезирования тазобедренного сустава			28-35 дней
Рекомендовано снижение дозы
Пациенты с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина (КК 30-50 мл/мин))	1 капсула по 75 мг	150 мг (2 капсулы 75 мг) один раз в сутки	10 дней (эндопротезирование коленного сустава) или 28-35 дней (эндопротезирование тазобедренного сустава)
Пациенты, которые одновременно принимают верапамил*, амиодарон, хинидин
Пациенты в возрасте 75 лет или старше

*У пациентов с умеренным нарушением функции почек, одновременно получающих верапамил, см. раздел «Применение в особых группах пациентов».

При протезировании коленного и тазобедренного суставов, если гемостаз не достигнут, начало лечения следует отложить.
Если лечение не начато в день операции, то лечение следует начать с приема 2 капсул препарата Дабиксом по 110 мг один раз в сутки.

Оценка функции почек до и во время лечения препаратом Дабиксом

У всех пациентов, особенно у пациентов пожилого возраста (> 75 лет), поскольку почечная недостаточность может быть частой в этой возрастной группе:

до начала лечения препаратом Дабиксом во избежание назначения препарата пациентам с тяжелым нарушением функции почек (КК < 30 мл/мин) необходимо предварительно оценить функцию почек путем определения КК (см. разделы 4.3., 4.4. и 5.2.);
функция почек должна оцениваться в процессе лечения, когда возникает подозрение о возможном снижении или ухудшении функции почек (например, при гиповолемии, дегидратации, одновременном применении определенных лекарственных препаратов и т. п.).

В качестве метода оценки функции почек используется расчет КК по формуле Кокрофта-Голта.

Пропущенная доза

Рекомендуется принять обычную суточную дозу препарата Дабиксом в обычное время на следующий день.
В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.

Отмена препарата Дабиксом

Лечение препаратом Дабиксом не следует прекращать без консультации с врачом.
Пациента следует проинформировать о необходимости обращения к лечащему врачу при возникновении симптомов со стороны пищеварительной системы, таких как диспепсия (см. раздел 4.8.).

Изменение антикоагулянтной терапии

Переход от применения препарата Дабиксом к парентеральному применению антикоагулянтов

Парентеральное введение антикоагулянтов следует начинать через 24 часа после приема последней дозы препарата Дабиксом (см. раздел 4.5.).

Переход от парентерального применения антикоагулянтов к применению препарата Дабиксом

Первая доза препарата Дабиксом назначается вместо отменяемого антикоагулянта в интервале 0-2 часа перед введением очередной инъекции альтернативной терапии или одновременно с прекращением в случае непрерывного введения (например, внутривенного применения нефракционированного гепарина (НФГ)) (см. раздел 4.5.).

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Применение препарата Дабиксом у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК < 30 мл/мин) противопоказано (см. раздел 4.3.).
Рекомендуется коррекция дозы у пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-50 мл/мин) (см. Таблицу 1 выше и разделы 4.4. и 5.1.).

Одновременное применение препарата Дабиксом с ингибиторами Р-гликопротеина (P-gp) от слабых до умеренных (например, амиодарон, хинидин или верапамил)

Следует снизить дозу препарата Дабиксом в соответствии с Таблицей 1 (см. также разделы 4.4. и 5.1.). В этой ситуации препарат Дабиксом и указанные препараты следует принимать одновременно.
У пациентов с умеренным нарушением функции почек, одновременно получающих верапамил, следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата Дабиксом до 75 мг в сутки (см. разделы 4.4. и 4.5.).

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (старше 75 лет) рекомендуется снижение дозы (см. Таблицу 1 выше и разделы 4.4. и 5.1.).

Масса тела

Клинический опыт применения у пациентов с массой тела менее 50 кг или более 110 кг в рекомендуемых дозах крайне ограничен.
Учитывая имеющиеся клинические и фармакокинетические данные, коррекции дозы не требуется (см. раздел 5.2.).
Однако таким пациентам рекомендуется тщательное клиническое наблюдение (см. раздел 4.4.).

Пол

Коррекции дозы не требуется (см. раздел 5.2.).

Дети

Препарат Дабиксом у детей и подростков до 18 лет не применяют для первичной профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, которым выполнено плановое тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава или плановое тотальное эндопротезирование коленного сустава.

Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у взрослых пациентов с НФП и одним или более факторами риска

Лечение и профилактика рецидивов острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями, у взрослых пациентов

Рекомендуемые дозы препарата Дабиксом по указанным показаниям представлены в Таблице 2.

Таблица 2. Рекомендуемые дозы при профилактике инсульта, системных тромбоэмболий и снижении сердечно-сосудистой смертности у взрослых пациентов с НФП и одним или более факторами риска, ТГВ и ТЭЛА

	Рекомендуемые дозы
Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у взрослых пациентов с НФП и одним или более факторами риска	Суточная доза 300 мг препарата Дабиксом (1 капсула по 150 мг два раза в сутки). В некоторых клинических ситуациях может быть рассмотрено применение сниженной дозы – 220 мг (1 капсула по 110 мг два раза в сутки) (см. Таблицу 2 ниже и подраздел «Особые группы пациентов».)
Лечение и профилактика рецидивов острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями	Суточная доза 300 мг препарата Дабиксом (1 капсула по 150 мг два раза в сутки) после парентерального лечения антикоагулянтом, проводящегося в течение, как минимум, 5 дней. В некоторых клинических ситуациях может быть рассмотрено применение сниженной дозы – 220 мг (1 капсула по 110 мг два раза в сутки) (см. Таблицу 2 ниже и подраздел «Особые группы пациентов».)
Рекомендовано снижение дозы
Пациенты старше 80 лет	Суточная доза 220 мг препарата Дабиксом (1 капсула по 110 мг два раза в сутки)
Пациенты, одновременно получающие верапамил
Снижение дозы по усмотрению врача
Пациенты в возрасте от 75 до 80 лет	Суточную дозу 300 мг или 220 мг препарата Дабиксом следует подбирать индивидуально на основании оценки потенциального риска развития тромбоэмболии и кровотечения
Пациенты с умеренным нарушением функции почек (КК 30-50 мл/мин)
Пациенты с гастритом, эзофагитом или гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ)
Другие пациенты с повышенным риском развития кровотечения

Для показания «Лечение и профилактика рецидивов острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями, у взрослых пациентов» рекомендации по применению препарата Дабиксом 220 мг (1 капсула по 110 мг два раза в сутки) основаны на фармакокинетических и фармакодинамических данных; данные клинических исследований отсутствуют.

Оценка функции почек до и во время лечения препаратом Дабиксом

У всех пациентов, особенно у пациентов пожилого возраста (> 75 лет), поскольку почечная недостаточность может быть частой в этой возрастной группе, следует:

до начала лечения препаратом Дабиксом во избежание назначения препарата пациентам с тяжелым нарушением функции почек (КК < 30 мл/мин) необходимо предварительно оценить функцию почек путем определения КК (см. разделы 4.3., 4.4. и 5.2.);
функция почек должна оцениваться в процессе лечения, когда возникает подозрение о возможном снижении или ухудшении функции почек (например, при гиповолемии, дегидратации, одновременном применении определенных лекарственных препаратов и т. п.).

Дополнительные требования к пациентам с легкой и умеренной почечной недостаточностью и пациентам старше 75 лет:

функцию почек во время лечения препаратом Дабиксом следует оценивать, как минимум, один раз в год или чаще, в зависимости от клинической ситуации, когда возникает подозрение о возможном снижении или ухудшении функции почек (например, при гиповолемии, обезвоживании, или в случае одновременного применения некоторых лекарственных препаратов и т. п.).

В качестве метода оценки функции почек используется расчет КК по формуле Кокрофта-Голта.

Длительность применения

Продолжительность применения препарата Дабиксом для профилактики инсульта, системных тромбоэмболий и снижения сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий, ТГВ и ТЭЛА представлена в Таблице 3.

Таблица 3. Длительность применения препарата при профилактике инсульта, системных тромбоэмболий и снижении сердечно-сосудистой смертности у взрослых пациентов с НФП и одним или более факторами риска, ТГВ и ТЭЛА

Показание к применению	Длительность применения
Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижении сердечно-сосудистой смертности у пациентов с НФП и одним или более факторами риска	Терапия должна продолжаться пожизненно.
ТГВ/ТЭЛА	Продолжительность терапии должна определяться индивидуально после тщательной оценки эффективности лечения и риска развития кровотечения (см. раздел 4.4.). Короткая продолжительность терапии (по крайней мере 3 месяцев) должна рассматриваться при наличии преходящих факторов риска (например, недавно проведенное хирургическое вмешательство, травма, иммобилизация), а более длительная продолжительность терапии – при наличии постоянных факторов риска или при идиопатическом ТГВ или ТЭЛА.

Пропущенная доза

Пропущенную дозу препарата Дабиксом можно принять в том случае, если до приема очередной дозы препарата остается 6 часов и более; если срок составил менее 6 часов, пропущенную дозу принимать не следует.
В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.

Отмена препарата Дабиксом

Лечение препаратом Дабиксом не следует прекращать без консультации с врачом.
Пациента следует проинформировать о необходимости обращения к лечащему врачу при возникновении симптомов со стороны пищеварительной системы, такие как например, диспепсия (см. раздел 4.8.).

Изменение антикоагулянтной терапии

Переход от применения препарата Дабиксом к парентеральному применению антикоагулянтов

Парентеральное применение антикоагулянтов следует начинать через 12 часа после приема последней дозы препарата Дабиксом (см. раздел 4.5.).

Переход от парентерального применения антикоагулянтов к применению препарата Дабиксом

Первая доза препарата Дабиксом назначается вместо отменяемого антикоагулянта в интервале 0-2 часа перед введением его очередной дозы или одновременно с прекращением в случае непрерывного введения (например, внутривенного применения НФГ).

Переход от применения препарата Дабиксом к применению антагонистов витамина К (АВК)

Начало применения АВК следует скорректировать с учетом КК следующим образом:
- при КК ≥ 50 мл/мин применение АВК следует начинать за 3 дня до отмены препарата Дабиксом;
- при КК ≥ 30-<50 мл/мин – применение АВК следует начинать за 2 дня до отмены препарата Дабиксом.
Поскольку препарат Дабиксом может влиять на международное нормализованное отношение (МНО), МНО будет лучше отражать эффект АВК только спустя не менее 2 дней после отмены препарата Дабиксом.
До тех пор значения МНО следует интерпретировать с осторожностью.

Переход от применения АВК к применению препарата Дабиксом

Применение антагонистов витамина К следует прекратить;
возможно применение препарата Дабиксом при значении МНО < 2,0.

Кардиоверсия

Проведение плановой или экстренной кардиоверсии не требует отмены терапии препаратом Дабиксом.

Катетерная аблация при НФП

Данные о применении препарата Дабиксом отсутствуют.

Чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) со стентированием коронарных артерий

У пациентов с НФП, которым выполнено ЧКВ со стентированием коронарных артерий, дабигатрана этексилат может применяться в комбинации с антитромбоцитарными препаратами. Лечение дабигатрана этексилатом может быть начато после достижения гемостаза (см. раздел 5.1.).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Изменение дозирования для данной категории пациентов см в Таблице 2 выше.

Применение у пациентов с повышенным риском развития кровотечения

Пациентам с повышенным риском развития кровотечения (см. разделы 4.4., 4.5., 5.1. и 5.2.) показано тщательное клиническое наблюдение (на предмет выявления симптомов кровотечения или анемии).
Решение о выборе дозы препарата следует принимать по усмотрению врача на основании оценки потенциального соотношения «польза – риск» индивидуально для каждого пациента (см. Таблицу 2 выше).
Оценка параметров коагуляции (см. раздел 4.4.) может помочь выявить пациентов с повышенным риском развития кровотечения в результате чрезмерного воздействия дабигатрана этексилата.
Если у пациентов с высоким риском развития кровотечения выявлено чрезмерное воздействие дабигатрана, рекомендуется уменьшить дозу до 220 мг (1 капсула по 110 мг два раза в сутки).
При развитии клинически значимого кровотечения лечение следует прервать.
У пациентов с гастритом, эзофагитом или ГЭРБ можно рассмотреть возможность снижения дозы из-за повышенного риска развития обширного желудочно-кишечного кровотечения (см. Таблицу 2 выше и раздел 4.4).

Пациенты с почечной недостаточностью

Применение препарата Дабиксом у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК < 30 мл/мин) противопоказано (см. раздел 4.3.).
Коррекции дозы не требуется у пациентов с легким нарушением функции почек (КК 50-≤ 80 мл/мин).
У пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-50 мл/мин) рекомендуемая доза препарата Дабиксом составляет 300 мг (1 капсула по 150 мг два раза в сутки).
Тем не менее, для пациентов с высоким риском развития кровотечения может быть рассмотрена возможность снижения дозы препарата Дабиксом до 220 мг (1 капсула по 110 мг два раза в сутки) (см. разделы 4.4. и 5.2.).
Пациентам с нарушением функции почек рекомендуется тщательное клиническое наблюдение.

Одновременное применение препарата Дабиксом с активными ингибиторами P-gp (например, амиодарон, хинидин или верапамил)

При одновременном применении с амиодароном или хинидином коррекции дозы не требуется (см. разделы 4.4., 4.5. и 5.2.).
При одновременном применении с верапамилом рекомендуется снижение дозы препарата Дабиксом (см. Таблицу 2 выше и разделы 4.4. и 4.5.). В этой ситуации препарат Дабиксом и верапамил следует принимать вместе (одновременно).

Масса тела

Учитывая имеющиеся клинические и фармакокинетические данные, коррекции дозы не требуется (см. раздел 5.2.). Однако пациентам с массой тела менее 50 кг рекомендуется тщательное клиническое наблюдение (см. раздел 4.4.).

Пол

Коррекции дозы не требуется (см. раздел 5.2.).

Дети

По показанию профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у взрослых пациентов с НФП и одним или более факторами риска препарат Дабиксом у детей и подростков до 18 лет не применяется.
По показаниям: лечение и профилактика рецидивов острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями, безопасность и эффективность дабигатрана этексилата у детей в возрасте до 18 лет на данный момент не установлены.
Имеющиеся на сегодняшний момент данные приведены в подразделе 4.8., 5.1., однако невозможно дать рекомендации по режиму дозирования.

Способ применения

Внутрь.
Препарат Дабиксом можно принимать независимо от времени приема пищи.
Капсулу следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды, чтобы обеспечить попадание препарата в желудок.
Необходимо проинформировать пациента о том, что не следует вскрывать капсулу, так как это может увеличить риск развития кровотечения (см. разделы 5.2. и 6.6.).

Для дозировки 110 мг

Внутрь.
Препарат Дабиксом можно принимать независимо от времени приема пищи.
Капсулу следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды, чтобы обеспечить попадание препарата в желудок.
Необходимо проинформировать пациента о том, что не следует вскрывать капсулу, так как это может увеличить риск развития кровотечения (см. разделы 5.2. и 6.6.).

Рекомендуемые дозы препарата Дабиксом и продолжительность терапии для первичной профилактики венозных тромбоэмболий (ВТЭ) при ортопедических операциях представлены в Таблице 1.

	Начало лечения в день операции через 1-4 часа после завершения операции	Начало приема поддерживаю- щей дозы первый день после операции	Продолжитель- ность приема поддерживающей дозы
Пациенты после планового тотального эндопротезирования коленного сустава	1 капсула по 110 мг	220 мг (2 капсулы по 110 мг) один раз в сутки	10 дней
Пациенты после планового тотального эндопротезирования тазобедренного сустава			28-35 дней
Рекомендовано снижение дозы
Пациенты с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина (КК 30-50 мл/мин))	1 капсула по 75 мг	150 мг (2 капсулы 75 мг) один раз в сутки	10 дней (эндопротезирование коленного сустава) или 28-35 дней (эндопротезирование тазобедренного сустава)
Пациенты, которые одновременно принимают верапамил*, амиодарон, хинидин
Пациенты в возрасте 75 лет или старше

При протезировании коленного и тазобедренного суставов, если гемостаз не достигнут, начало лечения следует отложить.
Если лечение не начато в день операции, то лечение следует начать с приема 2 капсул препарата Дабиксом по 110 мг один раз в сутки.

Оценка функции почек до и во время лечения препаратом Дабиксом

У всех пациентов, особенно у пациентов пожилого возраста (> 75 лет), поскольку почечная недостаточность может быть частой в этой возрастной группе:
- до начала лечения препаратом Дабиксом во избежание назначения препарата пациентам с тяжелым нарушением функции почек (КК < 30 мл/мин) необходимо предварительно оценить функцию почек путем определения КК (см. разделы 4.3., 4.4. и 5.2.);
- функция почек должна оцениваться в процессе лечения, когда возникает подозрение о возможном снижении или ухудшении функции почек (например, при гиповолемии, дегидратации, одновременном применении определенных лекарственных препаратов и т. п.).
В качестве метода оценки функции почек используется расчет КК по формуле Кокрофта- Голта.

Пропущенная доза

Рекомендуется принять обычную суточную дозу препарата Дабиксом в обычное время на следующий день.
В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.

Отмена препарата Дабиксом

Лечение препаратом Дабиксом не следует прекращать без консультации с врачом.
Пациента следует проинформировать о необходимости обращения к лечащему врачу при возникновении симптомов со стороны пищеварительной системы, таких как диспепсия (см. раздел 4.8.).

Изменение антикоагулянтной терапии

Переход от применения препарата Дабиксом к парентеральному применению антикоагулянтов

Парентеральное введение антикоагулянтов следует начинать через 24 часа после приема последней дозы препарата Дабиксом (см. раздел 4.5.).

Переход от парентерального применения антикоагулянтов к применению препарата Дабиксом

Первая доза препарата Дабиксом назначается вместо отменяемого антикоагулянта в интервале 0-2 часа перед введением очередной инъекции альтернативной терапии или одновременно с прекращением в случае непрерывного введения (например, внутривенного применения нефракционированного гепарина (НФГ)) (см. раздел 4.5.).

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Применение препарата Дабиксом у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК < 30 мл/мин) противопоказано (см. раздел 4.3.).
Рекомендуется коррекция дозы у пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-50 мл/мин) (см. Таблицу 1 выше и разделы 4.4. и 5.1.).

Следует снизить дозу препарата Дабиксом в соответствии с Таблицей 1 (см. также разделы 4.4. и 5.1.). В этой ситуации препарат Дабиксом и указанные препараты следует принимать одновременно.
У пациентов с умеренным нарушением функции почек, одновременно получающих верапамил, следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата Дабиксом до 75 мг в сутки (см. разделы 4.4. и 4.5.).

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (старше 75 лет) рекомендуется снижение дозы (см. Таблицу 1 выше и разделы 4.4. и 5.1.).

Масса тела

Клинический опыт применения у пациентов с массой тела менее 50 кг или более 110 кг в рекомендуемых дозах крайне ограничен.
Учитывая имеющиеся клинические и фармакокинетические данные, коррекции дозы не требуется (см. раздел 5.2.).
Однако таким пациентам рекомендуется тщательное клиническое наблюдение (см. раздел 4.4.).

Пол

Коррекции дозы не требуется (см. раздел 5.2.).

Дети

Препарат Дабиксом у детей и подростков до 18 лет не применяют для первичной профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, которым выполнено плановое тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава или плановое тотальное эндопротезирование коленного сустава.

Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно- сосудистой смертности у взрослых пациентов с НФП и одним или более факторами риска

Лечение и профилактика рецидивов ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями, у взрослых пациентов

Рекомендуемые дозы препарата Дабиксом по указанным показаниям представлены в Таблице 2.

	Рекомендуемые дозы
Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно- сосудистой смертности у взрослых пациентов с НФП и одним или более факторами риска	Суточная доза 300 мг препарата Дабиксом (1 капсула по 150 мг два раза в сутки). В некоторых клинических ситуациях может быть рассмотрено применение сниженной дозы – 220 мг (1 капсула по 110 мг два раза в сутки) (см. Таблицу 2 ниже и подраздел «Особые группы пациентов».)
Лечение и профилактика рецидивов острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями	Суточная доза 300 мг препарата Дабиксом (1 капсула по 150 мг два раза в сутки) после парентерального лечения антикоагулянтом, проводящегося в течение, как минимум, 5 дней. В некоторых клинических ситуациях может быть рассмотрено применение сниженной дозы – 220 мг (1 капсула по 110 мг два раза в сутки) (см. Таблицу 2 ниже и подраздел «Особые группы пациентов».)
Рекомендовано снижение дозы
Пациенты старше 80 лет	Суточная доза 220 мг препарата (1 капсула по 110 мг два раза в сутки) Дабиксом
Пациенты, одновременно получающие верапамил
Снижение дозы по усмотрению врача
Пациенты в возрасте от 75 до 80 лет	Суточную дозу 300 мг или 220 мг препарата Дабиксом следует подбирать индивидуально на основании оценки потенциального риска развития тромбоэмболии и кровотечения
Пациенты с умеренным Нарушением функции почек (КК 30-50 мл/мин)
Пациенты с гастритом, эзофагитом или гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ)
Другие пациенты с повышенным риском развития кровотечения

Для показания «Лечение и профилактика рецидивов острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями, у взрослых пациентов» рекомендации по применению препарата Дабиксом 220 мг (1 капсула по 110 мг два раза в сутки) основаны на фармакокинетических и фармакодинамических данных; данные клинических исследований отсутствуют.

Оценка функции почек до и во время лечения препаратом Дабиксом

У всех пациентов, особенно у пациентов пожилого возраста (> 75 лет), поскольку почечная недостаточность может быть частой в этой возрастной группе следует:
- до начала лечения препаратом Дабиксом во избежание назначения препарата пациентам с тяжелым нарушением функции почек (КК < 30 мл/мин) необходимо предварительно оценить функцию почек путем определения КК (см. разделы 4.3., 4.4. и 5.2.);
- функция почек должна оцениваться в процессе лечения, когда возникает подозрение о возможном снижении или ухудшении функции почек (например, при гиповолемии, дегидратации, одновременном применении определенных лекарственных препаратов и т. п.).
Дополнительные требования к пациентам с легкой и умеренной почечной недостаточностью и пациентам старше 75 лет:
- функцию почек во время лечения препаратом Дабиксом следует оценивать, как минимум, один раз в год или чаще, в зависимости от клинической ситуации, когда возникает подозрение о возможном снижении или ухудшении функции почек (например, при гиповолемии, обезвоживании, или в случае одновременного применения некоторых лекарственных препаратов и т. п.).
В качестве метода оценки функции почек используется расчет КК по формуле Кокрофта- Голта.

Длительность применения

Продолжительность применения препарата Дабиксом для профилактики инсульта, системных тромбоэмболий и снижении сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий, ТГВ и ТЭЛА представлена в Таблице 3.

Показание к применению	Длительность применения
Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижении сердечно-сосудистой смертности у пациентов с НФП и одним или более факторами риска	Терапия должна продолжаться пожизненно.
ТГВ/ТЭЛА	Продолжительность терапии должна определяться индивидуально после тщательной оценки эффективности лечения и риска развития кровотечения (см. раздел 4.4.). Короткая продолжительность терапии (по крайней мере 3 месяцев) должна рассматриваться при наличии преходящих факторов риска (например, недавно проведенное хирургическое вмешательство, травма, иммобилизация), а более длительная продолжительность терапии – при наличии постоянных факторов риска или при идиопатическом ТГВ или ТЭЛА.

Пропущенная доза

Пропущенную дозу препарата Дабиксом можно принять в том случае, если до приема очередной дозы препарата остается 6 часов и более; если срок составил менее 6 часов, пропущенную дозу принимать не следует. В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.

Отмена препарата Дабиксом

Лечение препаратом Дабиксом не следует прекращать без консультации с врачом. Пациента следует проинформировать о необходимости обращения к лечащему врачу при возникновении симптомов со стороны пищеварительной системы, такие как например, диспепсия (см. раздел 4.8.).

Изменение антикоагулянтной терапии

Переход от применения препарата Дабиксом к парентеральному применению антикоагулянтов

Парентеральное применение антикоагулянтов следует начинать через 12 часа после приема последней дозы препарата Дабиксом (см. раздел 4.5.).

Переход от парентерального применения антикоагулянтов к применению препарата Дабиксом

Первая доза препарата Дабиксом назначается вместо отменяемого антикоагулянта в интервале 0-2 часа перед введением его очередной дозы или одновременно с прекращением в случае непрерывного введения (например, внутривенного применения НФГ).

Переход от применения препарата Дабиксом к применению антагонистов витамина К (АВК)

Начало применения АВК следует скорректировать с учетом КК следующим образом:
- при КК ≥ 50 мл/мин применение АВК следует начинать за 3 дня до отмены препарата Дабиксом;
- при КК ≥ 30-<50 мл/мин – применение АВК следует начинать за 2 дня до отмены препарата Дабиксом.
Поскольку препарат Дабиксом может влиять на международное нормализованное отношение (МНО), МНО будет лучше отражать эффект АВК только спустя не менее 2 дней после отмены препарата Дабиксом.
До тех пор значения МНО следует интерпретировать с осторожностью.

Переход от применения АВК к применению препарата Дабиксом

Применение антагонистов витамина К следует прекратить; возможно применение препарата Дабиксом при значении МНО < 2,0.

Кардиоверсия

Проведение плановой или экстренной кардиоверсии не требует отмены терапии препаратом Дабиксом.

Катетерная аблация при НФП

Данные о применении препарата Дабиксом (1 капсула по 110 мг два раза в сутки) отсутствуют.
Чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) со стентированием коронарных артерий У пациентов с НФП, которым выполнено ЧКВ со стентированием коронарных артерий, дабигатрана этексилат может применяться в комбинации с антитромбоцитарными препаратами.
Лечение дабигатрана этексилатом может быть начато после достижения гемостаза (см. раздел 5.1.).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Изменение дозирования для данной категории пациентов см в Таблице 2 выше.

Применение у пациентов с повышенным риском развития кровотечения

Пациентам с повышенным риском развития кровотечения (см. разделы 4.4., 4.5., 5.1. и 5.2.) показано тщательное клиническое наблюдение (на предмет выявления симптомов кровотечения или анемии).
Решение о выборе дозы препарата следует принимать по усмотрению врача на основании оценки потенциального соотношения «польза – риск» индивидуально для каждого пациента (см. Таблицу 2 выше).
Оценка параметров коагуляции (см. раздел 4.4.) может помочь выявить пациентов с повышенным риском развития кровотечения в результате чрезмерного воздействия дабигатрана этексилата.
Если у пациентов с высоким риском развития кровотечения выявлено чрезмерное воздействие дабигатрана, рекомендуется уменьшить дозу до 220 мг (1 капсула по 110 мг два раза в сутки).
При развитии клинически значимого кровотечения лечение следует прервать.
У пациентов с гастритом, эзофагитом или ГЭРБ можно рассмотреть возможность снижения дозы из-за повышенного риска развития обширного желудочно-кишечного кровотечения (см. Таблицу 2 выше и раздел 4.4).

Пациенты с почечной недостаточностью

Применение препарата Дабиксом у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК < 30 мл/мин) противопоказано (см. раздел 4.3.).
Коррекции дозы не требуется у пациентов с легким нарушением функции почек (КК 50-≤ 80 мл/мин).
У пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-50 мл/мин) рекомендуемая доза препарата Дабиксом составляет 300 мг (1 капсула по 150 мг два раза в сутки).
Тем не менее, для пациентов с высоким риском развития кровотечения может быть рассмотрена возможность снижения дозы препарата Дабиксом до 220 мг (1 капсула по 110 мг два раза в сутки) (см. разделы 4.4. и 5.2.).
Пациентам с нарушением функции почек рекомендуется тщательное клиническое наблюдение.

При одновременном применении с амиодароном или хинидином коррекции дозы не требуется (см. разделы 4.4., 4.5. и 5.2.).
При одновременном применении с верапамилом рекомендуется снижение дозы препарата Дабиксом (см. Таблицу 2 выше и разделы 4.4. и 4.5.). В этой ситуации препарат Дабиксом и верапамил следует принимать вместе (одновременно).

Масса тела

Учитывая имеющиеся клинические и фармакокинетические данные, коррекции дозы не требуется (см. раздел 5.2.).
Однако пациентам с массой тела менее 50 кг рекомендуется тщательное клиническое наблюдение (см. раздел 4.4.).

Пол

Коррекции дозы не требуется (см. раздел 5.2.).

Дети

По показанию профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно- сосудистой смертности у взрослых пациентов с НФП и одним или более факторами риска препарат Дабиксом у детей и подростков до 18 лет не применяется.
По показаниям: лечение и профилактика рецидивов острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями, безопасность и эффективность дабигатрана этексилата у детей в возрасте до 18 лет на данный момент не установлены.
Имеющиеся на сегодняшний момент данные приведены в подразделе 4.8., 5.1., однако невозможно дать рекомендации по режиму дозирования.

Для дозировки 150 мг

Внутрь.
Препарат Дабиксом можно принимать независимо от времени приема пищи.
Капсулу следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды, чтобы обеспечить попадание препарата в желудок.
Необходимо проинформировать пациента о том, что не следует вскрывать капсулу, так как это может увеличить риск развития кровотечения (см. разделы 5.2. и 6.6.).

Профилактика инсульта, системной тромбоэмболии и снижение сердечно-сосудистой смертности у взрослых пациентов с НФП с одним или более факторами риска

Лечение и профилактика рецидивов острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями, у взрослых пациентов Рекомендуемые дозы препарата Дабиксом представлены в Таблице 1.

Таблица 1. Рекомендуемые дозы при профилактике инсульта, системных тромбоэмболий и снижении сердечно-сосудистой смертности у взрослых пациентов с НФП и одним или более факторами риска, ТГВ и ТЭЛА

	Рекомендуемые дозы
Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у взрослых пациентов с НФП и одним или более факторами риска	Суточная доза 300 мг препарата Дабиксом (1 капсула по 150 мг два раза в сутки). В некоторых клинических ситуациях может быть рассмотрено применение сниженной дозы – 220 мг (1 капсула по 110 мг два раза в сутки) (см. Таблицу 1 ниже и подраздел «Особые группы пациентов».)
Лечение и профилактика рецидивов острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями	Суточная доза 300 мг препарата Дабиксом (1 капсула по 150 мг два раза в сутки) после парентерального лечения антикоагулянтом, проводящегося в течение, как минимум, 5 дней. В некоторых клинических ситуациях может быть рассмотрено применение сниженной дозы – 220 мг (1 капсула по 110 мг два раза в сутки) (см. Таблицу 1 ниже и подраздел «Особые группы пациентов».)
Рекомендовано снижение дозы
Пациенты старше 80 лет	Суточная доза 220 мг препарата Дабиксом (1 капсула по 110 мг два раза в сутки)
Пациенты, одновременно получающие верапамил
Снижение дозы по усмотрению врача
Пациенты в возрасте от 75 до 80 лет	Суточную дозу 300 мг или 220 мг препарата Дабиксом следует подбирать индивидуально на основании оценки потенциального риска развития тромбоэмболии и кровотечения
Пациенты с умеренным нарушением функции почек (КК 30-50 мл/мин)
Пациенты с гастритом, эзофагитом или гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ)
Другие пациенты с повышенным риском развития кровотечения

Для показания – лечение и профилактика рецидивов острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями, у взрослых пациентов рекомендации по применению препарата Дабиксом 220 мг (1 капсула по 110 мг два раза в сутки) основаны на фармакокинетических и фармакодинамических данных; данные клинических исследований отсутствуют.

Оценка функции почек до и во время лечения препаратом Дабиксом

У всех пациентов, особенно у пациентов пожилого возраста (> 75 лет), поскольку почечная недостаточность может быть частой в этой возрастной группе, следует:
- до начала лечения препаратом Дабиксом во избежание назначения препарата пациентам с тяжелым нарушением функции почек (КК < 30 мл/мин) необходимо предварительно оценить функцию почек путем определения КК (см. разделы 4.3., 4.4. и 5.2.);
- функция почек должна оцениваться в процессе лечения, когда возникает подозрение о возможном снижении или ухудшении функции почек (например, при гиповолемии, дегидратации, одновременном применении определенных лекарственных препаратов и т. п.).
Дополнительные требования к пациентам с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести и пациентам старше 75 лет:
- функцию почек во время лечения препаратом Дабиксом следует оценивать, как минимум, один раз в год или чаще, в зависимости от клинической ситуации, когда возникает подозрение о возможном снижении или ухудшении функции почек (например, при гиповолемии, обезвоживании, или в случае одновременного применения некоторых лекарственных препаратов и т. п.).
В качестве метода оценки функции почек используется расчет КК по формуле Кокрофта-Голта.

Длительность применения

Продолжительность применения препарата Дабиксом представлена в Таблице 2.

Таблица 2. Длительность применения препарата при профилактике инсульта, системных тромбоэмболий и снижении сердечно-сосудистой смертности у взрослых пациентов с НФП и одним или более факторами риска, ТГВ и ТЭЛА

Показание к применению	Длительность применения
Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижении сердечно-сосудистой смертности у пациентов с НФП и одним или более факторами риска	Терапия должна продолжаться пожизненно.
ТГВ/ТЭЛА	Длительность терапии должна определяться индивидуально после тщательной оценки эффективности лечения и риска развития кровотечения (см. раздел 4.4.). Короткая продолжительность терапии (по крайней мере 3 месяцев) должна рассматриваться при наличии преходящих факторов риска (например, недавно проведенное хирургическое вмешательство, травма, иммобилизация), а более длительная продолжительность терапии – при наличии постоянных факторов риска или при идиопатическом ТГВ или ТЭЛА.

Пропущенная доза

Пропущенную дозу препарата Дабиксом можно принять в том случае, если до приема очередной дозы препарата остается 6 часов и более;
если срок составил менее 6 часов, пропущенную дозу принимать не следует.
В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.

Отмена препарата Дабиксом

Лечение препаратом Дабиксом не следует прекращать без консультации с врачом.
Пациента следует проинформировать о необходимости обращения к лечащему врачу при возникновении симптомов со стороны пищеварительной системы, такие как например, диспепсия (см. раздел 4.8.).

Изменение антикоагулянтной терапии

Переход от применения препарата Дабиксом к парентеральному применению антикоагулянтов

парентеральное применение антикоагулянтов следует начинать через 12 часов после приема последней дозы препарата Дабиксом (см. раздел 4.5.).

Переход от парентерального применения антикоагулянтов к применению препарата Дабиксом

Первая доза препарата Дабиксом назначается вместо отменяемого антикоагулянта в интервале 0-2 часа перед введением его очередной дозы или одновременно с прекращением в случае непрерывного введения (например, внутривенного применения НФГ).

Переход от применения препарата Дабиксом к применению антагонистов витамина К (АВК)

Начало применения АВК следует скорректировать с учетом КК следующим образом:
- при КК ≥ 50 мл/мин применение АВК следует начинать за 3 дня до отмены препарата Дабиксом;
- при КК ≥ 30-<50 мл/мин – применение АВК следует начинать за 2 дня до отмены препарата Дабиксом.
Поскольку препарат Дабиксом может влиять на международное нормализованное отношение (МНО), МНО будет лучше отражать эффект АВК только спустя не менее 2 дней после отмены препарата Дабиксом.
До тех пор значения МНО следует интерпретировать с осторожностью.

Переход от применения АВК к применению препарата Дабиксом

Применение антагонистов витамина К следует прекратить; возможно применение препарата Дабиксом при значении МНО < 2,0.

Кардиоверсия

Проведение плановой или экстренной кардиоверсии не требует отмены терапии препаратом Дабиксом.

Катетерная аблация при НФП

Катетерная аблация может быть проведена у пациентов, применяющих препарат Дабиксом (1 капсула по 150 мг два раза в сутки).
Выполнение катетерной аблации не требует перерыва в приеме препарата Дабиксом (см. раздел 5.1.).

Чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) со стентированием коронарных артерий

У пациентов с НФП, которым выполнено ЧКВ со стентированием коронарных артерий, дабигатран может применяться в комбинации с антитромбоцитарными препаратами.
Лечение дабигатраном может быть начато после достижения гемостаза (см. раздел 5.1.).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Изменение дозирования для данной категории пациентов см в Таблице 1 выше.

Применение у пациентов с повышенным риском развития кровотечения

Пациентам с повышенным риском развития кровотечения (см. разделы 4.4., 4.5., 5.1. и 5.2.) показано тщательное клиническое наблюдение (на предмет выявления симптомов кровотечения или анемии).
Решение о выборе дозы препарата следует принимать по усмотрению врача на основании оценки потенциального соотношения «польза – риск» индивидуально для каждого пациента (см. Таблицу 1 выше).
Оценка параметров коагуляции (см. раздел 4.4.) может помочь выявить пациентов с повышенным риском развития кровотечения в результате чрезмерного воздействия дабигатрана.
Если у пациентов с высоким риском развития кровотечения выявлено чрезмерное воздействие дабигатрана, рекомендуется уменьшить дозу до 220 мг (1 капсула по 110 мг два раза в сутки).
При развитии клинически значимого кровотечения лечение следует прервать.
У пациентов с гастритом, эзофагитом или ГЭРБ можно рассмотреть возможность снижения дозы из-за повышенного риска развития обширного желудочно-кишечного кровотечения (см. Таблицу 1 выше и раздел 4.4).

Пациенты с почечной недостаточностью

Применение препарата Дабиксом у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК < 30 мл/мин) противопоказано (см. раздел 4.3.).
Коррекции дозы не требуется у пациентов с легким нарушением функции почек (КК 50-≤ 80 мл/мин).
У пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-50 мл/мин) рекомендуемая доза препарата Дабиксом составляет 300 мг (1 капсула по 150 мг два раза в сутки).
Тем не менее, для пациентов с высоким риском развития кровотечения может быть рассмотрена возможность снижения дозы препарата Дабиксом до 220 мг (1 капсула по 110 мг два раза в сутки) (см. разделы 4.4. и 5.2.).
Пациентам с нарушением функции почек рекомендуется тщательное клиническое наблюдение.

При одновременном применении с амиодароном или хинидином коррекции дозы не требуется (см. разделы 4.4., 4.5. и 5.2.).
При одновременном применении с верапамилом рекомендуется снижение дозы препарата Дабиксом (см. Таблицу 1 выше и разделы 4.4. и 4.5.). В этой ситуации препарат Дабиксом и верапамил следует принимать вместе (одновременно).

Масса тела

Учитывая имеющиеся клинические и фармакокинетические данные, коррекции дозы не требуется (см. раздел 5.2.).
Однако пациентам с массой тела менее 50 кг рекомендуется тщательное клиническое наблюдение (см. раздел 4.4.).

Пол

Коррекции дозы не требуется (см. раздел 5.2.).

Дети

По показанию профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у взрослых пациентов с НФП и одним или более факторами риска препарат Дабиксом у детей и подростков до 18 лет не применяется.
По показаниям: лечение и профилактика рецидивов острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями, безопасность и эффективность дабигатрана у детей в возрасте до 18 лет на данный момент не установлены.
Имеющиеся на сегодняшний момент данные приведены в подразделе 4.8., 5.1., однако невозможно дать рекомендации по режиму дозирования.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Взаимодействие с переносчиками

Дабигатрана этексилат представляет собой эффлюксный переносчик для P-gp. Ожидается, что одновременное применение ингибиторов P-gp (см. Таблицу 7) приведет к увеличению концентрации дабигатрана в плазме крови.

Если не указано иное, при одновременном применении дабигатрана этексилата с мощными ингибиторами P-gp требуется тщательное клиническое наблюдение с целью выявления признаков кровотечения или анемии. При одновременном применении с некоторыми ингибиторами P-gp может потребоваться снижение дозы (см. разделы 4.2., 4.3., 4.4. и 5.1.).

Таблица 7. Взаимодействие с переносчиками

Ингибиторы P-gp
*Одновременное применение противопоказано (см. раздел 4.3.)*
Кетоконазол	Кетоконазол увеличивал совокупные значения площади под кривой «концентрация- время» (AUC0-∞) и максимальной концентрации (Cmax) дабигатрана в плазме крови в 2,38 и 2,35 раз соответственно, после однократного приема внутрь в дозе 400 мг и в 2,53 и 2,49 раз, соответственно – после многократного применения внутрь в дозе 400 мг кетоконазола один раз в сутки.
Дронедарон	При одновременном применении дабигатрана этексилата и дронедарона
	совокупные значения AUC0-∞ и Cmax дабигатрана увеличивались примерно в 2,4 и 2,3 раза соответственно, после многократного применения дозы 400 мг дронедарона два раза в сутки и примерно в 2,1 и 1,9 раза, соответственно – после однократного применения в дозе 400 мг.
Итраконазол, циклоспорин	На основании результатов в условиях in vitro можно ожидать эффекта, аналогичного эффекту кетоконазола.
Глекапревир + пибрентасвир	Одновременное применение дабигатрана этексилата с комбинацией ингибиторов P-gp глекапревир + пибрентасвир увеличивает экспозицию дабигатрана и может увеличивать риск развития кровотечения.
*Одновременное применение не рекомендуется*
Такролимус	В условиях in vitro обнаружили, что такролимус оказывает такое же ингибирующее действие на P-gp, что и итраконазол, и циклоспорин. Одновременное применение с такролимусом клинически не изучено. Тем не менее, ограниченные клинические данные с другим субстратом P-gp (эверолимус) предполагают, что ингибирование P-gp посредством такролимуса более слабое, чем то, которое наблюдается с мощными ингибиторами P-gp.
*Одновременное применение с осторожностью (см. разделы 4.2. и 4.4.)*
Верапамил	При одновременном применении дабигатрана этексилата (150 мг) с верапамилом (для приема внутрь) значения Cmax и AUC дабигатрана увеличивались, но величина этого изменения различается в зависимости от времени применения и лекарственной формы верапамила (см. разделы 4.2. и 4.4.). Наибольшее увеличение экспозиции дабигатрана наблюдали при приеме первой дозы верапамила в лекарственной форме таблетки с немедленным высвобождением, полученной за час до приема дабигатрана этексилата (увеличение Cmax примерно в 2,8 раз и AUC – примерно в 2,5 раз). Эффект прогрессивно снижался при применении верапамила в лекарственной форме таблетки с пролонгированным высвобождением (увеличение Cmax примерно в 1,9 раз и AUC – примерно в 1,7 раз) или при приеме многократных доз верапамила (увеличение Cmax примерно в 1,6 раз и AUC – примерно в 1,5 раз). При приеме внутрь верапамила через 2 часа после приема дабигатрана этексилата значимого взаимодействия не наблюдали (увеличение Cmax примерно в 1,1 раз и AUC – примерно в 1,2 раза). Это объясняется полным всасыванием дабигатрана этексилата через 2 часа.
Амиодарон	При одновременном применении дабигатрана этексилата с однократной дозой амиодарона (600 мг), принимавшегося внутрь, степень и скорость всасывания амиодарона и активного его метаболита (дезэтиламиодарона) не изменялись. Значения AUC и Cmax дабигатрана увеличивались примерно в 1,6 и 1,5 раз соответственно. Ввиду длительного Т½ амиодарона после его отмены возможность взаимодействия может сохраняться в течение нескольких недель (см. разделы 4.2. и 4.4.).
Хинидин	Хинидин применяли в дозе 200 мг каждые 2 часа до достижения совокупной дозы 1000 мг. Дабигатрана этексилат применяли два раза в сутки в течение 3 дней подряд, на 3 день – с хинидином или без него. При одновременном применении хинидина AUCτ, ss и Cmax, ss дабигатрана увеличились в среднем в 1,53 раз и 1,56 раз соответственно (см. разделы 4.2. и 4.4.).
Кларитромицин	При одновременном применении кларитромицина (500 мг два раза в сутки) с дабигатрана этексилатом у здоровых добровольцев наблюдали увеличение AUC примерно в 1,19 раз и Cmax – примерно в 1,15 раз.
Тикагрелор	При однократном приеме 75 мг дабигатрана этексилата одновременно с нагрузочной дозой 180 мг тикагрелора AUC и Cmax дабигатрана увеличивались в 1,73 раз и 1,95 раз соответственно. После многократного применения тикагрелора в дозе 90 мг два раза в сутки Cmax и AUC дабигатрана увеличивались в 1,56 раз и 1,46 раз соответственно. Одновременное применение нагрузочной дозы (180 мг) тикагрелора и 110 мг дабигатрана этексилата (в равновесном состоянии) увеличивало AUCτ, ss и Cmax, ss дабигатрана в 1,49 и 1,65 раз соответственно, по сравнению со значениями при применении дабигатрана этексилата в монотерапии. При применении нагрузочной дозы (180 мг) тикагрелора через 2 часа после приема 110 мг дабигатрана этексилата (в равновесном состоянии) увеличение AUCτ ss и Cmax, ss дабигатрана снизилось до 1,27 и 1,23 раз соответственно, по сравнению со значениями при применении дабигатрана этексилата в монотерапии. Подобная ступенчатая схема рекомендуется для начала применения тикагрелора в нагрузочной дозе. Одновременное применение тикагрелора в дозе 90 мг два раза в сутки (поддерживающая доза) с дабигатрана этексилатом в дозе 110 мг увеличивала скорректированные AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана в 1,26 раз и 1,29 раз соответственно, по сравнению со значениями при применении дабигатрана этексилата в монотерапии.
Позаконазол	Позаконазол также в некоторой степени ингибирует P-gp, но одновременное применение клинически не изучалось. Следует соблюдать осторожность при применении дабигатрана одновременно с позаконазолом.
Индукторы P-gp
*Следует избегать одновременного применения*
Рифампицин, препараты Зверобоя продырявленного, карбамазепин или фенитоин	Ожидается, что одновременное введение приведет к снижению концентрации дабигатрана в плазме крови. Предварительное применение зондового индуктора рифампицина в дозе 600 мг один раз в сутки в течение 7 дней снизило общий пик дабигатрана и общую экспозицию на 65,5 % и 67 % соответственно. Индуцирующий эффект уменьшился, что к 7 дню после прекращения лечения рифампицином привело к экспозиции дабигатрана, близкой к стандартной. Спустя еще 7 дней дальнейшего увеличения биодоступности не наблюдалось.
Ингибиторы протеазы, например, ритонавир
Одновременное применение не рекомендуется
Ритонавир и его комбинации с другими ингибиторами протеазы	Влияют на P-gp (как ингибитор либо индуктор). Не изучались и поэтому не рекомендуются для одновременного применения с дабигатрана этексилатом.
Субстраты P-gp
Дигоксин	В исследовании, проведенном с участием 24 здоровых добровольцев, при применении дабигатрана этексилата одновременно с дигоксином не отмечали никаких изменений в отношении дигоксина и клинически значимых изменений в отношении экспозиции дабигатрана.

Антикоагулянты и антиагрегантные лекарственные препараты

Отсутствует или ограничен опыт применения лекарственных средств, которые могут увеличить риск развития кровотечений при одновременном применении с дабигатрана этексилатом: антикоагулянты, такие как НФГ, НМГ и производные гепарина (фондапаринукс, десирудин), тромболитические лекарственные препараты и АВК, ривароксабан или другие пероральные антикоагулянты (см. раздел 4.3.) и антиагрегантные лекарственные препараты, такие как антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, тиклопидин, прасугрел, тикагрелор, декстран и сульфинпиразон (см. раздел 4.4.).

На основании данных, собранных в исследовании RE-LY III фазы (см. раздел 5.1.), отметили, что одновременное применение других антикоагулянтов для приема внутрь или парентерального введения увеличивает частоту развития обширных кровотечений как при применении дабигатрана этексилата, так и варфарина примерно в 2,5 раза, что в основном связано с ситуациями при переходе с одного антикоагулянта на другой (см. раздел 4.3.). Кроме того, одновременное применение антиагрегантов, АСК или клопидогрела примерно вдвое увеличивало частоту развития обширных кровотечений при получении как дабигатрана этексилата, так и варфарина (см. раздел 4.4.).

НФГ можно вводить в дозах, необходимых для поддержания функционирования открытого центрального венозного или артериального катетера, или во время катетерной аблации при НФП (см. раздел 4.3.).

Таблица 8. Взаимодействия дабигатрана этексилата с антикоагулянтами и антиагрегантными

НПВП	НПВП, применяемые для кратковременной анальгезии, не связаны с повышенным риском развития кровотечения при применении в комбинации с дабигатрана этексилатом. В исследовании RE-LY при длительном применении НПВП повышали риск развития кровотечения примерно на 50 % при приеме как дабигатрана этексилата, так и варфарина.
Клопидогрел	У молодых здоровых добровольцев мужского пола применение дабигатрана этексилата одновременно с клопидогрелом не приводило к дальнейшему увеличению продолжительности капиллярного кровотечения по сравнению с монотерапией клопидогрелом. Кроме того, AUCτ, ss и Cmax, ss дабигатрана и показатели коагуляции для эффекта дабигатрана или ингибирования агрегации тромбоцитов как эффект клопидогрела остались практически неизменными по сравнению с таковыми при комбинированном лечении и монотерапии. При одновременном применении нагрузочной дозы 300 мг или 600 мг клопидогрела и дабигатрана значения AUCτ, ss и Cmax, ss увеличивались примерно на 30-40 % (см. раздел 4.4.).
АСК	Одновременное применение АСК и 150 мг дабигатрана этексилата два раза в сутки может увеличивать риск развития любого кровотечения с 12 до 18 % и 24 % при получении дозы 81 мг и 325 мг АСК соответственно (см. раздел 4.4.).
НМГ	Не изучали подробно одновременное применение НМГ, таких как эноксапарин, и дабигатрана этексилат. После перехода с 3-дневного курса лечения эноксапарином для п/к введения в дозе 40 мг один раз в сутки через 24 часа после введения последней дозы эноксапарина экспозиция дабигатрана была несколько ниже, чем после применения только дабигатрана этексилата (однократная доза 220 мг). Более высокая анти-FXa/FIIa активность наблюдалась после применения дабигатрана этексилата на фоне предварительного лечения эноксапарином по сравнению с активностью после лечения одним только дабигатрана этексилатом. Считается, что такая активность связана с остаточным эффектом лечения эноксапарином и не имеет клинического значения. Результаты других связанных с дабигатраном антикоагулянтных тестов не были значимо изменены на фоне предварительного лечения эноксапарином.

Другие взаимодействия

Таблица 9. Другие взаимодействия

СИОЗС или СИОЗСН
СИОЗС/ СИОЗСН	В исследовании RE-LY СИОЗС и СИОЗСН повышали риск развития кровотечения во всех группах лечения пациентов.
Вещества, влияющие на рН желудочного сока
Пантопразол	При применении дабигатрана этексилата одновременно с пантопразолом наблюдали снижение значений AUC дабигатрана примерно на 30 %. В клинических исследованиях пантопразол и другие ИПП применяли одновременно с дабигатрана этексилатом и сопутствующее лечение ИПП не снижало эффективность дабигатрана этексилата.
Ранитидин	Применение ранитидина в комбинации с дабигатраном этексилатом не оказало клинически значимого влияния на степень всасывания дабигатрана.

Взаимодействия, связанные с метаболизмом дабигатрана этексилата и дабигатрана

Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются системой цитохрома P450 и не оказывают в условиях in vitro воздействия на ферменты системы цитохрома P450 человека. Таким образом, никаких взаимодействий дабигатрана с соответствующими лекарственными препаратами не ожидается.

Особые указания и меры предосторожности

Риск развития кровотечений

Применение препарата Дабиксом, так же как и других антикоагулянтов, рекомендуется с осторожностью при состояниях, сопровождающихся повышенным риском развития кровотечения, или при одновременном применении лекарственных препаратов, влияющих на гемостаз за счет ингибирования агрегации тромбоцитов. Во время терапии препаратом Дабиксом возможно развитие кровотечений различной локализации. Следует проводить поиск источника вероятного кровотечения при любом необъяснимом снижении уровня гемоглобина и/или гематокрита или артериального давления.

В ситуации опасного для жизни или неконтролируемого кровотечения, когда требуется быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта дабигатрана этексилата, доступен специфический антагонист фармакодинамического действия дабигатрана, препарат Праксбайнд (идаруцизумаб). Дабигатран может быть удален из организма с помощью гемодиализа. Для взрослых пациентов другими возможными вариантами является ввдение свежей цельной крови или свежезамороженной плазмы, факторов свертывания крови (активированный или неактивированный) в форме лиофилизата для приготовления раствора, факторов свертывания крови VIIа рекомбинантный или тромбоцитарной массы (см. раздел 4.9.).

В клинических исследованиях применение дабигатрана этексилата было связано с повышением частоты больших желудочно-кишечных кровотечений. Повышенный риск наблюдался у пациентов пожилого возраста (≥ 75 лет) при применении дабигатрана этексилата в дозе 150 мг два раза в сутки. Дополнительные факторы риска включают одновременное применение ингибиторов агрегации тромбоцитов, таких как клопидогрел и ацетилсалициловая кислота (АСК) или нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), а также наличие эзофагита, гастрита или ГЭРБ.

Факторы риска

В Таблице 4 приведены факторы, которые могут увеличить риск развития кровотечения.

Таблица 4. Факторы, увеличивающие риск развития кровотечения

Фармакодинамические и фармакокинетические факторы	Возраст ≥ 75 лет
Факторы, повышающие концентрацию дабигатрана в плазме крови	Значительные Умеренное нарушение функции почек (КК 30-50 мл/мин).Мощные ингибиторы P-gp (см. разделы 4.3. и 4.5.)Одновременное применение ингибиторов P-gp от слабых до умеренных (например, амиодарон, верапамил, хинидин и тикагрелор; см. раздел 4.5.). Незначительные Низкая масса тела (< 50 кг).
Фармакодинамическое взаимодействие (см. раздел 4.5.)	Одновременное применение АСК и других ингибиторов агрегации тромбоцитов, таких как клопидогрел.НПВП.Селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН).Других лекарственных препаратов, применение которых может вызвать нарушение гемостаза.
Заболевания/ процедуры с особым риском развития кровотечения	Врожденное или приобретенное нарушение свертываемости крови.Тромбоцитопения или функциональное нарушение тромбоцитов.Недавно проведенная биопсия, обширная травма.Бактериальный эндокардит.Эзофагит, гастрит или ГЭРБ.

Ограниченные данные доступны для пациентов с массой тела менее 50 кг (см. раздел 5.2.).

Меры предосторожности и контроль риска развития кровотечения

Информация о лечении кровотечений также представлена в разделе 4.9.

Оценка соотношения «польза – риск»

Наличие заболеваний, проведение хирургических операций или инвазивных процедур и/или одновременное применение лекарственных препаратов (например, НПВП, ингибиторов агрегации тромбоцитов, СИОЗС и СИОЗСН, см. раздел 4.5.), значительно увеличивающих риск развития обширного кровотечения, требуют тщательной оценки соотношения «польза – риск». Препарат Дабиксом следует назначать только в случае если польза применения превышает риск развития кровотечения.

Тщательное клиническое наблюдение

В течение всего периода лечения пациенты нуждаются в пристальном наблюдении для выявления симптомов геморрагических осложнений и анемии, особенно при наличии нескольких факторов риска (см. Таблицу 4 выше). Особую осторожность следует проявлять при одновременном применении препарата Дабиксом с верапамилом, амиодароном, хинидином или кларитромицином (ингибиторами P-gp) и особенно при развитии кровотечений, в частности у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести (см. раздел 4.5.).

У пациентов, одновременно получающих НПВП, рекомендуется тщательное наблюдение за симптомами кровотечения (см. раздел 4.5.).

Отмена терапии препаратом Дабиксом

В случае развития острой почечной недостаточности препарат Дабиксом следует отменить (см. также раздел 4.3.).

При развитии обширных кровотечений препарат Дабиксом следует отменить, найти источник кровотечения и рассмотреть возможность применения специфического антагониста фармакодинамического действия дабигатрана, препарат Праксбайнд (идаруцизумаб) (см. раздел 4.9., подрубрику «Лечение осложнений кровотечений»).

Снижение дозы

Следует рассмотреть возможность или рекомендовать снижение дозы в соответствии с разделом 4.2.

Применение ингибиторов протонной помпы (ИПП)

Применение ИПП можно рассматривать как способ профилактики желудочно-кишечного кровотечения.

Лабораторные показатели свертывающей системы (коагулограмма)

Несмотря на то, что применение дабигатрана этексилата не требует постоянного контроля антикоагулянтной активности, при наличии дополнительных факторов риска оценка угнетения системы свертываемости (на фоне терапии дабигатрана этексилатом) может быть необходима для выявления чрезмерной антикоагулянтной активности дабигатрана этексилата.

Определение показателей разбавленного тромбинового времени (рТВ), экаринового времени свертывания (ЭВС) и активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) могут предоставить полезную информацию, но результаты следует интерпретировать с осторожностью из-за вариабельности между исследованиями (см. раздел 5.1.). Определение международного нормализованного отношения (МНО) ненадежно у пациентов, получающих препарат Дабиксом, так как регистрировались ложноположительные повышения показателей МНО. Поэтому определение МНО проводить не следует.

В Таблице 5 представлены минимальные пороговые значения коагулограммы, которые могут быть связаны с повышенным риском развития кровотечения (см. раздел 5.1.).

Таблица 5. Минимальные пороговые значения коагулограммы, которые могут быть связаны с повышенным риском развития кровотечения

Лабораторный показатель (минимальное значение)	Показание к применению
	Профилактика ВТЭ у пациентов после ортопедических операций	Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с НФП и лечение/профилактика ТГВ/ТЭЛА
рТВ [нг/мл]	> 67	> 200
ЭВС [x-кратная верхняя граница нормы (ВГН)]	Нет данных	> 3
АЧТВ [x-кратная ВГН]	> 1,3	> 2
МНО	Не проводят	Не проводят

Применение фибринолитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта Применение фибринолитических препаратов может рассматриваться только в случае, если показатели ТВ, ЭВС или АЧТВ у пациента не превышают ВГН местного референсного диапазона.

Хирургические вмешательства и инвазивные процедуры

У пациентов, получающих терапию дабигатрана этексилатом при проведении хирургических операций или инвазивных процедур, повышается риск развития кровотечения. Выполнение хирургического вмешательства может потребовать временного прекращения приема препарата Дабиксом.

Выполнение кардиоверсии при НФП не требует перерыва в приеме препарата Дабиксом. Отсутствуют данные по применению дабигатрана этексилата в дозе 110 мг два раза в сутки у пациентов с катетерной аблацией при НФП (см. раздел 4.2.).

Следует проявлять осторожность при временном прекращении лечения при проведении хирургических вмешательств; требуется проведение исследования коагулограммы. У пациентов с почечной недостаточностью клиренс дабигатрана может удлиняться (см. раздел 5.2.). Это следует учитывать перед проведением любых хирургических вмешательств. В таких случаях проведение исследования коагулограммы (см. разделы 4.4. и 5.1.) поможет диагностировать нарушение гемостаза.

Экстренное хирургическое вмешательство или неотложные процедуры

Препарат Дабиксом следует временно отменить. Если для выполнения хирургического вмешательства/процедуры требуется быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта, следует рассмотреть возможность введения специфического антагониста дабигатрана – Праксбайнд (идаруцизумаб).

Дабигатран может быть удален из организма с помощью гемодиализа.

Прекращение терапии дабигатрана этексилатом подвергает пациента риску тромбообразования, связанному с их основным заболеванием. Прием препарата Дабиксом может быть возобновлен через 24 часа после введения специфического антагониста дабигатрана – Праксбайнд (идаруцизумаб) при условии достижения адекватного гемостаза и клинически стабильного состояния пациента.

Срочное хирургическое вмешательство/процедуры

Следует временно прекратить прием препарата Дабиксом. Хирургическое вмешательство следует по возможности отложить минимум на 12 часов после последнего приема препарата Дабиксом. Если хирургическое вмешательство не может быть отложено, выполнение операции может быть ассоциировано с повышенным риском развития кровотечения. Следует оценить соотношение риска развития кровотечения и необходимости вмешательства.

Плановое хирургическое вмешательство

Если возможно, препарат Дабиксом следует отменить, по крайней мере, за 24 часа до выполнения инвазивных и хирургических процедур. У пациентов с повышенным риском развития кровотечения или перед проведением обширных хирургических вмешательств, требующих адекватного гемостаза, следует рассмотреть возможность отмены препарата Дабиксом за 2-4 дня до хирургического вмешательства.

В Таблице 6 представлены правила прекращения приема препарата перед инвазивной процедурой или хирургическим вмешательством.

Таблица 6. Правила прекращения приема препарата перед инвазивной процедурой или хирургическим вмешательством

Функция почек (КК, мл/мин)	Предполагаемый период полувыведения (Т½, час)	Лечение препаратом Дабиксом следует прекратить перед плановой операцией
Функция почек (КК, мл/мин)	Предполагаемый период полувыведения (Т½, час)	Высокий риск развития кровотечения или серьезное хирургическое вмешательство	Стандартный риск развития кровотечения
≥ 80	~13	За 2 дня	За 24 часа
≥ 50-< 80	~15	За 2-3 дня	За 1-2 дня
≥ 30-< 50	~18	За 4 дня	За 2-3 дня (> 48 часов)

Спинальная анестезия/эпидуральная анестезия/люмбальная пункция

Такие процедуры, как спинномозговая анестезия, могут потребовать полного восстановления гемостаза.

Травматичное выполнение эпидуральной или спинномозговой пункции или повторная пункция, а также длительное использование эпидурального катетера может повышать риск развития спинномозгового кровотечения или эпидуральной гематомы. Первую дозу препарата Дабиксом следует принимать не ранее, чем через 2 часа после удаления катетера. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков или симптомов неврологических нарушений, которые могут быть обусловлены спинномозговым кровотечением или эпидуральной гематомой.

Период после проведения инвазивной процедуры/хирургического вмешательства

После инвазивной процедуры или хирургического вмешательства прием препарата Дабиксом следует возобновить/начать как можно скорее, если позволяет клиническое состояние и достигнут адекватный гемостаз.

Следует с осторожностью наблюдать за состоянием пациентов с риском развития кровотечения или с риском развития передозировки, особенно у пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-50 мл/мин) (см. разделы 4.4. и 5.1.).

Пациенты с высоким риском хирургической смертности и внутренними факторами риска развития тромбоэмболических осложнений

Данные по эффективности и безопасности применения дабигатрана этексилата у этих пациентов ограничены, поэтому их следует наблюдать с осторожностью.

Хирургическое вмешательство при переломе шейки бедра

Нет данных о применении препарата Дабиксом пациентами, перенесшим хирургическое вмешательство по поводу перелома шейки бедра. В связи с этим, лечение не рекомендуется.

Нарушение функции печени

Пациенты с повышенной сывороточной активностью «печеночных» ферментов (> 2-кратной ВГН) были исключены из основных исследований. В этой группе пациентов опыт лечения отсутствует, поэтому применение препарата Дабиксом таким пациентам не рекомендуется. Препарат противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью или заболеванием печени, которые могут повлиять на выживаемость (см. раздел 4.3.).

Взаимодействие с индукторами P-gp

Одновременное применение индукторов P-gp может привести к снижению концентрации дабигатрана в плазме крови, поэтому одновременное применение с индукторами P-gp следует избегать (см. разделы 4.5. и 5.2.).

Пациенты с антифосфолипидным синдромом (АФС)

Применение антикоагулянтов прямого действия, в том числе дабигатрана этексилата, не рекомендуется у пациентов, имеющих тромбозы в анамнезе, у которых диагностирован АФС. У пациентов с тройной серопозитивностью (наличие волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину I) терапия антикоагулянтами прямого действия сопровождается повышенной частотой рецидивов тромботических событий в сравнении с терапией АВК.

Инфаркт миокарда (ИМ)

В исследовании III фазы RE-LY (см. раздел 5.1.) общая частота развития ИМ составила 0,82, 0,81 и 0,64 % в год при применении дабигатрана этексилата в дозе 110 мг два раза в сутки, дабигатрана этексилата в дозе 150 мг два раза в сутки и варфарина соответственно, увеличение относительного риска (ОР) для дабигатрана на 29 % и 27 % по сравнению с варфарином. Независимо от терапии самый высокий абсолютный риск развития ИМ наблюдали в следующих подгруппах с аналогичным ОР: пациенты с перенесенным ИМ, пациенты в возрасте ≥ 65 лет с сахарным диабетом или ИБС, пациенты с фракцией выброса левого желудочка < 40 % и пациенты с нарушением функции почек средней степени тяжести. Кроме того, более высокий риск развития ИМ отмечали у пациентов, одновременно получавших АСК в комбинации с клопидогрелом или монотерапию клопидогрелом.

В трех исследованиях III фазы ТГВ/ТЭЛА, контролируемых по действующему препарату, сообщалось о более высокой частоте развития ИМ у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, в сравнении с пациентами, получающими варфарин: 0,4 % по сравнению с 0,2 % в краткосрочных исследованиях RE-COVER и RE-COVER II; и 0,8 % по сравнению с 0,1 % в долгосрочном исследовании RE-MEDY. В рамках данного исследования такое увеличение было статистически значимым (p = 0,022).

В исследовании RE-SONATE, в котором сравнивали дабигатрана этексилат с плацебо, частота развития ИМ составила 0,1 % для пациентов, получавших дабигатрана этексилат, и 0,2 % – для пациентов, получавших плацебо.

Пациенты с активным злокачественным новообразованием (ТГВ/ТЭЛА)

Не были определены эффективность и безопасность для пациентов с ТГВ/ТЭЛА и активным злокачественным новообразованием.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Препарат Дабиксом не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Информация для данной стать взята из инструкции к препарату дабигатрана — Дабиксом, капсулы

Дабигатран

Дабигатран

Материалы статьи

Документы:

Информация:

Техподдержка:

Реквизиты:

Дабигатран

Материалы статьи