• Эмцидо: концентрат для приготовления раствора для инфузий, 75 мг/мл

Цидофовир является аналогом цитидина с активностью in vitro и in vivo в отношении цитомегаловируса человека (чЦМВ). Штаммы чЦМВ, устойчивые к ганцикловиру, могут быть чувствительны к цидофовиру.

Механизм действия

Цидофовир подавляет репликацию чЦМВ путем селективного ингибирования синтеза вирусной ДНК. Биохимические данные подтверждают селективное ингибирование ДНК­ полимеразы HSV-1, HSV-2 и чЦМВ цидофовира дифосфатом, активным внутриклеточным метаболитом цидофовира.

Цидофовира дифосфат ингибирует эти вирусные полимеразы в концентрациях, которые в 8-600 раз ниже, чем те, которые необходимы для ингибирования человеческой клеточной альфа, бета и гамма ДНК-полимеразы. Включение цидофовира в вирусную ДНК приводит к снижению скорости синтеза вирусной ДНК.

Цидофовир поступает в клетку путем жидкофазного эндоцитоза и фосфорилируется до цидофовира монофосфата, а затем до цидофовира дифосфата. Пролонгированные противовирусные эффекты цидофовира связаны с длительным периодом полувыведения его метаболитов; цидофовира дифосфат сохраняется внутри клеток с периодом полувьmедения 17-65 часов, а аддитивное соединение цидофовира фосфат-холин имеет период полувыведения 87 часов.

Противовирусная активность

Цидофовир активен in vitro в отношении чЦМВ, члена семейства герпесвирусов. Противовирусная активность наблюдается в концентрациях значительно ниже тех, которые вызывают гибель клеток.

Чувствительность к цидофовиру in vitro представлена в следующей таблице:

Активность in vivo в отношении чЦМВ бьmа подтверждена контролируемыми клиническими исследованиями цидофовира для лечения ЦМВ-ретинита у пациентов со СПИДом, которые продемонстрировали статистически значимое зам:едление времени до прогрессирования ЦМВ-ретинита у пациентов на фоне лечения цидофовиром по сравнению с контрольными пациентами. Медианное время до прогрессирования ретинита в двух исследованиях эффективности (GS-93-106 и GS-93-105) составляло 120 дней и не было достигнуто в группах лечения по сравнению с 22 днями и 21 днем в группах без лечения (отсроченного лечения) соответственно.

В исследовании GS-93-107, проведенном у пациентов с рецидивом после лечения другими препаратами, медианное время до прогрессирования ретинита составляло 115 дней.

Вирусная резистентность

После отбора in vitro изолятов чЦМВ, устойчивых к ганцикловиру, между ганцикловиром и цидофовиром наблюдалась перек,рестная резистентность с мутациями в гене ДНК­ полимеразы чЦМВ , обусловленными ганцикловиром, но не с мутациями в гене UL97. Не наблюдалось перекрестной резистентности между фоскарнетом и цидофовиром в отобранных мутантах, резистентных к фоскарнету. Отобранные мутанты, резистентные к цидофовиру, имели мутацию в гене ДНК-полимеразы и перекрестную резистентность к ганцикловиру, но были чувствительны к фоскарнету.

• Цидофовир показан для лечения цитомегаловирусного (ЦМВ) ретинита у взрослых пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) без нарушения функции почек.
• Препарат следует применять только в тех случаях, когда отсутствуют альтернативные варианты лечения.

• Гиперчувствительность к цидофовиру или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
• Цидофовир противопоказан пациентам, которые не могут принимать пробенецид или другие препараты, содержащие сульфамидную группу (см. раздел 4.4 подраздел «Профилактика нефротоксичности»).
• Цидофовир противопоказан пациентам с почечной недостаточностью (см. раздел 4.2).
• Противопоказано совместное применение цидофовира с другими потенциально нефротоксичными лекарственными препаратами (см. раздел 4.4).
• Инъекция цидофовира непосредственно в глазное яблоко противопоказана; прямая инъекция может быть связана со значительным снижением внутриглазного давления и нарушением зрения.

Женщины с детородным потенциалом/контрацепция у мужчин и женшин:

Женщины с детородным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции во время и в течение 1 мес после лечения цидофовиром. Мужчинам следует рекомендовать использовать барьерные методы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после лечения цидофовиром (см. раздел 4.4).

Беременность

Данные о применении цидофовира у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность (см. раздел 5.3).

Цидофовир не рекомендуется применять во время беременности и у женщин с детородным потенциалом, не использующих контрацепцию.

Лактация

Неизвестно, выделяется ли цидофовир или его метаболиты с грудным молоком человека. Риск для новороЖденных/ детей грудного возраста не может быть исключен. Во время лечения цидофовиром грудное вскармливание должно быть прекращено.

Фертильность

Нет исследований воздействия цидофовира на фертильность мужчин или женщин. Пациентам мужского пола следует сообщить, что·цидофовир вызывает снижение массы яичек и mпоспермию у животных. Хотя это не отмечалось в клинических исследованиях цидофовира, такие изменения могут возникать у человека и вызывать бесплодие.

• Лечение должно назначаться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции.
• Перед каждым введением цидофовира следует определять концентрации креатинина в сыворотке крови и белка в моче.
• Цидофовир следует вводить в сочетании с пероральным приемом пробенецида и внутривенным введением физиологического раствора, как оnисано ниже (см. соответствующие рекомендации в разделе 4.4).

Режим дозирования

Взрослые пациенты

Индукционная терапия

• Рекомендуемая доза цидофовира составляет 5 мг/кг массы тела (вводимая в виде внутривенной инфузии с постоянной скоростью в течение 1 часа), применяется один раз в неделю в течение двух недель подряд.

Поддерживающая терапия

• Поддерживающую терапию начинают через две недели после завершения индукционной терапии, рекомендуемая поддерживающая доза цидофовира составляет 5 мг/кг массы тела (вводится в виде внутривенной инфузии с постоянной скоростью в течение 1 часа) и применяется один раз в две недели.
• Вопрос о приостановлении поддерживающей терапии цидофовиром следует рассматривать в соответствии с национальными рекомендациями по лечению ВИЧ-инфицированных пациентов.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

• Безопасность и эффективность цидофовира для лечения цитомегаловирусной инфекции у пациентов в возрасте старше 60 лет не установлены.
• Поскольку у пожилых людей часто отмечается снижение гломерулярной функции, особое внимание следует уделять оценке функции почек до и во время применения лекарственного препарата.

Пациенты с почечной недостаточностью

• Почечная недостаточность [клиренс креатинина ≤55 мл/мин или протеинурия ≥2+ (≥100 мг/дл)] является противопоказанием для применения цидофовира (см. разделы 4.3 и 4.4).

Пациенты с печеночной недостаточностью

• Безопасность и эффективность цидофовира у пациентов с заболеваниями печени не установлена, поэтому в этой популяции пациентов его следует применять с осторожностью.

Дети

• Безопасность и эффективность цидофовира у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.
• Цидофовир не следует применять у детей в возрасте до 18 лет.

Способ применения

• Препарат Эмцидо применяется только совместно с пробенецидом.
• Пробенецид не поставляется с препаратом Эмцидо
• Для дополнительной информации по пробенециду см. инструкцию по медицинскому применению пробенецида.

Меры предосторожности, которые необходимо соблюдать перед введением лекарственного препарата или при работе с ним

• При приготовлении, введении и утилизации цидофовира рекомендуется соблюдать соответствующие меры предосторожности, включая использование защитных средств.
• Приготовление разведенного раствора цидофовира следует проводить в ламинарном боксе биологической безопасности.
• Персонал, готовящий разведенный раствор, должен надевать хирургические перчатки, защитные очки и хирургический халат с трикотажными манжетами.
• При попадании цидофовира на кожу и слизистые оболочки необходимо тщательно промыть их водой (см. раздел 6.6).
• Препарат Эмцидо предназначен только для внутривенной инфузии.
• Не следует превышать рекомендуемую дозу, частоту или скорость инфузии.
• Перед введением препарат необходимо развести в 100 мл 0,9 % физиологического раствора.
• Весь объем следует вводить пациенту внутривенно в виде инфузии с постоянной скоростью в течение 1 часа с помощью стандартного инфузионного насоса.
• Чтобы свести к минимуму потенциальную нефротоксичность, при каждом введении препарата Эмцидо следует принимать перорально пробенецид и проводить предварительную гидратацию физиологическим раствором внутривенно (см. раздел 4.4).

Способ приготовления и введения раствора

• Перед использованием флаконы препарата Эмцидо необходимо визуально проверить на наличие механических включений и изменения цвета.
• С помощью шприца в асеmических условиях переносят необходимую дозу цидофовира из флакона в инфузионный мешок, содержащий 100 мл 0,9 % физиологического раствора, и тщательно перемешивают.
• Весь объем следует вводить пациенту в виде внутривенной инфузии с постоянной скоростью в течение 1 часа с помощью стандартного инфузионного насоса.
• Инфузию должны проводить медицинские работники, имеющие достаточный опыт лечения пациентов со СПИДом.
• Химическая и физическая стабильность препарата Эмцидо, смешанного с физиологическим раствором, была продемонстрирована в стеклянных флаконах, в инфузионных мешках, изготовленных либо из поливинилхлорида (ПВХ), либо из сополимера этилена и пропилена, а также в системах для внутривенного введения с вентиляционным отверстием на основе ПВХ. Другие типы трубок и инфузионных мешков систем для внутривенного введения не изучались.
• Совместимость с раствором Рингера, раствором Рингера лактата или бактериостатическими инфузионными растворами не оценивалась.

Существует риск того, что совместное применение цидофовира с препаратами, содержащими тенофовира дизопроксил фумарат, может привести к фармакодинамическому взаимодействию и увеличить риск развитию синдрома Фанкони (см. раздел 4.4).

Пробенецид увеличивает AUC (площадь под кривой концентрация-время) зидовудина. Пациенты, получающие оба лекарственных препарата, должны находиться под тщательным наблюдением в отношении гематологической токсичности, вызываемой зидовудином.

Что касается других нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ), применяемых совместно с пробенецидом, то для получения соответствующих рекомендаций необходимо обратиться к соответствующей инструкции по медицинскому применению препарата.

Взаимодействие цидофовира/пробенецида и лекарственных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции или лекарственных препаратов, используемых для лечения распространенных в этой популяции хронических вирусных инфекций, таких как гепатит, вызванный HCV и НВV, в клинических исследованиях не изучалось.

Известно, что пробенецид увеличивает системную экспозицию многих лекарственных препаратов (например, парацетамола, ацикловира, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, аминосалициловой кислоты, барбитуратов, бензодиазепинов, буметанида, клофибрата, метотрексата, фамотидина, фуросемида, нестероидных противовоспалительных средств, теофиллина и зидовудина).

Поэтому при совместном назначении цидофовира/пробенецида с другими лекарственными препаратами важно, чтобы лица, назначающие препарат, консультировались с действующей ОХЛП пробенецида (или соответствующей справочной информацией о лекарственном препарате) и соответствующей инструкцией по медицинскому применению других совместно применяемых препаратов для получения полной информации о лекарственном взаимодействии и других свойствах этого препарата.

Препарат Эмцидо предназначен только для внутривенной инфузии, и его нельзя вводить другими способами, включая внутриглазную инъекцию или местно. Препарат следует вводить только в вены с достаточным кровотоком, чтобы обеспечить быстрое растворение и распределение.

Безопасность и эффективность цидофовира не были продемонстрированы при других заболеваниях, кроме ЦМВ ретинита у взрослых пациентов со СПИДом.

Почечная недостаточность/гемодиализ

Лечение цидофовиром не следует начинать у пациентов с клиренсом креатинина ≤55 мл/мин или протеинурией 100 мг/дл, так как неизвестны оптимальные дозы для индукционной и поддерживающей терапии у пациентов почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести. Эффективность и безопасность цидофовира при этих состояниях не установлена.

Бьmо показано, что высокопоточный гемодиализ снижает сывороточные концентрации цидофовира примерно на 75 %. Доля дозы, извлекаемой при гемодиализе, составляет 51,9±11,0 %.

Нефротоксичность

Дозозависимая нефротоксичность — основная дозолимитирующая токсичность, связанная с применением цидофовира (см. раздел 4.8). Безопасность цидофовира не оценивали у пациентов, получающих другие потенциально нефротоксичные препараты (например, тенофовир, аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, пентамидин внутривенно, адефовир и ванкомицин).

Цидофовир не следует применять совместно с лекарственными препаратами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат, из-за риска развития синдрома Фанкони.

Рекомендуется прекратить прием потенциально нефротоксичных препаратов не менее, чем за 7 дней до начала применения цидофовира (см. раздел 4.5).

У пациентов, получавших препарат в дозе 3,0 мг/кг, 5,0 мг/кг или 10 мг/кг без сопутствующего применения пробенецида, появлялись признаки повреждения клеток проксимальных канальцев, включая глюкозурию, снижение концентрации фосфатов, мочевой кислоты и бикарбоната в сыворотке крови и повышение концентрации креатинина в сьmоротке крови. Симптомы нефротоксичности у некоторых пациентов бьmи частично обратимыми. Сопутствующее применение пробенецида необходимо для снижения выраженной нефротоксичности цидофовира до такой степени, которая приводит к приемлемому соотношению польза-риск терапии цидофовиром.

Профилактика нефротоксичности

Лечение должно сопровождаться пероральным приемом пробенецида и адекватной предварительной гидратацией физиологическим раствором при каждом введении цидофовира. Все клинические исследования, относящиеся к оценке клинической эффективности, проводились при совместном применении пробенецида с цидофовиром. Два грамма пробенецида следует принять за 3 часа до введения цидофовира и один грамм следует принять через 2 часа и затем вновь через 8 часов после завершения 1-часовой инфузии цидофовира (в общей сложности 4 грамма). Для уменьшения возможной тошноты и/или рвоты, связанных с применением пробенецида, пациентам следует рекомендовать принимать пищу перед каждым приемом пробенецида. Может потребоваться применение противорвотного средства.

Пациентам, у которых развиваются симптомы аллергии или гиперчувствительности к пробенециду (например, сыпь, лихорадка, озноб и анафилаксия), следует рассмотреть возможность профилактического или терапевтического применения соответствующих антигистаминных препаратов и/или парацетамола.

Применение цидофовира противопоказано пациентам, которые не могут принимать пробенецид из-за клинически значимой гиперчувствительности к действующему веществу или вспомогательным веществам, входящим в состав лекарственного препарата или к другим препаратам, содержащим сульфамидную группу. Применение цидофовира без сопутствующего применения пробенецида в клинических условиях не изучалось. Не рекомендовано использовать программу десенсибилизации к пробенециду.

Помимо пробенецида, непосредственно перед каждой инфузией цидофовира пациенты должны получить суммарно 1 литр 0,9 % физиологического раствора внутривенно. Пациенты, которые могут переносить дополнительную нагрузку жидкостью, с каждым введением цидофовира могут получать суммарно до 2 литров 0,9 % физиологического раствора внутривенно. Инфузию первого литра физиологического раствора следует проводить в течение 1 часа непосредственно перед инфузией цидофовира, а инфузию второго литра, если она проводится, следует проводить в течение 1-3 часов, начиная одновременно с инфузией цидофовира или сразу после инфузии цидофовира.

Лечение цидофовиром следует прекратить и рекомендуется внутривенное введение жидкости, если уровень креатинина сыворотки повышается на 44 мкмоль/л ( 0,5 мг/дл), или если развивается стойкая протеинурия 100 мг/дл. Пациентам с протеинурией 100 мг/дл необходимо провести внутривенную гидратацию и повторить анализ. Если после гидратации все еще отмечается протеинурия 100 мг/дл, лечение цидофовиром следует прекратить. Продолжение применения цидофовира у пациентов со стойкой протеинурией 100 мг/дл после внутривенной гидратации может привести к появлению дополнительных признаков повреждения проксимальных канальцев, включая глюкозурию, снижение концентрации фосфатов, мочевой кислоты и бикарбонатов в сыворотке и повышение концентрации креатинина в сыворотке крови.

При изменении функции почек необходимо прерьmание лечения, и, возможно, отмена цидофовира. У пациентов, которые полностью восстановились после нефротоксичности, связанной с цидофовиром, соотношение польза-риск возобновления применения цидофовира еще не оценивалось.

Мониторинг пациентов

Протеинурия является ранним и чувствительным индикатором нефротоксичности, вызванной цидофовиром. У пациентов, получающих цидофовир, концентрация креатинина в сьmоротке крови и белка в моче должны определяться в образцах, полученных в течение 24 часов до введения каждой дозы цидофовира. Подсчет лейкоцитарной формулы следует проводить перед каждым введением цидофовира (см. раздел 4.8).

Нежелательные явления со стороны органа зрения

Пациентам, получающим цидофовир, следует рекомендовать проведение регулярных контрольных офтальмологических обследований на предмет возможного развития увеита/ирита и снижения внутриглазного давления. В случае увеита/ирита применение цидофовира следует прекратить, если отсутствует ответ на лечение местными кортикостероидами, или при ухудшении состояния, или при повторном развитии ирита/увеита после успешного лечения.

Прочие

Цидофовир следует считать потенциальным канцерогеном для человека (см. раздел 5.3). Следует соблюдать осторожность при рассмотрении возможности лечения цидофовиром пациентов с сахарным диабетом, из-за потенциального повышенного риска снижения внутриглазного давления.

Пациентам мужского пола следует сообщить, что цидофовир вызьmает снижение массы яичек и гипоспермию у животных. Несмотря на то, что такие изменения не отмечались в клинических исследованиях цидофовира, они могут возникать у человека и вызьmать бесплодие. Мужчинам следует рекомендовать использовать барьерные методы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после лечения цидофовиром (см. разделы 4.6 и 5.3).

Для предупреждения передачи ВИЧ необходимо продолжать соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Вспомогательные вещества

Этот лекарственный препарат содержит приблизительно 2,5 ммоль (или 57 мг) натрия на флакон, что следует учитьmать пациентам, находящимся на диете с ограничением поступления натрия.

Цидофовир практически не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Во время лечения цидофовиром могут возникать нежелательные реакции, такие как астения. Врачу рекомендуется обсудить этот вопрос с пациентом и, учитывая симптомы заболевания и переносимость лекарственного препарата, дать свои рекомендации в каждом конкретном случае.