Торговые наименования препарата тенофовир смотри в отдельной инструкции

В виде монопрепарата:

• Вемлиди: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг

В комбинации с другими препаратами:

• Биктегравир + Тенофовира алафенамид + Эмтрицитабин
• Кобицистат + Тенофовира алафенамид + Элвитегравир + Эмтрицитабин

Тенофовира алафенамид представляет собой фосфоноамидатное пролекарство тенофовира (аналог 2′ -дезоксиаденозинмонофосфата). Тенофовира алафенамид проникает в первичные гепатоциты путем пассивной диффузии и переносится транспортёрами печёночного захвата — транспортными полипептидами органических анионов (OATP1B1 и ОАТР1ВЗ). В первичных гепатоцитах тенофовира алафенамид в первую очередь гидролизуется с помощью карбоксилэстеразы-1 с образованием тенофовира. Внутриклеточный тенофовир впоследствии фосфорилируется до фармакологически активного метаболита тенофовира дифосфата. Тенофовира дифосфат ингибирует репликацию вируса гепатита В (ВГВ) путем внедрения в вирусную дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) с помощью обратной транскриптазы ВГВ, что приводит к обрыву цепи ДНК.

Тенофовир обладает специфичной активностью по отношению к ВГВ и вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2). Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором ДНК-полимераз млекопитающих, которые включают митохондриальную ДНК-полимеразу у, а исходя из нескольких проведенных исследований, в том числе исследований митохондриальной ДНК, митохондриальная токсичность in vitro не доказана.

Противовирусная активность

Противовирусную активность тенофовира алафенамида оценивали в клетках гепатоцеллюлярной карциномы (HepG2) с помощью набора клинических штаммов ВГВ, генотипов А-Н. Значения EC₅₀ (50% эффективная концентрация) для тенофовира алафенамида варьировали от 34,7 до 134,4 нМ, при общем среднем значении ECso 86,6 нМ. Значение CC₅₀ (50% цитотоксическая концентрация) в клетках HepG2 составляло >44400нМ.

Резистентность

В рамках объединенного анализа пациентов, получающих тенофовира алафенамид, для пациентов, у которых произошел вирусологический прорьm (2 визита подряд с ДНК ВГВ ≥ 69 МЕ/мл после снижения< 69 МЕ/мл или увеличение ДНК ВГВ на 1,0 log10 или выше по сравнению с самым низким уровнем) или у которых уровень ДНК ВГВ составил ≥ 69 МЕ/мл на 48-й или 96-й неделе или пpи преждевременном прекращении лечения на 24-ой неделе или позднее, бьш проведен анализ генетической последовательности в парных пробах, вкmочающих исходные штаммы ВГВ и штаммы ВГВ, выделенные в ходе лечения. В объединенном анализе пациентов, получавших тенофовира алафенамид в двух исследованиях, на 48-й (N=20) и 96-й неделе (N=72) не были выявлены замены аминокислот, обусловленные устойчивостью к тенофовира алафенамиду (генотипические и фенотипические исследования).

В исследовании пациентов с вирусной супрессией, получавших тенофовира алафенамид после перехода с терапии тенофовира дизопроксилом, через 96 недель лечения тенофовира алафенамидом у одного пациента в группе «тенофовира алафенамид — тенофовира алафенамид» произошел вирусологический «всплеск» (один визит с ДНК ВГВ ≥ 69 МЕ/мл) и у одного пациента в группе «тенофовира дизопроксил — тенофовира алафенамид» произошел вирусологический прорыв. За 96 недель лечения не бьшо выявлено ни одной аминокислотной замены ВГВ, связанной с устойчивостью к тенофовира алафенамиду или тенофовира дизопроксилу.

Перекрёстная резистентность

Противовирусная активность тенофовира алафенамида оценивалась на основании набора штаммов, содержащих мутации нуклеозидных/нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы в клетках HepG2. Штаммы ВГВ, экспрессирующие замены rtV173L, rtL180M и rtM204V/I, связанные с резистентностью к ламивудину, оставались чувствительными к тенофовира алафенамиду (< 2-кратное изменение величины EC₅₀). Штаммы ВГВ, экспрессирующие замены rtL180M, rtM204V вместе с rtT184G, rtS202G или rtM250V, связанные с резистентностью к энтекавиру, сохраняли чувствительность к тенофовира алафенамиду. Штаммы ВГВ, экспрессирующие отдельные замены rtA181T, rtA181V  или  rtN236T,  связанные  с  устойчивостью  к  адефовиру,  оставались чувствительными к тенофовира алафенамиду; однако штамм ВГВ, экспрессирующий rtA181V и rtN236T, продемонстрировал снижение чувствительности к тенофовира алафенамиду (3,7-кратное изменение величины EC₅₀). Клиническая значимость данных замен неизвестна.

• Лечение хронического гепатита В (ХГВ) у взрослых и подростков (в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 35 кг).

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата.
• Детский возраст до 12 лет и масса тела < 35 кг (эффективность и безопасность не установлены).
• Период грудного вскармливания (безопасность не установлена).
• Пациентам с терминальной почечной недостаточностью (КК < 15 мл/мин), которым не проводится гемодиализ (эффективность и безопасность не установлены).
• Одновременный прием с другими препаратами, содержащими тенофовира алафенамид, тенофовира дизопроксила фумарат или адефовира дипивоксил.
• Пациентам с редко встречающимися наследственными нарушениями, связанными с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

С осторожностью

• Пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ или инфицированные ВГВ и вирусом гепатита С или D (см. раздел «Особые указания»).
• Пациенты, инфицированные ВГВ, с декомпенсированным заболеванием печени и степенью тяжести цирроза > 9 баллов по классификации Чайлд-Пью (класс С) (эффективность и безопасность не установлена у данной популяции).
• У пациентов, принимающих другие лекарственные препараты, совместное применение которых с препаратом Вемлиди® не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), включая: лекарственные препараты – индукторы P-гликопротеина (P-gp) (например, рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенобарбитал или зверобой продырявленный [Hypericum perforatum]);
• лекарственные препараты, являющиеся сильными ингибиторами P-gp; противосудорожные препараты: карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал,фенитоин;
• противогрибковые препараты: итраконазол, кетоконазол;
• антимикобактериальные препараты, такие как рифампицин, рифапентин, рифабутин;
• лекарственные препараты для лечения ВИЧ-инфекции — ингибиторы протеазы, такие как атазанавир/кобицистат; атазанавир/ритонавир; дарунавир/кобицистат; дарунавир/ритонавир; лопинавир/ритонавир; типранавир/ритонавир.

Беременность

Данные по применению тенофовира алафенамида у беременных женщин ограничены (менее 300 исходов беременности) или отсутствуют. Вместе с тем, большое количество данных о беременных женщинах, получавших тенофовира дизопроксила фумарат (более 1000 наблюдений), указывает на отсутствие пороков развития или эмбриональной/неонатальной токсичности, связанных с тенофовира дизопроксилом.

Исследования на животных не показали прямого или косвенного неблагоприятного воздействия, обусловленного репродуктивной токсичностью.

Таким образом, при необходимости, может быть рассмотрена возможность использования тенофовира алафенамида во время беременности.

Период грудного вскармливания

Сведения о том, выделяется ли тенофовира алафенамид в грудное молоко, отсутствуют. Однако исследования на животных показали, что тенофовир вьщеляется в молоко. Информации о воздействии тенофовира на новорожденных/младенцев недостаточно.

Невозможно исключить риск для новорожденных/младенцев, находящихся на грудном вскармливании, поэтому тенофовира алафенамид противопоказан к применению в период грудного вскармливания.

Фертильность

Данные о влиянии тенофовира алафенамида на фертильность человека отсутствуют. Исследования на животных не показали неблагоприятного воздействия тенофовира алафенамида на фертильность.

• Для приема внутрь.
• Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой.
• Таблетки не рекомендуется разжевывать.
• Лечение должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения ХГВ.

Взрослые и подростки (в возрасте 12 лет и старше с массой тела не менее 35 кг):

• 1 таблетка 1 раз в сутки с пищей.

Прекращение лечения

Вопрос о прекращении лечения может рассматриваться следующим образом (см. раздел «Особые указания»):

• У пациентов с выявляемым е-антигеном ВГВ (НВеАg-положительных) без цирроза печени лечение следует продолжать, по крайней мере, в течение 6-12 месяцев после подтверждения сероконверсии по НВе (исчезновение НВеАg и исчезновение ДНК ВГВ с выявлением антител к НВе) или до сероконверсии по НВs или до момента утраты эффективности лечения (см. раздел «Особые указания»). После прекращения лечения рекомендуется регулярно обследовать пациента с целью выявления рецидива виремии.
• У НВеАg-отрицательных пациентов без цирроза печени лечение следует продолжать, как минимум, до сероконверсии по НВs или до появления признаков неэффективности лечения. При продолжительном лечении в течение более 2-х лет рекомендуется регулярно обследовать пациента с целью подтверждения того, что выбранное для конкретного пациента лечение остается оптимальным.

Пропущенная доза

• Если, в случае пропуска дозы, с момента обычного приема прошло не более 18 часов, пациенту следует принять пропущенную дозу тенофовира алафенамида как можно скорее, а затем продолжить прием в обычном режиме.
• Если с момента обычного приема прошло более 18 часов, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а просто продолжить прием в обычном режиме.
• Если в течение часа после приема Вемлиди у пациента возникает рвота, ему следует принять еще одну таблетку. Если рвота возникает более, чем через час после приема Вемлиди®, еще одну таблетку принимать не нужно.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

• Для пациентов в возрасте 65 лет и старше коррекция дозы препарата Вемлиди® не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

• Для взрослых или подростков (в возрасте 12 лет и старше с массой тела не менее 35 кг) с расчетным КК ≥15 мл/мин или для пациентов с КК < 15 мл/мин, находящихся на гемодиализе, коррекция дозы тенофовира алафенамида не требуется.
• В дни гемодиализа тенофовира алафенамид следует принимать после окончания сеанса гемодиализа (см. раздел «Фармакокинетика»).
• Прием тенофовира алафенамида противопоказан пациентам с КК < 15 мл/мин, которым не проводится гемодиализ (см. раздел «Особые указания»).

Нарушение функции печени

• Для пациентов с нарушением функции печени коррекция дозы тенофовира алафенамида не требуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»).

Дети

• Безопасность и эффективность препарата Вемлиди® у детей младше 12 лет и с массой тела < 35 кг в настоящее время не установлена. Данные отсутствуют.

Исследования взаимодействия проводили только у взрослых.

Противопоказано одновременное применение Вемлиди® с препаратами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат, тенофовира алафенамид или адефовира дипивоксил.

Лекарственные препараты, которые могут оказывать отрицательное влияние на тенофовира алафенамид

Транспортировку тенофовира алафенамида осуществляют P-gp и белок резистентности рака молочной железы (BCRP). Предполагается, что лекарственные препараты, являющиеся индукторами P-gp (например, рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенобарбитал или зверобой продырявленный), снижают концентрацию тенофовира алафенамида в плазме крови, что может приводить к утрате терапевтического эффекта препарата Вемлиди®. Назначать такие лекарственные препараты совместно с тенофовира алафенамидом не рекомендуется.

Одновременный прием тенофовира алафенамида с лекарственными препаратами, ингибирующими P-gp и BCRP, может повьппать концентрацию тенофовира алафенамида в плазме крови. Не рекомендуется назначать тенофовира алафенамид совместно с сильными ингибиторами P-gp.

Тенофовира алафенамид является субстратом OATP1B1 и ОАТР1ВЗ in vitro. Активность OATP1B1 и/или ОАТР1ВЗ  может оказывать отрицательное влияние на распределение тенофовира алафенамида в организме.

Влияние тенофовира алафенамида на другие лекарственные препараты

Тенофовира алафенамид не является ингибитором изоферментов СУР1А2, СУР2В6, СУР2С8, СУР2С9, СУР2С19 или CYP2D6 in vitro. Он также не является ни ингибитором, ни индуктором изофермента СУРЗА in vivo.

Тенофовира алафенамид не является ингибитором уридиндифосфат глюкуронозилтрансферазы (УДФ-ГТ) 1A1 in vitro. Неизвестно, является ли тенофовира алафенамид ингибитором других ферментов УДФ-ГТ.

Информация о взаимодействии препарата Вемлиди® с возможными сопутствующими лекарственными препаратами представлена ниже в Таблице 2 (увеличение показано как «↑», уменьшение – «↓», отсутствие изменений «↔»; два раза в сутки – «2р/сут.»; разовая доза – «РД»; один раз в сутки – «1 p/сут.»). Описанные лекарственные взаимодействия основаны на проведенных исследованиях тенофовира алафенамида или являются ожидаемыми при применении препарата Вемлиди®.

Таблица 2. Взаимодействия препарата Вемлиди® и других лекарственных препаратов

Таблица 2. Взаимодействия препарата Вемлиди® и других лекарственных препаратов

^a Все исследования взаимодействий проводились на здоровых добровольцах.

^b Все пределы отсутствия влияния — 70% -143%.

^c Исследование с применением эмтрицитабина /тенофовира алафенамида в виде комбинированного препарата с фиксированной дозировкой в одной таблетке.

^d Чувствительный субстрат изофермента CYP3A4.

^e Исследование с применением элвитегравира/кобицистата/эмтрицитабина/тенофовира алафенамида в виде комбинированного препарата с фиксированной дозировкой в одной таблетке.

^f Исследование с применением эмтрицитабина/рилпивирина/тенофовира алафенамида в виде комбинированного препарата с фиксированной дозировкой в одной таблетке.

^g Основной циркулирующий нуклеозидный метаболит софосбувира.

^h Исследование с применением тенофовира алафенамида 40 мг и эмтрицитабина 200 мг.

ⁱ Исследование проведено с добавлением 100 мг воксилапревира для достижения экспозиции воксилапревира, ожидаемой у пациентов, инфицированных ВГС.

Передача ВГВ-инфекции

Пациенты должны быть предупреждены о том, что тенофовира алафенамид не предотвращает риск передачи ВГВ-инфекции другим лицам половым путем или через кровь. Следует продолжать придерживаться соответствующих мер предосторожности.

Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени

Данные по безопасности и эффективности тенофовира алафенамида у инфицированных ВГВ пациентов с декомпенсированным заболеванием печени и степенью тяжести цирроза > 9 баллов по классификации Чайлд-Пью (класс С) ограничены. Такие пациенты могут быть подвержены повышенному риску возникновения серьезных нежелательных реакций со стороны печени или почек. Следовательно, у этой категории пациентов нужно более тщательно контролировать функцию печени и почек (см. раздел «Фармакокинетика»).

Обострение гепатита

Обострения во время лечения

Спонтанные обострения ХГВ случаются относительно часто и характеризуются временным повышением активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови. После начала противовирусного лечения у некоторых пациентов активность АЛТ в сыворотке крови может повыситься. У пациентов с компенсированной печеночной недостаточностью эти повышения активности АЛТ в сыворотке крови обычно не сопровождаются повышением концентрации билирубина в сыворотке или декомпенсацией функции печени. После обострения гепатита у пациентов с циррозом может повыситься риск развития декомпенсации функции печени, поэтому они нуждаются в тщательном наблюдении во время лечения.

Обострения после прекращения лечения

Сообщалось о случаях обострения гепатита у пациентов, прекративших лечение ХГВ, что, как правило, было связано с повышением уровня ДНК ВГВ в плазме крови. В большинстве таких случаев пациенты не нуждаются в лечении, но также после прекращения лечения ХГВ могут развиваться и тяжелые обострения, вплоть до летального исхода. После прекращения лечения ХГВ требуется последующее клиническое и лабораторное наблюдение в течение не менее 6 месяцев, следует с определенной периодичностью контролировать показатели функции печени. При необходимости следует возобновить лечение ХГВ.

У пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом не рекомендуется прерывать лечение, поскольку обострение гепатита после прекращения лечения может привести к развитию печеночной недостаточности. У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени обострения гепатита особо опасны и в некоторых случаях могут привести к летальному исходу.

Нарушение функции почек

Пациенты с клиренсом креатинина < 30 мл/мин

Рекомендации относительно применения тенофовира алафенамида один раз в сутки у пациентов с КК ≥ 15 мл/мин и <30 мл/мин основано на данных 96-ой недели открытого клинического исследования об эффективности и безопасности перехода с другого режима противовирусной терапии на тенофовира алафенамид у пациентов, инфицированных ВГВ, с вирусной супрессией (см. разделы «Фармакодинамика» и «Нежелательные явления»).

Данные по эффективности и безопасности применения тенофовира алафенамида у пациентов, инфицированных ВГВ, с КК <15 мл/мин, находящихся на хроническом гемодиализе, очень ограничены (см. разделы «Фармакодинамика», «Фармакокинетика» и «Нежелательные явления»).

Тенофовира алафенамид противопоказан к применению у пациентов с КК< 15 мл/мин, которым не проводится гемодиализ (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нефротоксичность

Сообщалось о пострегистрационных случаях почечной недостаточности, включая острую почечную недостаточность и проксимальную почечную тубулопатию при применении препаратов, содержащих тенофовира алафенамид. Нельзя исключать потенциальный риск нефротоксичности вследствие длительного воздействия низких уровней тенофовира в результате приема тенофовира алафенамида.

Рекомендуется проводить оценку функции почек у всех пациентов до начала терапии или в самом начале лечения тенофовира алафенамидом, а также контролировать ее во время терапии у всех пациентов в соответствии с требованиями, принятыми в клинической практике. У пациентов, у которых развивается клинически значимое снижение функции почек или признаки проксимальной почечной тубулопатии, следует рассмотреть вопрос о прекращении приема тенофовира алафенамида.

Пациенты, коинфицированные ВГВ и вирусом гепатита С или D

Данные по безопасности и эффективности тенофовира алафенамида у пациентов, инфицированных одновременно ВГВ и вирусом гепатита С (ВГС) или D (ВГD), отсутствуют. Для лечения хронического гепатита С необходимо следовать рекомендациям по комбинированному назначению лекарственных препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Коинфицирование ВГВ и ВИЧ

До начала терапии с применением тенофовира алафенамида всем ВГВ-инфицированным пациентам с неизвестным статусом ВИЧ-1 следует предлагать сдать тест на наличие антител к ВИЧ. У пациентов с сочетанной инфекцией ВГВ и ВИЧ препарат Вемлиди® следует принимать в сочетании с другими антиретровирусными лекарственными препаратами, обеспечивающими надлежащее лечение ВИЧ-инфекции (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Совместное назначение с другими лекарственными препаратами

Противопоказано одновременное применение препарата Вемлиди® с лекарственными препаратами, содержащими тенофовира алафенамид, тенофовира дизопроксила фумарат или адефовира дипивоксил.

Не рекомендуется назначать тенофовира алафенамид совместно с определенными противосудорожными препаратами (например, карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал и фенитоин), антимикобактериальными средствами (например, рифампицин, рифабутин и рифапентин) или зверобоем продырявленным, которые являются индукторами P-gp и могут снижать концентрации тенофовира алафенамида в плазме крови.

Совместное назначение тенофовира алафенамида с сильными ингибиторами P-gp (например, итраконазол и кетоконазол) может привести к увеличению концентрации тенофовира алафенамида в плазме крови. Одновременный прием не рекомендуется.

Вспомогательные вещества известного действия

Вемлиди® содержит лактозы моногидрат. Этот препарат противопоказан пациентам с редко встречающимися наследственными нарушениями, связанными с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Вемлиди® содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Препарат Вемлиди® может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Следует предупредить пациентов, что сообщалось о случаях головокружения во время лечения тенофовира алафенамидом.