• Ганцикловир: лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 500 мг
• Цимевен: лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 500 мг

Ганцикловир представляет собой синтетический аналог 2′-дезоксигуанозина, который подавляет размножение вирусов герпеса как in vitro, так и in vivo. Активен в отношении ЦМВ, вирусов простого герпеса 1-го и 2-го типа (Herpes simplex 1 и 2), вирусов герпеса человека 6-го, 7-го и 8-го типов, вируса Эпштейна‒Барр, вируса ветряной оспы (Varicella zoster) и вируса гепатита В. Клинические испытания ограничены оценкой эффективности ганцикловира у пациентов с ЦМВ-инфекцией.

В ЦМВ-инфицированных клетках ганцикловир вначале фосфорилируется до ганцикловирмонофосфата под действием вирусной протеинкиназы (UL97). Дальнейшее фосфорилирование происходит под действием ряда клеточных киназ с образованием ганцикловиртрифосфата, который затем подвергается медленному внутриклеточному метаболизму. Метаболизм происходит в клетках, инфицированных ЦМВ человека и вирусом простого герпеса, при этом после исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения препарата составляет 18 и 6‒24 часа соответственно. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большей степени зависит от действия вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках. Вирусостатическое действие ганцикловира обусловлено подавлением синтеза вирусной ДНК путем: (1) конкурентного ингибирования встраивания дезоксигуанозинтрифосфата в ДНК под действием ДНК-полимеразы; (2) включения ганцикловиртрифосфата в вирусную ДНК, что приводит к прекращению удлинения вирусной ДНК или очень ограниченному ее удлинению. Типичная минимальная концентрация препарата в крови, вызывающая ингибирующий противовирусный эффект в отношении ЦМВ, равный 50% от максимального (IC50), определенная in vitro, находится в диапазоне от 0,08 мкМ (0,02 мкг/мл) до 14 мкМ (3,5 мкг/мл).

Вирусная резистентность

Вирусы, устойчивые к ганцикловиру, могут появиться после длительного применения ганцикловира или валганцикловира за счет ряда мутаций в гене вирусной киназы (UL97), ответственной за монофосфорилирование ганцикловира, или в гене вирусной полимеразы (UL54). Мутации в UL97 возникают раньше и чаще, чем мутации в UL54. Вирус, содержащий мутации в гене UL97, устойчив к монотерапии ганцикловиром. При этом наиболее частыми заменами, связанными с резистентностью к ганцикловиру, были M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W. Мутации в гене UL54 могут вызывать перекрестную резистентность к другим противовирусным препаратам, воздействующим на вирусную полимеразу, и наоборот. Аминокислотные замены в UL54, приводящие к перекрестной резистентности к ганцикловиру и цидофовиру, как правило, расположены в пределах  экзонуклеазных  доменов  и  области  V,  однако  аминокислотные  замены, приводящие к перекрестной резистентности к фоскарнету, могут располагаться в разных областях, но концентрируются в регионах II (кодон 696-742) и III (кодон 805-845) и между ними. Возможность вирусной резистентности следует рассматривать у пациентов, у которых неоднократно отмечен неудовлетворительный клинический ответ или продолжающееся выделение вируса во время терапии.

Препарат ГАНЦИКЛОВИР показан взрослым и детям старше 12 лет для:

• лечения цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции у пациентов с иммунодефицитом;
• профилактики ЦМВ-инфекции у пациентов с медикаментозной иммуносупрессией (например, после трансплантации органов или химиотерапии по поводу злокачественного новообразования).

Следует учитывать официальные руководства по надлежащему использованию противовирусных препаратов.

• Гиперчувствительность к ганцикловиру, валганцикловиру или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
• Период грудного вскармливания (см. раздел 4.6).

Контрацепция у мужчин и женщин

Вследствие возможной тератогенности ганцикловира и его токсичности в отношении репродуктивной системы женщинам с детородным потенциалом следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение не менее 30 дней после его окончания.

Пациентам мужского пола следует использовать барьерный метод контрацепции во время лечения ганцикловиром и не менее 90 дней после его окончания, за исключением случаев отсутствия риска беременности у партнерши (см. раздел 4.4).

Беременность

Безопасность применения ганцикловира у беременных женщин не изучалась. Ганцикловир легко проникает через плаценту. В исследованиях на животных применение ганцикловира ассоциировалось с тератогенностью и токсичностью в отношении репродуктивной системы (см. раздел 4.4). Таким образом, ганцикловир не следует назначать беременным женщинам, за исключением тех случаев, когда клиническая необходимость терапии для матери превышает возможный тератогенный риск для плода.

Лактация

Не установлено, проникает ли ганцикловир в грудное молоко, однако нельзя исключить, что ганцикловир может выделяться с молоком и вызывать тяжелые нежелательные реакции у грудного ребенка. При применении ганцикловира грудное вскармливание следует прекратить (см. раздел 4.3).

Фертильность

В небольшом клиническом исследовании пациенты после трансплантации почки получали ганцикловир для профилактики ЦМВ-инфекции продолжительностью до 200 дней. Лечение валганцикловиром/ганцикловиром оказывало влияние на сперматогенез: снижались плотность спермы и подвижность сперматозоидов. Исследование спермы проводили после окончания исследования. Эффект был обратимым, и через 6 месяцев после прекращения применения препарата зарегистрировали сходные средние значения плотности спермы и подвижности сперматозоидов у пролеченных пациентов и пациентов из группы контроля.

Ганцикловир нарушал фертильность у самцов и самок мышей. Принимая во внимание проявление асперматогенности в дозах ниже терапевтических в исследованиях на животных, возможно, что ганцикловир будет вызывать временное или необратимое угнетение сперматогенеза у человека (см. раздел 4.4).

Лечение ЦМВ-инфекции у взрослых и детей с 12 лет с нормальной функцией почек

• Начальная терапия: 5 мг/кг внутривенно при постоянной скорости в течение 1 часа каждые 12 часов (10 мг/кг/сут) на протяжении 14‒21 суток.
• Поддерживающая терапия может назначаться пациентам с иммунодефицитом при риске рецидива ЦМВ-инфекции: 5 мг/кг внутривенно в течение 1 часа ежедневно на протяжении 7 дней в неделю или 6 мг/кг ежедневно на протяжении 5 дней в неделю. Длительность поддерживающей терапии определяется индивидуально в соответствии с локальными стандартами.
• Терапия при прогрессировании заболевания: пациентам с прогрессированием ЦМВ- инфекции, возникшим во время поддерживающей терапии ганцикловиром или по причине отмены препарата, возможно проведение повторного лечения с применением схемы начальной терапии.

Профилактика или превентивная терапия ЦМВ-инфекции у взрослых и детей с 12 лет с нормальной функцией почек

• Профилактика: 5 мг/кг внутривенно в течение 1 часа ежедневно на протяжении 7 дней в неделю или 6 мг/кг ежедневно на протяжении 5 дней в неделю. Длительность поддерживающей терапии основывается на оценке риска развития ЦМВ-инфекции и определяется индивидуально в соответствии с локальными стандартами.
• Превентивная терапия:
  • Начальная терапия: 5 мг/кг внутривенно в течение 1 часа каждые 12 часов (10 мг/кг/сут) на протяжении 7‒14 суток.
  • Поддерживающая терапия: 5 мг/кг внутривенно в течение 1 часа ежедневно на протяжении 7 дней в неделю или 6 мг/кг ежедневно на протяжении 5 дней в неделю. Длительность поддерживающей терапии основывается на оценке риска развития ЦМВ- инфекции и определяется индивидуально в соответствии с локальными стандартами.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

• У пациентов с нарушением функции почек дозу ганцикловира необходимо корректировать в соответствии с клиренсом креатинина, как показано в таблице 1 (см. разделы 4.4 и 5.2).

Таблица 1. Коррекция дозы ганцикловира у пациентов с нарушением функции почек

• Расчетный клиренс креатинина рассчитывается на основании его концентрации в сыворотке крови по следующей формуле:
  • Для мужчин = (140 ‒ возраст [лет]) × (масса тела [кг])/72 × (0,011 × концентрация креатинина в сыворотке крови [мкмоль/л])
  • Для женщин = 0,85 × показатель для мужчин
• Поскольку пациентам с нарушением функции почек требуется коррекция дозы ганцикловира, необходимо проводить тщательный мониторинг концентрации креатинина в сыворотке или расчетного клиренса креатинина.

Пациенты с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией, тромбоцитопенией и панцитопенией

• См. раздел 4.4 до начала терапии.
• Если во время терапии ганцикловиром количество форменных элементов крови значительно снижается, следует рассмотреть возможность применения гемопоэтических факторов роста и/или отмены препарата (см. разделы 4.4 и 4.8).

Пациенты пожилого возраста

• Эффективность и безопасность применения ганцикловира у пожилых пациентов не изучались. Поскольку у лиц пожилого возраста функция почек нередко снижена, ганцикловир следует назначать строго с учетом функции почек (см. раздел 4.2).

Дети

• Данные о безопасности и эффективности ганцикловира у детей младше 12 лет, включая новорожденных, ограниченны (см. разделы 4.4, 4.8 и 5.1).
• Доступные на сегодняшний день данные приведены в разделах 5.1 и 5.2 без рекомендаций по дозированию.
• Следует руководствоваться клиническими рекомендациями и руководствами.

Способ применения

• Ганцикловир следует вводить путем внутривенной инфузии в течение 1 часа.
• Концентрация инфузионного раствора не должна превышать 10 мг/мл.
• Препарат не следует вводить быстро или струйно, поскольку избыточные концентрации ганцикловира в плазме могут усилить его токсичность.
• Ганцикловир не следует вводить внутримышечно или подкожно, так как это может привести к сильному раздражению тканей из-за высокого pH (~11) раствора (см. раздел 4.8).
• Не следует превышать рекомендуемую дозу, частоту или скорость инфузии препарата.
• Препарат ГАНЦИКЛОВИР представляет собой лиофилизат для приготовления раствора.
• Восстановленный раствор прозрачный или слегка желтоватый, практически не содержит видимых частиц.
• Ганцикловир применяется только для внутривенного введения, предпочтительно через пластиковую канюлю, в вену с хорошим кровотоком.
• Перед применением необходимо приготовить раствор препарата в соответствии с инструкцией, приведенной в разделе 6.6.

Меры предосторожности, принимаемые перед применением препарата или при работе с ним

• Ввиду того что ганцикловир является потенциальным канцерогеном и тератогеном, при обращении с препаратом следует соблюдать осторожность (см. раздел 6.6).

Имипенем + циластатин

У пациентов, одновременно получавших ганцикловир и имипенем + циластатин, наблюдались судороги. Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между ганцикловиром и имипенемом + циластатином. Имипенем + циластатин следует назначать в комбинации с ганцикловиром только в том случае, если возможные преимущества превышают риск (см. раздел 4.4).

Другие возможные лекарственные взаимодействия

Возможно усиление токсичности при назначении ганцикловира одновременно с другими препаратами, обладающими миелосупрессивным действием или нарушающими функцию почек. Примерами таких препаратов являются аналоги нуклеозидов (зидовудин, ставудин, диданозин), иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус, микофенолата мофетил), противоопухолевые препараты (винкристин, винбластин, доксорубицин, гидроксимочевина) и противоинфекционные препараты (дапсон, пентамидин, флуцитозин, амфотерицин В, триметоприм + сульфаметоксазол). Указанные препараты следует назначать одновременно с ганцикловиром только в том случае, если польза для пациента превышает возможный риск (см. раздел 4.4).

Зидовудин

Учитывая то, что как ганцикловир, так и зидовудин может вызывать нейтропению и анемию, а также возможное фармакодинамическое взаимодействие при одновременном применении данных препаратов, вероятна непереносимость одновременного приема ганцикловира и зидовудина в стандартных рекомендованных дозах у некоторых пациентов (см. раздел 4.4).

Диданозин

Установлено, что при одновременном применении диданозина и внутривенном введении ганцикловира концентрация диданозина в плазме стойко повышается. При внутривенном введении ганцикловира в дозах 5‒10 мг/кг в сутки площадь под кривой «плазменная концентрация–время» (AUC) диданозина увеличивалась на 38‒67%, что подтверждает фармакокинетическое взаимодействие в случае одновременного применения данных препаратов. Пациентов следует тщательно наблюдать на предмет токсичности диданозина (например, возникновение панкреатита) (см. раздел 4.4).

Пробенецид

При одновременном приеме пробенецида и перорального ганцикловира наблюдалось статистически значимое уменьшение почечного клиренса ганцикловира (20%), что приводило к статистически значимому увеличению его экспозиции (40%). Эти изменения объясняются конкуренцией за канальцевую секрецию. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов, принимающих пробенецид и ганцикловир, из-за возможного появления симптомов токсичности ганцикловира.

Перекрестная гиперчувствительность

Из-за сходства химической структуры ганцикловира, ацикловира и пенцикловира между этими препаратами возможны реакции перекрестной гиперчувствительности. Следует соблюдать осторожность при назначении ганцикловира пациентам с гиперчувствительностью к ацикловиру и пенцикловиру или их пролекарствам ‒ валацикловиру и фамцикловиру.

Мутагенность, тератогенность, канцерогенность, фертильность и контрацепция

Перед началом лечения ганцикловиром пациентов следует проинформировать о возможных рисках для плода. В исследованиях на животных ганцикловир оказывал мутагенное, тератогенное, асперматогенное и канцерогенное действие, а также нарушал фертильность. Ганцикловир может вызывать временное или необратимое нарушение сперматогенеза (см. разделы 4.6 и 4.8).

Таким образом, ганцикловир обладает потенциальным тератогенным и канцерогенным действием у человека, может вызывать врожденные пороки развития и злокачественные новообразования. Женщинам с детородным потенциалом следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения ганцикловиром и не менее 30 дней после его окончания. Мужчинам следует использовать барьерный метод контрацепции во время лечения ганцикловиром и не менее 90 дней после его окончания, за исключением случаев отсутствия риска беременности партнерши (см. разделы 4.6 и 4.8).

При применении ганцикловира необходимо соблюдать предельную осторожность, особенно у детей, из-за возможности развития отдаленной канцерогенности и токсичности в отношении репродуктивной системы. Польза от лечения в каждом конкретном случае должна однозначно превосходить риск (см. раздел 4.2).

Миелосупрессия

Ганцикловир следует применять с осторожностью у пациентов с исходно имеющейся гематологической цитопенией или лекарственно-индуцированной гематологической цитопенией в анамнезе, а также у пациентов, получающих лучевую терапию.

У пациентов, принимавших ганцикловир, наблюдались случаи тяжелой лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, недостаточности костного мозга. Лечение ганцикловиром противопоказано, если абсолютное число нейтрофилов <500 клеток/мкл, или число тромбоцитов <25 000 клеток/мкл, или гемоглобин ˂8 г/дл (см. разделы 4.2 и 4.8).

У всех пациентов в ходе лечения рекомендуется выполнять развернутый анализ крови и контролировать число форменных элементов у пациентов с нарушением функции почек. В течение первых 14 дней применения ганцикловира рекомендуется контролировать число лейкоцитов через день (предпочтительно проведение дифференцированного подсчета). У пациентов с низким исходным уровнем нейтрофилов (<1000 клеток/мкл) в случае развития лейкопении во время предшествующей терапии другими миелотоксичными средствами, а также при нарушении функции почек мониторинг следует проводить ежедневно.

У пациентов с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией и/или тромбоцитопенией рекомендуется проводить лечение гемопоэтическими ростовыми факторами и/или временно прервать терапию препаратом ГАНЦИКЛОВИР (см. разделы 4.2 и 4.8).

Нарушение функции почек

В связи с повышенным риском токсичности (особенно гематологической токсичности) при нарушении функции почек рекомендуется проводить коррекцию дозы препарата (см. разделы 4.2 и 5.2).

Применение с другими лекарственными средствами

У пациентов, принимающих имипенем + циластатин и ганцикловир, описано развитие судорог, поэтому ганцикловир не следует назначать одновременно с имипенемом + циластатином, если только потенциальная польза от терапии не превышает возможного риска (см. раздел 4.5).

Как ганцикловир, так и зидовудин могут вызывать нейтропению и анемию, поэтому некоторые пациенты могут не переносить одновременный прием этих препаратов в стандартных рекомендуемых дозах (см. раздел 4.5).

При одновременном применении ганцикловира могут увеличиваться плазменные концентрации диданозина, поэтому таких пациентов следует тщательно наблюдать на предмет явлений токсичности диданозина (см. раздел 4.5).

Одновременный прием ганцикловира и препаратов, обладающих миелосупрессивным действием или нарушающих функцию почек, может привести к развитию аддитивной токсичности (см. раздел 4.5).

Исследований по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. На основании профиля нежелательных реакций ганцикловир может оказывать небольшое влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. У пациентов, принимающих препарат ГАНЦИКЛОВИР, могут возникать такие нежелательные реакции, как судороги, головокружение и спутанность сознания (см. раздел 4.8). Подобные симптомы могут повлиять на выполнение видов деятельности, требующих повышенного внимания, в том числе способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами.