• Зербакса:
  • порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 1000 мг+500 мг
  • порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 1000 мг+500 мг

Препарат Зербакса® представляет собой антибактериальный комбинированный препарат, состоящий из ингибитора бета-лактамаз тазобактама натрия и антибиотика группы цефа­ лоспоринов — цефтолозана сульфата, предназначенный для внутривенного введения.

Бактерицидная активность цефтолозана обусловлена ингибированием синтеза клеточной стенки бактерий и опосредована его связыванием с пенициллин-связывающими белками (ПСБ). Цефтолозан — ингибитор ПСБ Р. aeruginosa (в частности, ПСБ1b, ПСБ1с и ПСБЗ) и Е. coli (в частности, ПСБЗ). Тазобактам — бета-лактамный антибиотик, структурно от­ носящийся к пенициллину. Тазобактам обладает низкой клинически значимой in vitro ак­ тивностью против бактерий в связи со сниженной аффинностью к ПСБ. Он является ин­ гибитором многих бета-лактамаз молекулярного класса А, включая ферменты СТХ-М, SHV и ТЕМ (см. подраздел «Резистентность»).

Препарат Зербакса® продемонстрировал in vitro активность против Enterobacteriaceae в присутствии некоторых бета-лактамаз расширенного спектра действия (БЛРС) и других бета-лактамаз следующих групп: ТЕМ, SHV, СТХ-М и ОХА. Препарат Зербакса® также продемонстрировал in vitro активность в отношении изученных изолятов Р. aeruginosa, у которых наблюдается хромосомная AmpC, утрата порина наружной мембраны (OprD) или стимуляция эффлюксного насоса (МехХУ, МехАВ).

Резистентность

Механизмы бактериальной резистентности к цефтолозану и тазобактаму включают:

• продукцию бета-лактамаз, разрушающих цефтолозан, которые не ингибируются тазо­ бактамом;
• модификацию ПСБ.

Тазобактам ингибирует не все ферменты класса А. Кроме того, тазобактам не ингибирует следующие типы бета-лактамаз:

• карбапенемазы на основе серина (например, карбапенемазы Klebsiella pneumoniae (КРС));
• металло-бета-лактамазы (например, металло-бета-лактамаза Нью-Дели (NDM));
• бета-лактамазы класса О по классификации AmЬ\er (ОХА-карбапенемазы);
• некоторые AmpC, продуцируемые Enterobacteriaceae.

При выборе или изменении антибактериальной терапии следует учитывать информацию о чувствительности бактерий, вызывающих инфекцию, а также локальную эпидемиологию.

Перекрестная резистентность

Изоляты, резистентные к другим цефалоспоринам, могут быть чувствительны к цефтоло­зану+тазобактаму, хотя может наблюдаться перекрестная резистентность.

Микроорганизмы

Препарат Зербакса® продемонстрировал активность против следующих микроорганизмов как in vitro, так и при инфекциях, вызванных этими возбудителями (см. раздел «Показания к применению»):

Осложненные интраабдоминальные инфекции

Грамотрицательные микроорганизмы:

• Enterobacter cloacae
• Escherichia coli
• Klebsiella oxytoca
• Кlebsiella pneumoniae
• Proteus mirabllis
• Pseudomonas aeruginosa

Грамположительные микроорганизмы:

• Streptococcus anginosus
• Streptococcus constellatus
• Streptococcus salivarius

Осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит

Грамотрицательные микроорганизмы:

• Escherichia coli
• Кlebsiella pneumoniae
• Proteus mirabllis

Нозокомиальная пневмония, включая вентилятор-ассоциированную пневмонию

Грамотрицательные микроорганизмы:

• Enterobacler cloacae
• Escherichia coli
• Haemophilus influenzae
• Кlebsiella oxytoca
• Кlebsiella pneumoniae
• Proteus mirabllis
• Pseudomonas aeruginosa
• Serratia marcescens

Клиническая эффективность в отношении указанных ниже микроорганизмов не установ­лена, хотя исследования in vitro предполагают их чувствительность к препарату Зербак­са® в отсутствии приобретенных механизмов резистентности.

Грамотрицательные микроорганизмы:

• Citrobacter freundii
• Citrobacter koseri
• Morganella morganii
• Proteus vulgaris
• Serratia liquefaciens
• Klebsiella (Enterobacter) aerogenes

Резистентные микроорганизмы

Согласно данным in vitro следующие виды микроорганизмов нечувствительны к цефтоло­зану+тазобактаму:

• Staphylococcus aureus
• Enterococcus faecalis
• Enlerococcus faecium

Таблица 1. Критерии чувствительности для цефтолозана+тазобактама (на основании кри­териев Института клинических и лабораторных стандартов (CLSI))

* 1,5 г внутривенно каждые 8 часов

** 3 г внутривенно каждые 8 часов

Категория «чувствительные» указывает на высокую вероятность подавления роста микро­ организма при достижении ожидаемой концентрации препарата в очаге инфекции. Кате­ гория·’умеренные» указывает, что результат следует рассматривать как неоднозначный, и в случае, если микроорганизм демонстрирует аналогичные показатели чувствительности к другим антимикробным препаратам, доступным в клинике, то тест следует повторить. Эта категория предполагает возможную клиническую активность в органах и тканях в случае создания там более высоких концентраций препарата. Эта категория также обеспечивает буферную зону, которая позволяет избежать влияния незначительных неконтролируемых технических факторов на интерпретацию результатов.

Категория «резистентные» указывает на высокую вероятность отсутствия подавления ро­ста микроорганизма при достижении ожидаемой концентрации препарата в очаге инфек­ции. В этом случае следует выбрать другую терапию.

Препарат Зербакса® показан для лечения следующих инфекций, вызванных чувствитель­ ными к цефтолозану+тазобактаму микроорганизмами, у пациентов в возрасте 18 лет и старше:

• Осложненные интраабдоминальные инфекции

Препарат Зербакса® в комбинации с метронидазолом показан для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций, вызванных следующими грамотрицательными и грампо­ ложительными микроорганизмами: Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabllis, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis, Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus и Streptococcus salivarius.

• Осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит

Препарат Зербакса® показан для лечения осложненных инфекций мочевыводящих путей, включая пиелонефрит, вызванных следующими грамотрицательными микроорганизмами: Escherichia coli, Кlebsiella pneumoniae, Proteus mirabllis и Pseudomonas aeruginosa.

• Нозокомиальная пневмония, включая вентилятор-ассоциированную пневмонию Препарат Зербакса® показан для лечения нозокомиальной пневмонии, включая вентиля­ тор-ассоциированную пневмонию, вызванную следующими грамотрицательными микро­ организмами: Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus in/luenzae, Кlebsiella oxy­ toca, Кlebsiella pneumoniae, Proteus mirabllis, Pseudomonas aeruginosa и Serratia marcescens.

Для предупреждения развития резистентности у бактерий и сохранения эффективности препарата Зербакса® и других антибактериальных препаратов препарат Зербакса® следу­ет применять только в случае, когда доказано или с высокой долей вероятности предпола­гается, что инфекция вызвана чувствительным к препарату микроорганизмом. В случае наличия информации о возбудителе и его чувствительности, следует учитывать эти дан­ные при выборе или изменении антибактериальной терапии. В случае отсутствия таких данных выбору эмпирической терапии могут способствовать данные о локальной эпиде­миологи и и мониторинге чувствительности бактерий.

• Гиперчувствительность к цефтолозану, тазобактаму или к любому из вспомогательных веществ.
• Повышенная чувствительность к цефалоспоринам.
• Тяжелые реакции гиперчувствительности (например, анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции) на любой другой антибиотик класса бета-лактамов (например, пенициллины или карбапенемы).

С осторожностью

• Нарушения функции почек.
• Нетяжелые реакции гиперчувствительности на любой другой антибиотик бета­-лактамной группы (например, пенициллины или карбапенемы).
• Диарея, вызванная Clostridium difficile (в анамнезе).
• Пожилой возраст (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Беременность

Данные о применении цефтолозана+тазобактама у беременных женщин отсутствуют. Та­ зобактам проникает через плацентарный барьер. Неизвестно, проникает ли цефтолозан через плацентарный барьер.

Исследования тазобактама на животных продемонстрировали репродуктивную токсич­ ность без тератогенных эффектов. Исследования цефтолозана на мышах и крысах не вы­ явили репродуктивной токсичности или тератогенности. Введение цефтолозана крысам во время беременности и лактации было связано со снижением акустической реакции испуга у потомства мужского пола на 60 день после рождения.

Препарат Зербакса® следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза лечения для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Нет сведений о проникновении цефтолозана+тазобактама в грудное молоко кормящих женщин. Нельзя исключать риск для новорожденных/грудных детей. Решение о необхо­димости прекращения грудного вскармливания или прекращения/приостановки приема препарата должно быть принято, учитывая пользу грудного вскармливания ребенка и пользу препарата для матери.

• Препарат Зербакса® вводится взрослым пациентам ( 18 лет) путем внутривенной инфу­зии в течение 1 часа каждые 8 часов.
• Продолжительность лечения зависит от степени тя­жести и локализации инфекционного процесса, а также клинической и микробиологиче­ской эффективности (см. Таблицу 6). Режим дозирования у пациентов с клиренсом креа­тинина (Clcr) >50 мл/мин представлен в Таблице 6.

Таблица 6. Режим дозирования препарата Зербакса® у пациентов с клиренсом креатини­ на >50 мл/мин

* в комбинации с метронидазолом 500 мг внутривенно каждые 8 часов.

Особые группы пациентов

Схема дозирования у пациентов с нарушением функции почек

• Для пациентов с клиренсом креатинина 50 мл/мин и менее необходима коррекция дозы.
• Варианты коррекции дозы с учетом функции почек перечислены в Таблице 7.
• У пациен­тов с измененной функцией почек следует, по меньше мере, ежедневно контролировать показатели Clcr и соответствующим образом корректировать дозу препарата (см. раздел «Особые указания»).

Таблица 7. Рекомендуемый режим дозирования препарата Зербакса® у пациентов с кли­ ренсом креатинина ≤50 мл/мин

* Сlсг рассчитывается с помощью формулы Кокрофта-Голта

** Все дозы препарата Зербакса® вводят в течение 1 часа.

• Рекомендуемой дозой у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на гемодиализе является однократная нагрузочная доза препарата Зербакса® 750 мг (500 мг цефтолозана + 250 мг тазобактама) с последующей поддерживающей дозой препарата Зербакса® 150 мг (100 мг цефтолозана + 50 мг тазобактама), вводимой каждые 8 часов в течение оставшегося курса лечения.
• В случае гемодиализа дозу необходимо вводить сразу же после завершения сеанса диализа.

Нарушение функции печени

• Коррекция дозы для пациентов с нарушением функции печени не требуется.

Дети

• Эффективность и безопасность применения препарата Зербакса® у пациентов в возрасте до 18 лет не установлены.

Пожилыe пациенты

• По данным популяционного фармакокинетического анализа цефтолозана+тазобактама клинически значимого отклонения AUC в зависимости от возраста не наблюдалось.
• Кор­рекция дозы препарата Зербакса® в зависимости от возраста не требуется.
• Поскольку пациенты пожилого возраста с большей вероятностью имеют сниженную функцию почек, следует соблюдать осторожность при выборе дозы, также рекомендован мониторинг функции почек.
• Для пожилых пациентов с нарушением функции почек необ­ходима коррекция дозы (см. подраздел «Схема дозирования у пациентов с нарушением функции почек»).

Приготовление раствора для внутривенных инфузий

• Каждый флакон предназначен только для однократного использования.
• Препарат Зербакса® не содержит бактериостатического консервирующего вещества. Рас­твор для инфузий следует готовить в асептических условиях.

Инструкция по приготовлению раствора

• Содержимое каждого флакона с препаратом растворяют путем добавления 10 мл воды для инъекций или 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций.
• Осторожно встряхивают фла­кон до растворения препарата.
• Объем полученного первичного раствора во флаконе со­ставляет около 11,4 мл.
• Концентрация препарата в первичном растворе составляет около 132 мг/мл (88 мг/мл цефтолозана и 44 мг/мл тазобактама).
• Раствор может храниться во флаконе до 1 часа, раствор нельзя замораживать.
• Полученный первичный раствор нельзя использовать для введения.
• Для приготовления необходимой дозы из флаконов с первичным раствором препарата из­влекают объем, указанный в Таблице 8.

Таблица 8. Приготовление доз

• Извлеченный объем добавляют в инфузионный мешок, содержащий 100 мл 0,9% натрия хлорида для инъекций или 5% раствора декстрозы для инъекций.
• Готовый инфузионный раствор следует использовать в течение 24 часов при хранении при комнатной температуре или в течение 7 дней при хранении в холодильнике при 2-8 °С, раствор нельзя замораживать.
• Перед введением необходимо провести визуальный осмотр готового раствора для выявле­ния взвешенных частиц или изменений окраски.
• Раствор должен быть прозрачным.
• Цвет раствора препарата Зербакса® варьируется от бесцветного до светло-желтого, изменение цвета в этих пределах не влияет на активность препарата.
• Фармацевтическая совместимость препарата Зербакса® с другими лекарственными пре­паратами не установлена. Препарат Зербакса® нельзя смешивать или вводить вместе с любыми другими лекарственными препаратами.

На основе результатов in vivo и in vitro исследований не предполагается существенных лекарственных взаимодействий между препаратом Зербакса® и субстратами, ингибиторами и индукторами изоферментов цитохрома Р450 (СУР).

Исследования in vitro продемонстрировали, что цефтолозан, тазобактам и метаболит тазобактама М1 не ингибировали изоферменты СУР1А2, СУР2В6, СУР2С8, СУР2С9, CYP2C19, CYP2D6 или СУРЗА4 и не индуцировали изоферменты СУР1А2, СУР2В6 или СУРЗА4 в терапевтических концентрациях в плазме крови. По результатам клинических исследований не предполагается лекарственных взаимодействий, связанных с ингибированием изоферментов СУР1А2 и СУРЗА4 препаратом Зербакса®.

Цефтолозан и тазобактам не являются субстратами Р-гликопротеина или белка устойчивости рака молочной железы (BCRP), и тазобактам не является субстратом для транспортера ОСТ2 in vitro в терапевтических концентрациях в плазме крови. Исследования in vitro продемонстрировали, что цефтолозан не ингибировал транспортеры: Р-гликопротеин, BCRP, ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОСТ1, ОСТ2, MRP, BSEP, ОАТ1, ОАТЗ, МАТЕ1 или МАТЕ2-К в терапевтических концентрациях в плазме крови. Исследования in vitro продемонстрировали, что тазобактам и метаболит тазобактама М I не ингибировали

Р-гликопротеин, BCRP, ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОСТ1, ОСТ2 или BSEP транспортеры в терапевтических концентрациях в плазме крови.

Тазобактам является субстратом ОАTl и ОАТЗ. ln vitro тазобактам ингибировал ОАТ I и ОАТЗ транспортеры человека со значением JCso 118 мкг/мл и 147 мкг/мл соответственно. В клинических исследованиях одновременное применение цефтолозана+тазобактама с субстратом ОАТ1 и ОАТЗ фуросемидом не увеличило в значительной степени экспозицию фуросемида в плазме крови (соотношения среднего геометрического Cmax и AUC составили 0,83 и 0,87 соответственно). Однако активные субстанции, которые ингибируют ОАT1 или ОАТЗ (например, пробенецид), могут повышать концентрацию тазобактама в плазме крови. Одновременное применение тазобактама с ингибитором ОАT1/ОАТЗ пробенецидом продемонстрировало увеличение периода nолувыведения тазобактама на 71%. В исследованиях in vitro продемонстрировано отсутствие антагонизма между цефтолозаном+тазобактамом и другими антибактериальными препаратами (например, меропенемом, амикацином, азтреонамом, левофлоксацином, тиrециклином, рифамnином, линезолидом, даnтомицином, ванкомицином и метронидазолом).

Реакции гиперчувствительности

Возможно развитие тяжелых и в редких случаях летальных (анафилактических) реакций rиnерчувствительности (см. разделы «Противопоказания» и «Побочное действие»). При возникновении тяжелых аллергических реакций во время применения цефтолозана+тазобактама, препарат следует отменить и предпринять соответствующие меры.

Пациенты с rиnерчувствительностью к цефалоспоринам, пенициллинам или другим беталактамным антибиотикам в анамнезе могут также быть rиnерчувствительными к цефтолозану+тазобактаму.

Цефтолозан+тазобактам противопоказан пациентам с rиnерчувствительностью к цефтолозану, тазобактаму или цефалоспоринам в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»).

Цефтолозан+тазобактам также противопоказан пациентам с тяжелыми реакциями rиперчувствительности (например, анафилактическими реакциями, тяжелыми кожными реакциями) к любым другим типам антибиотиков бета-лактамной группы (например, пенициллинам или карбапенемам) (см. раздел «Противопоказания»).

Следует соблюдать осторожность при применении цефтолозана+тазобактама у пациентов с любыми другими типами реакций rиперчувствительности к пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам в анамнезе.

Влияние на функцию почек

У пациентов, получавших цефтолозан+тазобактам, наблюдалось снижение функции почек.

Нарушение функции почек

Режим дозирования цефтолозана+тазобактама необходимо корректировать с учетом функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы», Таблица 6).

В клинических исследованиях эффективность цефтолозана+тазобактама была ниже у пациентов с умеренным нарушением функции почек в сравнении с пациентами с исходно нормальной функцией почек или с нарушением функции почек легкой степени тяжести. У пациентов с исходным нарушением функции почек следует регулярно отслеживать любые изменения функции почек в ходе лечения и при необходимости корректировать дозу цефтолозана+тазобактама.

Ограниченность клинических данных

Иммунокомпрометированные пациенты и пациенты с тяжелой нейтропенией были исключены из клинических исследований.

В клиническом исследовании у пациентов с осложненными интраабдоминальными инфекциями наиболее распространенным диагнозом была перфорация червеобразного отростка или периаппендикулярный абсцесс (420/970 [43,3%] пациентов), из которых у 137/420 (32,6%) исходно был диффузный перитонит. Примерно у 82% всех пациентов в исследовании оценка по шкале АРАСНЕ II (шкала оценки острых и хронических функциональных изменений II) была <1О; и 2,3% пациентов исходно имели бактериемию. У клинически оцениваемых пациентов частота клинического излечения при применении цефтолозана+тазобактама составила 95,9% у 293 пациентов в возрасте младше 65 лет и 87,8% у 82 пациентов в возрасте 65 лет или старше.

Данные по клинической эффективности у пациентов с осложненными инфекциями нижних мочевыводящих путей ограничены.

В рандомизированном клиническом исследовании с активным контролем 18,2% (126/693) популяции пациентов с микробиологической оценкой имели осложненные инфекции нижних мочевыводящих путей, включая 60/126 пациентов, которые принимали цефтолозан+тазобактам. У одного из этих 60 пациентов исходно была бактериемия.

Диарея, вызванная Clostridium difficile

При применении цефтолозана+тазобактама были зарегистрированы случаи антибиотикаассоциированного колита и псевдомембранозного колита (см. раздел «Побочное действие»). Эти виды инфекции могут по степени тяжести варьировать от легких до опасных для жизни. Поэтому важно рассматривать возможность такого диагноза у пациентов с диареей, возникшей на фоне или после применения цефтолозана+тазобактама. В этих случаях следует оценить возможность прекращения терапии цефтолозаном+тазобактамом и применения поддерживающих мер вместе с назначением специфического лечения в отношении Clostridium difficile. Противопоказано применение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника.

Нечувствительные микроорганизмы

Применение цефтолозана+тазобактама может способствовать чрезмерному увеличению популяции нечувствительных микроорганизмов. При возникновении суперинфекции во время или после лечения, следует предпринять соответствующие меры.

Цефтолозан+тазобактам не активен в отношении бактерий, продуцирующих беталактамазы, которые не ингибируются тазобактамом (см. раздел «Фармакодинамика»).

Сероконверсия по результатам прямого антиглобулинового теста (проба Кумбса) и потенциальный риск гемолитической анемии

При применении цефтолозана+тазобактама возможен положительный результат прямого антиглобулинового теста (ПАТ). Частота сероконверсии по результатам ПАТ у пациентов, получавших цефтолозан+тазобактам, составляла 0,2% в клинических исследованиях. В клинических исследованиях не было признаков гемолиза у пациентов, у которых был получен положительный результат ПАТ при лечении.

Содержание натрия

В каждом флаконе препарата содержится 10,0 ммоль (230 мг) натрия. Содержимое флакона с препаратом, растворенное в 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций, содержит 11,5 ммоль (265 мг) натрия. Это следует учитывать при лечении пациентов, которые соблюдают диету с ограничением натрия.

Препарат Зербакса® может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. После применения препарата Зербакса® может возникнуть головокружение (см. раздел «Побочное действие»).