• Интерфаст: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг
• Савир 500: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг
• Саквинавир-АМЕДАРТ: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг
• Саквинавир-ТЛ: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг

Протеаза ВИЧ является важнейшим вирусным ферментом, необходимым для процесса специфического расщепления вирусных структурных полипептидов Gag и Gag-Pol. Эти вирусные полипептиды содержат участок расщепления, который распознается только протеазой ВИЧ и близкородственными вирусными протеазами.

Саквинавир – пептидоподобный структурный аналог этих участков расщепления – является селективным и обратимым ингибитором протеазы ВИЧ, предотвращает образование полноценных инфекционных вирусных частиц.

Антивирусная активность in vitro

Саквинавир проявляет антивирусную активность как в отношении лабораторных штаммов, так и клинических изолятов ВИЧ-1 с типичными значениями ЕС50 и ЕС90 (концентрации, подавляющие 50% и 90% активности протеазы ВИЧ), варьирующими от 1 до 10 нмоль/мл и от 5 до 50 нмоль/мл, соответственно. Антивирусная активность саквинавира in vitro оценивалась на инфицированной линии Т-клеток и первичных человеческих культурах лимфоцитов и моноцитов. Антивирусная активность in vitro наблюдалась применительно к набору изолятов ВИЧ-1 группы М, кроме клэдов В (А, АЕ, С, D, G, Н) и ВИЧ-2 со значениями ЕС50 0,3–2,5 нмоль/мл. В присутствии 50% человеческой сыворотки крови или альфа1-кислого гликопротеина (1 мг/мл) антивирусная активность саквинавира уменьшается в среднем в 25 и 14 раз, соответственно.

Резистентность к саквинавиру

Противовирусная активность относительно исходного генотипа и фенотипа

Генотипические и фенотипические клинические критерии, прогнозирующие клиническую эффективность саквинавира, усиленного ритонавиром, были получены после проведения ретроспективных анализов клинических исследований, а также анализа большой группы госпитализированных пациентов.

Было показано, что исходный фенотип относительно саквинавира (изменение чувствительности относительно эталона; тест PhenoSense) является прогностическим фактором вирусологического ответа. Первое уменьшение вирусологического ответа наблюдалось при уменьшении чувствительности более чем в 2,3 раза. Положительный вирусологический ответ не наблюдался при снижении чувствительности более чем в 12 раз. Выявлено 9 кодонов протеазы (L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M), связанных с уменьшением вирусологического ответа на терапию саквинавиром в комбинации с ритонавиром (1000/100 мг 2 раза в день), у пациентов, ранее не принимавших саквинавир. Наличие 3 и более мутаций обуславливало сниженный ответ на терапию саквинавиром/ритонавиром.

Взаимосвязь между количеством данных мутаций, обуславливающих резистентность к саквинавиру, и вирусологическим ответом была подтверждена в ходе независимого клинического исследования, включающего популяцию пациентов, которые ранее получали более интенсивную терапию, в том числе 54% пациентов ранее получали саквинавир (р=0,0133, см. Таблицу 2). Мутация G48V, которая ранее была определена in vitro как мутация, характерная для саквинавира, присутствовала изначально у 3 пациентов. У всех этих пациентов ответа на терапию получено не было.

Лечение ВИЧ-1 инфицированных взрослых пациентов в составе комбинированной терапии с ритонавиром и другими антиретровирусными лекарственными препаратами.

Для ознакомления с возможными противопоказаниями необходимо изучить инструкцию по медицинскому применению ритонавира, используемого в комбинации с саквинавиром.

• Гиперчувствительность к саквинавиру или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
• Декомпенсированное заболевание печени.
• Одновременный прием:
  • терфенадина, астемизола, мизоластина, цизаприда, дифеманила, пимозида, амиодарона, флекаинида, пропафенона, атазанавира, лопинавира, бепридила, лидокаина (системно), хинидина, ибутилида, соталола, амитриптилина, имипрамина, кломипрамина, мапротилина, кларитромицина, эритромицина, галофантрина, пентамидина, спарфлоксацина, метадона, силденафила, тадалафила, варденафила, клозапина, галоперидола, хлорпромазина, мезоридазина, фенотиазина, сертиндола, сультоприда, тиоридазина, зипрасидона, винкамина для внутривенного введения, дапсона, дизопирамида, хинина, фентанила, алфентанила, такролимуса, дофетилида (возможно развитие жизнеугрожающих аритмий);
  • рифампицина (тяжелая гепатоцеллюлярная токсичность);
  • алкалоидов спорыньи (например, дигидроэрготамина, эргоновина, эрготамина, метилэргоновина (острая токсичность));
  • симвастатина, ловастатина (рабдомиолиз);
  • мидазолама для перорального применения (длительная седация);
  • триазолама (продолжительная/чрезмерная седация и угнетение дыхания);
  • кветиапина (увеличение токсичности кветиапина);
  • алфузозина (возможно развитие артериальной гипотензии);
  • тразодона (потенциальное развитие жизнеугрожающих аритмий, артериальной гипотензии, тошноты, головокружения и обморока).
• Врожденное или документально подтвержденное приобретенное удлинение интервала QT.
• Электролитные нарушения, особенно нескорректированная гипокалиемия.
• Клинически значимая брадикардия.
• Клинически значимая сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса левого желудочка.
• Симптоматическая аритмия в анамнезе.
• Одновременное использование с препаратами, способными удлинять интервал QT и/или PR (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
• Детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

• Одновременный прием:
  • делавирдина (увеличение «печеночных» трансаминаз);
  • колхицина (нейромышечные нарушения, в частности рабдомиолиз);
  • нефазодона, хинупристина, далфопристина (возможно развитие аритмий);
  • омепразола (увеличение концентрации саквинавира) и других ингибиторов протонного насоса;
  • салметерола (риск сердечно- сосудистых осложнений, удлинения интервала QT, сердцебиения, синусовой тахикардии);
  • фузидовой кислоты (увеличение токсичности); рифабутина (увеличение концентрации рифабутина);
  • фитопрепаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), лекарственных препаратов и биологически активных добавок (БАД), содержащих экстракт чеснока;
  • типранавира, карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина, дексаметазона (снижение концентрации саквинавира);
  • алпразолама, дикалия клоразепата, диазепама, флурозепама (увеличение седативного эффекта);
  • мидазолама парентерально;
  • фелодипина, нифедипина, никардипина, дилтиазема, нимодипина, верапамила, амлодипина, низолдипина, исрадипина, циклоспорина, сиролимуса (рапамицина) (увеличение концентрации препаратов);
  • флутиказона;
  • будесонида;
  • аторвастатина, церивастатина (возможное развитие мышечной слабости, боли в мышцах, увеличения активности креатинфосфокиназы (КФК));
  • правастатина, флувастатина (возможное влияние на транспорт белков);
  • дигоксина (увеличение концентрации дигоксина);
  • этинилэстрадиола (снижение концентрации препарата);
  • нелфинавира;
  • индинавира (развитие нефролитиаза).

Беременность

Эксперименты на животных не свидетельствуют о прямом или косвенном повреждающем эффекте саквинавира на развитие эмбриона или плода, течение беременности, пери- и постнатальное развитие. Опыт клинического применения препарата у беременных женщин ограничен. При применении препарата Интерфаст в комбинации с другими антиретровирусными препаратами у беременных, редко сообщалось о врожденных пороках развития, врожденных аномалиях, а также других нарушениях, не сопровождавшихся врожденными аномалиями.

Во время беременности препарат Интерфаст следует применять только в том случае, если возможная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Лактация

Данных, полученных на животных и у человека относительно возможного проникновения саквинавира в грудное молоко, нет. Оценить возможные побочные действия препарата Интерфаст у грудных детей не представляется возможным, следовательно, кормление грудью следует прекратить до начала лечения препаратом Интерфаст. ВИЧ- инфицированным женщинам не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи вируса ВИЧ ребенку.

• Саквинавир должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ инфекции.
• Препарат Интерфаст назначается только в комбинации с ритонавиром (усиленный режим)!
• У пациентов, уже получающих ритонавир в составе антиретровирусной терапии, дополнительный прием ритонавира не требуется.
• Рекомендуется строго соблюдать предписанный режим приема препаратов.

Режим дозирования

Стандартный режим дозирования

Взрослые:

— в комбинации с ритонавиром (усиленный режим):

• препарат Интерфаст 1000 мг 2 раза в сутки и ритонавир 100 мг 2 раза в сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.
• У пациентов, ранее не получавших терапию и начинающих лечение препаратом Интерфаст, рекомендованная начальная доза составляет 500 мг 2 раза в сутки в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение первых 7 дней терапии. Через 7 дней от начала терапии рекомендуется увеличение дозы препарата Интерфаст/ритонавира до 1000/100 мг 2 раза в сутки.
• При переходе с терапии другими ингибиторами протеазы ВИЧ в комбинации с ритонавиром или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы рекомендуется начать терапию препаратом Интерфаст в стандартной рекомендованной дозе 1000 мг 2 раза в сутки в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза в сутки без периода вымывания;

— в комбинации с другими ингибиторами протеазы ВИЧ:

• для ознакомления с рекомендованными дозами и возможными побочными эффектами других антиретровирусных препаратов следует изучить инструкции по их применению.

Дозирование в особых случаях

• При возникновении тяжелых явлений токсичности лечение препаратом Интерфаст следует прервать.
• Вследствие возможного увеличения плазменных концентраций при комбинированной терапии с другими антиретровирусными препаратами (например, с ритонавиром) может потребоваться изменение доз ингибиторов протеазы ВИЧ.

Особые группы пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью

• У ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степеней тяжести коррекции дозы препарата Интерфаст не требуется.
• В связи с высокой вариабельностью экспозиции в данной популяции пациентов рекомендуется тщательное наблюдение за профилем безопасности (включая симптомы аритмии) и вирусологическим ответом.
• Декомпенсированное заболевание печени является противопоказанием к назначению препарата Интерфаст.

Пациенты с почечной недостаточностью

• У пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности коррекции дозы препарата Интерфаст не требуется.
• При применении препарата Интерфаст у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью следует соблюдать осторожность.

Пожилой возраст

• Опыт применения у пациентов старше 60 лет ограничен.
• Данные для рекомендации режима дозирования отсутствуют.

Дети

• Эффективность и безопасность препарата Интерфаст у детей до 18 лет не установлены.
• Для данной популяции не установлены дозы препарата Интерфаст, не вызывающие удлинение интервалов QT и PR и одновременно отвечающие параметрам эффективности.
• Существует ограниченная информация об использовании препарата Интерфаст в мягких желатиновых капсулах (неусиленный режим) у детей. Информация о применении препарата Интерфаст без ритонавира (неусиленный режим) у детей отсутствует.

Способ применения

• Внутрь, во время или не позднее 2 часов после приема пищи.
• В комбинации с ритонавиром (усиленный режим): препарат Интерфаст и ритонавир принимают внутрь одновременно и не позднее 2 часов после приема пищи.

В большинстве проведенных исследований по лекарственному взаимодействию изучалось применение саквинавира без ритонавира (неусиленный режим). Результаты, полученные в ходе исследований по применению препарата Интерфаст в неусиленном режиме, могут полностью не отражать эффекты применения саквинавира в комбинации с ритонавиром.

Саквинавир метаболизируется изоферментом CYP3A4 системы цитохрома Р450 и является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp). Препараты, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 или влияют на активность изофермента CYP3A4 и/или Р- гликопротеина, могут изменить фармакокинетику саквинавира. Аналогично саквинавир может изменить фармакокинетику других препаратов, являющихся субстратом изофермента CYP3A4 или Р-гликопротеина.

Ритонавир, как мощный ингибитор изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина, может оказывать влияние на фармакокинетику других препаратов. При назначении комбинированной терапии следует учитывать возможные взаимодействия с ритонавиром. Учитывая результаты, полученные при применении саквинавира в комбинации с ритонавиром здоровыми добровольцами в отношении дозозависимого удлинения интервалов QT и PR (см. разделы 4.3., 4.4.), аддитивные эффекты в отношении удлинения интервалов QT и PR могут возникать при применении препаратов следующих классов: антиаритмические средства IA или III класса, нейролептики, трициклические антидепрессанты, ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ИФДЭ-5), отдельные антибактериальные и антигистаминные препараты, а также другие лекарственные препараты (см. ниже). Эти аддитивные эффекты могут привести к увеличению риска возникновения желудочковых аритмий, особенно аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsades de pointes). Таким образом, следует избегать совместного приема саквинавира в комбинации с ритонавиром и перечисленных лекарственных препаратов, при наличии других альтернативных терапевтических возможностей. Строго противопоказаны лекарственные препараты, одновременно обладающие фармакокинетическим взаимодействием с саквинавиром в комбинации с ритонавиром и способностью удлинять интервалы QT и PR. Не рекомендуется комбинировать саквинавир и ритонавир с другими лекарственными препаратами, обладающими известным пролонгирующим действием в отношении интервалов QT и PR. Следовательно, в случае крайней необходимости подобная комбинация должна использоваться с осторожностью.

Таблица 1. Примеры известных и потенциальных взаимодействий с другими лекарственными препаратами.

Условные обозначения: ↓ — уменьшение, ↑ — увеличение, ↔ — не изменяется, ↑↑ — значительное увеличение.

Другие возможные взаимодействия

Хотя специальных исследований не проводилось, одновременный прием саквинавира/ритонавира и других препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4 (дапсона, дизопирамида, хинина, фентанила, альфентанила) может повысить концентрации в плазме этих препаратов, поэтому применение таких комбинаций противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий (см. раздел 4.3.).

Одновременный прием саквинавира в комбинации с ритонавиром и препаратов, являющихся субстратами Р-гликопротеина (например, азитромицина) может привести к увеличению концентраций этих препаратов в плазме, поэтому при применении таких комбинаций следует наблюдать за состоянием пациента на предмет появления симптомов токсичности.

К увеличению концентраций саквинавира в плазме приводит также назначение комбинаций с ингибиторами изофермента CYP3A4. В ходе клинических исследований при одновременном применении кетоконазола (мощного ингибитора изофермента CYP3A4) и саквинавира в комбинации с ритонавиром, не отмечалось увеличение фармакокинетической экспозиции саквинавира. Предполагается, что применение второго ингибитора изофермента CYP3A4 в составе терапии препятствуют увеличению концентрации саквинавира в плазме. В таком случае рекомендуется наблюдать за состоянием пациентов, получающих препарат Интерфаст в комбинации с ингибиторами изофермента CYP3A4, на предмет появления симптомов токсичности.

Одновременный прием с препаратами, являющимися индукторами изофермента CYP3A4 или Р-гликопротеина, напротив, может снизить концентрации саквинавира в плазме. Информация об уменьшении концентрации саквинавира в плазме при совместном приеме с препаратами, уменьшающими время прохождения пищи по желудочно-кишечному тракту, отсутствует. Ритонавир может оказывать влияние на фармакокинетику других препаратов, так как сам является мощным ингибитором изофермента CYP3A4 и Р- гликопротеина, а также индуктором энзима некоторых изоферментов цитохрома Р450.

Перед началом терапии

Саквинавир применяется только в комбинации с ритонавиром.

Пациентов нужно информировать, что саквинавир не излечивает ВИЧ-инфекцию и что у них могут развиваться ассоциированные с ней заболевания, включая оппортунистические инфекции. Также необходимо сообщить о возможности развития нежелательных явлений при комбинированном применении нескольких препаратов. Несмотря на прием антиретровирусных препаратов, нельзя исключить риск передачи ВИЧ половым путем. Необходимо соблюдать меры предосторожности.

Нарушения проводимости сердца и реполяризации

Наблюдалось дозозависимое удлинение интервалов QT и PR у здоровых добровольцев, получавших саквинавир.

Саквинавир противопоказан пациентам с врожденным или документально подтвержденным приобретенным удлинением интервала QT, электролитными нарушениями, особенно с нескорректированной гипокалиемией. Наличие в семейном анамнезе пациента случаев внезапной смерти в молодом возрасте позволяет предположить наличие врожденного удлинения интервала QT.

Совместное применение саквинавира с препаратами, обладающими одновременно фармакокинетическим взаимодействием и способностью удлинять интервал QT и/или PR, противопоказано (см. разделы 4.3 и 4.5).

Не рекомендуется применение саквинавира у пациентов, одновременно получающих другие лекарственные препараты, обладающие способностью к удлинению интервала QT. В случае необходимости совместного использования следует соблюдать осторожность и провести электрокардиографическое исследование (ЭКГ) при возникновении симптомов аритмии. Следует соблюдать осторожность при применении саквинавира у пациентов с сопутствующими структурными заболеваниями сердца, нарушениями проводимости сердца, ишемической болезнью сердца или кардиомиопатией, поскольку такие пациенты имеют повышенный риск развития нарушений сердечной проводимости.

Следует прекратить терапию саквинавиром в случае возникновения значимых аритмий, удлинения интервала QT или PR. Чаще всего изменения интервала QT, связанные с приемом саквинавира, возможны у женщин и лиц пожилого возраста.

Не следует превышать рекомендованные дозы саквинавира, поскольку степень удлинения интервалов QT и PR может возрастать с увеличением концентрации препарата.

Применение саквинавира в дозе 2000 мг 1 раз в сутки и ритонавира в дозе 100 мг 1 раз в сутки не рекомендуется, поскольку влияние подобной комбинации на риск удлинения интервала QT не изучалось.

Пациенты, начинающие терапию саквинавиром

До начала терапии следует провести ЭКГ. Не следует начинать терапию саквинавиром, если длительность интервала QT >450 мс. Пациентам с длительностью интервала QT <450 мс до начала лечения рекомендуется в ходе терапии проводить ЭКГ. Пациентам, ранее не получавшим терапию саквинавиром и начинающим терапию саквинавиром, рекомендуется назначать саквинавир в дозе 500 мг и ритонавир в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение первых 7 дней с последующим изменением дозы до 1000 мг и 100 мг 2 раза в сутки соответственно. При исходной длительности интервала QT <450 мс пациентам, ранее не получавшим терапию саквинавиром и начинающим терапию саквинавиром, рекомендуется провести повторное ЭКГ-исследование через 10 дней после начала терапии. Терапию саквинавиром следует прекратить, если интервал QT увеличен >480 мс или если интервал QT увеличился на более чем 20 мс по сравнению с исходным значением (см. раздел 5.1, подраздел «Влияние на показатели электрокардиографии»).

Пациенты, продолжающие терапию саквинавиром, при необходимости назначения сопутствующей терапии препаратами, способными удлинять интервал QT, или пациенты, получающие терапию препаратами, способными удлинять интервал QT, при необходимости назначения терапии саквинавиром и если альтернативная терапия отсутствует, а польза превышает риск

До начала сопутствующей терапии необходимо провести ЭКГ. Не следует назначать сопутствующую терапию, если интервал QT ≥450 мс (см. раздел 4.5). Необходимо провести повторное ЭКГ-исследование, если исходно длительность интервала QT <450 мс. При увеличении длительности интервала QT >480 мс или более чем 20 мс после присоединения сопутствующей терапии лечащий врач в зависимости от клинической ситуации должен принять решение об отмене саквинавира и/или сопутствующей терапии.

Пациенты с нарушениями функции печени легкой и средней степеней тяжести

Терапия саквинавиром в комбинации с ритонавиром противопоказана пациентам с декомпенсированными заболеваниями печени (см. раздел 4.3). У пациентов с хроническим гепатитом B или C, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, повышен риск развития нежелательных явлений (в том числе фатальных) со стороны печени. В случае одновременного применения у пациента антиретровирусной терапии гепатита B или C необходимо тщательно ознакомиться с медицинской информацией по используемым лекарственным препаратам.

При одновременном использовании комбинированной антиретровирусной терапии у пациентов с нарушением функции печени в анамнезе (включая хронический активный гепатит) повышается частота развития нарушения функций печени. Следует тщательно мониторировать симптомы и признаки нарушения функций печени. При появлении признаков ухудшения функции печени следует прервать или отменить терапию.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степеней тяжести коррекции дозы не требуется (данные ограничены). Тем не менее, в силу различной экспозиции препарата в данной популяции рекомендуется тщательное мониторирование профиля безопасности (включая признаки аритмии) и вирусологического ответа (см. разделы 4.2, 5.1 и 5,2). После начала терапии саквинавиром у пациентов с гепатитом B или C, циррозом, хроническим алкоголизмом и/или другими заболеваниями печени наблюдались случаи ухудшения заболевания печени или развитие портальной гипертензии, сопровождавшейся желтухой, асцитом, отеками и варикозным расширением вен пищевода (у нескольких пациентов – с летальным исходом). Причинно-следственная связь между развитием портальной гипертензии и терапией саквинавиром не установлена. Следует тщательно мониторировать симптомы и признаки гепатотоксичности.

Пациенты с нарушением функции почек

Через почки выводится незначительная часть препарата, поэтому первоначально корректировать дозу препарата у пациентов с нарушением функции почек не нужно. Однако исследований у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не проводилось, в связи с чем следует соблюдать осторожность при применении саквинавира такими пациентами.

Детский и пожилой возраст

Для ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 2 до 16 лет эффективные дозы саквинавира, потенциально не вызывающие удлинение интервалов QT и PR, не установлены.

Опыт применения у пациентов старше 60 лет ограничен. Пациенты пожилого и старческого возраста могут быть более восприимчивы к влиянию препарата на интервал QT и/или PR.

Сахарный диабет

У пациентов, получающих ингибиторы протеазы ВИЧ, описаны случаи впервые выявленного сахарного диабета, гипергликемии или декомпенсации сопутствующего сахарного диабета. В некоторых случаях гипергликемия была резко выраженной, иногда сопровождалась кетоацидозом. При этом у многих пациентов имели место сопутствующие заболевания, иногда требовавшие назначения препаратов, обладающих способностью повышать концентрацию глюкозы в крови и вызывать развитие сахарного диабета или гипергликемии. Причинно-следственная связь между терапией ингибиторами протеазы ВИЧ и развитием гипергликемии и сахарного диабета не установлена.

Гемофилия

При лечении ингибиторами протеазы ВИЧ описаны случаи усиления кровотечений, в том числе спонтанное образование подкожных гематом и гемартрозов у больных гемофилией типа A и В. Некоторым пациентам приходилось увеличивать дозу фактора свертывания крови VIII. Более чем в половине случаев лечение ингибитором протеазы ВИЧ было продолжено или возобновлено. Можно предположить причинно-следственную связь этих нежелательных явлений с применением ингибиторов протеазы ВИЧ, хотя механизм подобного эффекта не изучен. Больных гемофилией необходимо предупредить о возможном усилении кровотечений.

Перераспределение жировой ткани

При проведении комбинированной антиретровирусной терапии отмечалось перераспределение или отложение жира, в том числе ожирение по центральному типу, отложение жира на дорзальной поверхности шеи и спины («бычий горб»), уменьшение подкожной жировой клетчатки на конечностях, увеличение молочных желез за счет жировых отложений, а также «кушингоид» (округлое, лунообразное лицо, гиперемия лица, туловищный тип ожирения, отложение жировой ткани в надключичных ямках). Перераспределение жировой ткани ассоциируется с такими метаболическими нарушениями, как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность и гипергликемия. Тяжесть этих нарушений варьирует как внутри класса, так и между классами антиретровирусных препаратов (ингибиторы протеазы ВИЧ, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы). К факторам, повышающим риск развития липодистрофии, относятся: пожилой возраст, длительность терапии, применение ставудина, гипертриглицеридемия, гиперлактатемия. Диагностика включает оценку физикальных признаков перераспределения жировой ткани, исследование гликемии и липидов крови. В случае обнаружения данных изменений следует рассмотреть вопрос об изменении антиретровирусной терапии и/или принять меры, направленные на коррекцию подобных отклонений (например, назначение гиполипидемических средств). В настоящее время механизм развития метаболических нарушений и отдаленные последствия, такие как повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний, неизвестны.

Применение саквинавира в комбинации с ритонавиром в дозах больше 1000/100 мг 2 раза в день обычно сопровождается увеличением частоты нежелательных явлений, так как концентрации саквинавира в плазме в присутствии ритонавира увеличиваются. В некоторых случаях совместное применение саквинавира и ритонавира приводило к тяжелым нежелательным явлениям, в основном к развитию диабетического кетоацидоза и нарушению функций печени, особенно у пациентов, ранее страдавших заболеваниями печени.

Синдром иммунной реактивации (синдром воспалительного восстановления иммунитета)

В ходе начальной фазы комбинированной антиретровирусной терапии, в том числе саквинавиром, у пациентов с тяжелым иммунодефицитом может возникнуть системная воспалительная реакция на ранее бессимптомно протекавшие или оппортунистические инфекции и аутоантигены или усиление симптоматики. Данная реакция может вызвать серьезные клинические состояния или обострение симптомов, которые, в свою очередь, могут потребовать дальнейшей оценки и лечения.

Синдром иммунной реактивации также может проявляться развитием аутоиммунных нарушений (например, болезнь Грейвса и аутоиммунного гепатита), которые развиваются в различные сроки терапии. Развитие аутоиммунных нарушений возможно спустя много месяцев после начала терапии. Характерными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая микобактериальная инфекция и пневмония, вызванная Pneumocystis carinii. При возникновении любого симптома воспаления следует провести диагностику и назначить лечение.

Остеонекроз

Несмотря на то что этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование глюкокортикостероидов, потребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), зарегистрированы случаи остеонекроза, в частности, у пациентов с распространенной ВИЧ-инфекцией и/или при длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Следует рекомендовать пациентам обратиться к врачу при возникновении боли в суставах, скованности в суставах или затруднении движения.

Хроническая диарея или мальабсорбция

Информация о применении саквинавира в усиленном режиме у пациентов, страдающих хронической диареей или мальабсорбцией, отсутствует.

Данные об эффективности и безопасности применения саквинавира в неусиленном режиме у таких пациентов ограничены и не позволяют судить о возможности получения ими субтерапевтических концентраций саквинавира.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и/или пищевыми продуктами

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении саквинавира и препаратов, являющихся субстратом изофермента CYP3A4 или Р-gp, так как саквинавир может оказывать влияние и изменять фармакокинетику последних. Препараты, потенциально взаимодействующие с саквинавиром, представлены в разделе 4.5.

Специальных исследований не проводилось. Данные о возможности препарата Интерфаст оказывать влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами отсутствуют. Однако при работе с машинами и механизмами следует учитывать профиль безопасности препарата. Головокружение, усталость, нарушение зрения были зарегистрированы при приеме препарата Интерфаст, при появлении описанных нежелательных явлений от выполнения указанных видов деятельности следует воздержаться.