• Викейра Пак: таблеток набор, содержащий:
  • Дасабувир — таблетки, покрытые пленочной оболочкой,
  • Омбитасвир + Паритапревир + Ритонавир — таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Препарат Викейра Пак сочетает в себе три противовирусных вещества прямого действия для лечения вирусного гепатита С (ВГС) с различными механизмами действия и с непересекающимися профилями резистентности, что позволяет бороться с вирусом гепатита С на разных этапах его жизненного цикла, и ритонавир.

Дасабувир

Дасабувир является ненуклеозидным ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразь1 вируса, кодируемой геном NS5B, которая необходима для репликации вирусного генома. Согласно биохимическим исследованиям, дасабувир ингибирует полимеразную активность NS5B ферментов рекомбинантного генотипа la и lb ВГС со значениями IC₅₀ 2,8 и 10,7 нМ, соответственно.

Омбитасвир

Омбитасвир является ингибитором белка NS5A ВГС, необходимого для репликации вируса. В исследованиях на репликонных клеточных культурах значения EC₅₀ для омбитасвира составляли 14,1 и 5,0 пМ для генотипов I а и I b ВГС соответственно.

Паритапревир

Паритапревир является ингибитором протеазы ВГС NS3/4A, которая необходима для протеолитического расщепления кодированного полипротеина ВГС (в зрелые формы белков NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B) и имеет важное значение для репликации вируса. Согласно биохимическому анализу, паритапревир ингибирует протеолитическую активность протеазы NS3/4A рекомбинантного генотипа ВГС 1а и 1b со значениями IC₅₀ 0,18 и 0,43 нМ соответственно.

Ритонавир

Ритонавир не обладает противовирусной активностью в отношении ВГС. Ритонавир выступает как фармакокинетический усилитель, который увеличивает пиковую концентрацию паритапревира в плазме крови и концентрацию паритапревира, измеряемую непосредственно перед приемом его очередной дозы, и увеличивает общую экспозицию препарата (т.е. площадь под кривой «концентрация-время»).

• Хронический гепатит С генотипа 1, включая пациентов с компенсированным циррозом печени в сочетании с рибавирином или без него.

• Гиперчувствительность к омбитасвиру, паритапревиру, ритонавиру, дасабувиру или любым вспомогательным веществам препарата (например, токсический эпидермальный некролиз или синдром Стивенса-Джонсона).
• Средняя и тяжелая степень печеночной недостаточности (классы В и С по шкале Чайлд-Пью).
• Противопоказания к применению рибавирина (при совместном применении препарата Викейра Пак и рибавирина). Для получения информации о противопоказаниях к применению рибавирина необходимо ознакомиться с его инструкцией по применению.
• Применение рибавирина у женщин во время беременности, а также у мужчин, чьи партнерши беременны.
• Одновременное применение препаратов, повышение концентрации которых в плазме крови может привести к серьезным побочным реакциям и клиренс которых значительно зависит от метаболизма посредством изофермента СУР3А.
• Одновременное применение препаратов, являющихся мощными ингибиторами СУР2С8 (так как это может привести к существенному повышению концентрации дасабувира в плазме крови и риску удлинения интервала QT).
• Одновременное применение препаратов — мощных и умеренных индукторов изофермента СУРЗА (может существенно снижать концентрации паритапревира, омбитасвира и дасабувира в плазме крови).
• Одновременное применение препаратов, являющихся мощными индукторами изофермента СУР2С8 (так как это может привести к существенному снижению концентрации дасабувира в плазме крови).
• Одновременное применение с препаратами, содержащими этинилэстрадиол (например, комбинированные пероральные контрацептивы)
• Одновременное применение с препаратами:
  • Субстраты изофермента СУРЗА4:
    • алфузозин
    • ранолазин дронедаронамиодарон
    • астемизол, терфенадин
    • колхицин (у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью)
    • дизопирамид
    • алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин, метилэргометрин)
    • фузидовая кислота
    • ловастатин, симвастатин, аторвастатин
    • мидазолам и триазолам (в лекарственных формах для приема внутрь)
    • луразидон
    • пимозид
    • кветиапин
    • хинидин
    • салметерол
    • силденафил (при использовании для лечения легочной артериальной гипертензии)
    • тикагрелор
    • цизаприд
  • Индукторы изофермента СУРЗА4:
    • карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал
    • эфавиренз
    • невирапин
    • этравирин
    • энзалутамид
    • митотан
    • рифампицин
    • препараты зверобоя (Зверобой продырявленный, Hypericum perforatum)
  • Ингибиторы изофермента СУРЗА4:
    • кобицистат
    • индинавир
    • лопинавир/ритонавир
    • саквинавир
    • типранавир
    • итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол
    • кларитромицин, телитромицин
    • кониваптан
  • Ингибиторы изофермента СУР2С8:
    • гемфиброзил
  • Ингuбитор микросомального белка-переносчuка триглицерuдов:
    • ломитапид
  • Противоопухолевые препараты:
    • апалутамид
• Детский возраст до 18 лет.
• Дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

• Совместное применение препарата Викейра Пак и флутиказона, или других глюкокортикостероидов, которые метаболизируются с участием изофермента СУРЗА4.
• Совместное применение с антиаритмическими препаратами.
• Совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»):
  • дарунавир (у пациентов с резистентностью к ингибиторам протеазы)
  • флувастатин
  • питавастатин
  • эверолимус
  • сиролимус (за исключением случаев, когда польза превышает риск)
  • такролимус (за исключением случаев, когда польза превышает риск).
• Следует применять с осторожностью со следующими препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»):
  • репаглинид
  • сульфасалазин
  • эритромицин
  • тразодон
  • фексофенадин
  • дилтиазем
  • верапамил.

Беременность

Результаты качественных и хорошо контролируемых исследований в отношении применения препарата Викейра Пак у беременных женщин отсутствуют.

В исследованиях на животных с применением омбитасвира/паритапревира/ритонавира и его основных неактивных метаболитов у человека (М29, М36), а также дасабувира, какого-либо влияния на развитие эмбриона и плода отмечено не было. В испытаниях с применением паритапревира/ритонавира использовались максимальные дозы, соответствующие 98- кратной (у мышей) или 8-кратной (у крыс) рекомендуемой клинической дозе у людей. В испытаниях с применением омбитасвира использовались максимальные дозы, соответствующие 28-кратной (у мышей) или 4-кратной (у кроликов) рекомендуемой клинической дозе у людей. Самые высокие дозы основных неактивных метаболитов человека в исследовании на мышах давали экспозиции в 26 раз выше, чем в организме человека при использовании рекомендуемых клинических доз. В испытаниях с применением дасабувира использовались максимальные дозы, соответствующие 24-кратной (у крыс) или 6-кратной (у кроликов) рекомендуемой клинической дозе у людей.

В связи с тем, что невозможно сделать выводы по применению препарата у беременных женщин, основываясь на данных, полученных на животных, препарат Викейра Пак следует применять во время беременности только в случае крайней необходимости, обоснованной клинической ситуацией.

Совместное применепие с рибавирином

Одновременный прием препарата Викейра Пак с рибавирином противопоказан беременным женщинам, а также мужчинам, чьи партнерши беременны. Рибавирин может вызывать пороки развития и/или смерть плода. Пациентам-женщинам и партнершам пациентов­ мужчин следует принимать максимально возможные меры, чтобы избежать беременности, поскольку в исследованиях на животных у всех видов, подвергшихся воздействию рибавирина, было подтверждено выраженное тератогенное действие и/или эмбриоцидный эффект. Не следует применять схему лечения с использованием рибавирина до тех пор, пока непосредственно перед началом терапии не будет получен отрицательный результат теста на беременность. На период лечения и в течение не менее 7 месяцев после его окончания женщинам детородного возраста и их партнерам, а также пациентам мужского пола и их партнершам рекомендуется использовать не менее двух эффективных способов контрацепции. В течение всего времени лечения с применением рибавирина ежемесячно должны проводиться плановые тесты на беременность.

Противопоказан одновременный прием с препаратом Викейра Пак комбинированных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол.

Перед началом терапии необходимо внимательно ознакомиться с инструкцией по применению рибавирина.

Период грудного вскармливания

Нет информации о проникновении омбитасвира, паритапревира, ритонавира или дасабувира и их метаболитов в грудное молоко у женщин.

Паритапревир и продукт его гидролиза МlЗ, омбитасвир и дасабувир в неизмененном виде были преобладающими компонентами, обнаруженными в молоке кормящих крыс без влияния на кормящихся детенышей. Из-за возможности возникновения побочных реакций вследствие воздействия препарата на грудных детей, должно быть принято решение о прекращении грудного вскармливания или прерывании лечения препаратом Викейра Пак с учетом важности терапии для матери. Пациентам, получающим рибавирин, необходимо ознакомиться с его инструкцией по применению.

• Внутрь.
• Препарат Викейра Пак следует принимать во время еды, независимо от жирности или калорийности пищи. Не следует ломать, жевать или растворять таблетки.
• Перед началом терапии препаратом Викейра Пак необходимо исключить декомпенсацию функции печени на основании лабораторных и клинических признаков.
• Рекомендуемая доза препарата Викейра Пак включает две таблетки омбитасвира/паритапревира/ритонавира 12,5/75/50 мг один раз в день (утром) и одну таблетку дасабувира 250 мг два раза в день (утром и вечером).
• У некоторых групп пациентов препарат Викейра Пак используется в комбинации с рибавирином (см. Таблицу 2).

В Таблице 2 приведены рекомендуемые схемы лечения и продолжительность терапии в зависимости от группы пациентов.

Таблица 2. Схема лечения и ее продолжительность для разных групп пациентов (впервые начинающих лечение или после терапии интерфероном)

• При применении с препаратом Викейра Пак, рекомендуемая доза рибавирина основывается на массе тела пациента: 1000 мг в день для пациентов с массой тела< 75 кг и 1200 мг в день для пациентов с массой тела ≥75 кг, разделенная на 2 приема в день с едой.
• При необходимости коррекции дозы рибавирина рекомендуется ознакомиться с его инструкцией по применению.
• Препарат Викейра Пак следует принимать в соответствии с продолжительностью, рекомендованной в инструкции по его применению, без перерыва или изменения дозы препарата.
• Если препарат Викейра Пак применяется совместно с рибавирином, то рибавирин следует назначать на тот же срок, что и препарат Викейра Пак.

Пропуск приема препарата

• В случае пропуска приема таблетки, содержащей омбитасвир + паритапревир + ритонавир, назначенная доза может быть принята в течение 12 часов после запланированного времени.
• В случае пропуска приема таблетки, содержащей дасабувир, назначенная доза может быть принята в течение 6 часов после запланированного времени.
• В случае, если прошло более 12 часов с запланированного времени приема таблетки, содержащей омбитасвир + паритапревир + ритонавир, или более 6 часов после запланироваююго времени приема таблетки, содержащей дасабувир, пропущенные дозы не принимаются и пациент должен принять следующую дозу согласно обычному графику приема препарата.

Особые группы пациентов

Пациенты после трансплантации печени

• Рекомендуемая продолжительность лечения пациентов с нормальной функцией печени и стадией фиброза по шкале Metavir — 2 и менее после трансплантации печени с применением препарата Викейра Пак в комбинации с рибавирином составляет 24 недели, независимо от генотипа ВГС 1 подтипа.
• При применении препарата Викейра Пак с ингибиторами кальциневрина необходима коррекция дозы ингибиторов кальциневрина.
• В клинических исследованиях у пациентов после трансплантации печени были индивидуально подобраны дозы рибавирина, которые составляли от 600 мг до 800 мг в день.

Пациенты с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ-1

• Следует выполнять рекомендации, указанные в Таблице 2.
• Рекомендации по сопутствующей противовирусной терапии ВИЧ-1 представлены в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».

Печеночная недостаточность

• У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы препарата Викейра Пак не требуется.
• Препарат Викейра Пак противопоказан у пациентов со средней и тяжелой формой печеночной недостаточности (класс В и С по шкале Чайлд-Пью).
• Следует проводить контроль показателей функции печени в течение первых 4 недель терапии (см. раздел «Особые указания»).

Почечная недостаточность

• У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней, тяжелой степени тяжести, а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (4-5 степень), находящихся на диализе, коррекция дозы не требуется.
• В случае необходимости включения в схему терапии рибавирина, следует ознакомиться с инструкцией по применению рибавирина.

Дети

• Данные по эффективности и безопасности у детей младше 18 лет отсутствуют.

Пожuлые

• Коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется. В III стадии клинических исследований генотипа 1 участвовали пациенты старше 65 лет.
• Не наблюдалось отличий в эффективности и безопасности терапии у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста.
• Но не следует исключать повышенную чувствительность у людей пожилого возраста.

Лекарственные препараты, метаболизируемые с помощью изофермента CYP3A4

Ритонавир является мощным ингибитором изофермента CYP3A. Совместный прием препарата омбитасвира/паритапревира/ритонавира и дасабувира с препаратами, преимущественно метаболизирующими с помощью изофермента CYP3A, может приводить к повышению концентрации этих лекарственных средств в плазме. Противопоказано совместное применение с лекарственными средствами, клиренс которых в значительной степени зависит от активности изофермента CYP3A, и повышение концентрации в плазме которых может вызвать серьезные нежелательные явления (см. раздел «Противопоказания», » С осторожностью» и таблицу 5).

Субстраты изофермента CYP3A, которые оценивались в исследованиях лекарственных взаимодействий, и которые могут потребовать коррекции дозы и/или мониторинга клинических показателей, включают циклоспорин, сиролимус, такролимус, амлодипин, рилпивирин и алпразолам (см. таблицу 5). Примеры других субстратов CYP3A4, которые могут потребовать коррекции дозы и/или мониторинга клинических показателей, включают блокаторы кальциевых каналов (например, нифедипин) и тразодон. Несмотря на то, что бупренорфин и золпидем также метаболизируются с помощью изофермента CYP3A, в исследованиях лекарственных взаимодействий было показано, что при их одновременном применении с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром и дасабувиром корректировки дозы не требуется (см. таблицу 5).

Лекарственные препараты, переносимые транспортными белками ОАТР и ОСТ1

Паритапревир является ингибитором печеночных белков-переносчиков ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ, а паритапревир и ритонавир — ОАТР2В1. Ритонавир — ингибитор ОСТ1 in vitro, однако клиническое значение данного факта неизвестно. Совместный прием
омбитасвира/паритапревира/ритонавира и дасабувира с препаратами, которые являются субстратами ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОАТР2В1 или ОСТ1, может повышать плазменные концентрации этих субстратов транспортных белков, и потенциально вызывать необходимость коррекции доз препаратов или проведения клинического контроля. К таким лекарственным препаратам относят некоторые статины (см. таблицу 5), фексофенадин, репаглинид и антагонисты рецепторов ангиотензина II (например, валсартан).

Субстратами ОАТР1В1/3 являлись правастатин и розувастатин, которые оценивались в исследованиях лекарственных взаимодействий (см. таблицу 5).

Лекарственные препараты, транспортируемые белками BCRP

Паритапревир, ритонавир и дасабувир являются ингибиторами белка резистентности рака молочной железы (BCRP) in vivo. Совместный прием омбитасвира/паритапревира/ритонавира и дасабувира с препаратами, которые являются субстратами BCRP может повышать плазменные концентрации этих субстратов транспортных белков, и потенциально вызывать необходимость изменения доз препаратов или проведения клинического контроля. Такими лекарственными препаратами являются сульфасалазин, иматиниб и некоторые статины (см. таблицу 5).

Субстратом BCRP являлся розувастатин, который оценивался в исследованиях лекарственных взаимодействий (см. таблицу 5).

Лекарственные препараты, транспортируемые P-gp в кишечнике

Хотя паритапревир, ритонавир и дасабувир являются ингибиторами гликопротеина-Р in vitro, не отмечалось существенных изменений экспозиции субстрата гликопротеина-Р, дигоксина, при совместном приеме с препаратами омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир.
Лекарственные препараты, метаболизируемые путем глюкуронизации (UGT1A1) Омбитасвир, паритапревир и дасабувир являются ингибиторами фермента UGT1A1. Одновременное применение препаратов омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир с лекарственными препаратами, метаболизируемыми преимущественно ферментом UGT1A1, приводит к повышению их концентрации в плазме крови. Для лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом (например, левотироксин) рекомендован плановый мониторинг клинических показателей. Особые указания по применению ралтегравира и бупренорфина, которые оценивались в исследованиях лекарственных взаимодействий, указаны также в таблице 5.

Лекарственные препараты, транспортируемые P-gp в кишечнике

Хотя паритапревир, ритонавир и дасабувир являются ингибиторами гликопротеина-Р in vitro, не отмечалось существенных изменений экспозиции субстрата гликопротеина-Р, дигоксина, при совместном приеме с препаратами омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир.

Лекарственные препараты, метаболизируемые путем глюкуронизации (UGT1A1)

Омбитасвир, паритапревир и дасабувир являются ингибиторами фермента UGT1A1. Одновременное применение препаратов омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир с лекарственными препаратами, метаболизируемыми преимущественно ферментом UGT1A1, приводит к повышению их концентрации в плазме крови. Для лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом (например, левотироксин) рекомендован плановый мониторинг клинических показателей. Особые указания по применению ралтегравира и бупренорфина, которые оценивались в исследованиях лекарственных взаимодействий, указаны также в таблице 5.

Лекарственные препараты, метаболизируемые изоферментом CYP2C19

Совместный прием препарата Викейра Пак с лекарственными препаратами (например, лансопразол, эзомепразол, s-мефенитоин), которые подвергаются метаболизму CYP2C19, может снижать их экспозицию, что может требовать коррекции дозы и клинического наблюдения.

Субстратами изофермента CYP2C19 являлись омепразол и эсциталопрам, которые оценивались в исследованиях лекарственных взаимодействий (см. таблицу 5).

Лекарственные препараты, метаболизируемые изоферментом CYP2C9

Прием препарата Викейра Пак не влияет на экспозиции варфарина, субстрата изофермента CYP2C9. Для других субстратов изофермента CYP2C9 (НПВП, например, ибупрофен; противодиабетические препараты, например, глимепирид, глипизид) в большинстве случаев коррекция дозы не требуется.

Лекарственные препараты, метаболизируемые изоферментами CYP2D6 или CYP1A2

Прием препарата Викейра Пак не влиял на экспозицию субстрата изофермента CYP2D6 / CYP1А2, дулоксетина. Экспозиция циклобснзаприна, субстрата изофермента CYP1A2, снижалась. Для других субстратов изофермента CYP1A2 (например, ципрофлоксацина, циклобензаприна, теофиллина и кофеина) могут потребоваться коррекция дозы или мониторинг клинических показателей. Для субстратов изофемента CYP2D6 (например, дезипрамин, метопролол и декстрометорфан) в большинстве случаев коррекция дозы не требуется.

Лекарственные препараты, выводимые через почки с помощью транспортных белков

Омбитасвир, паритапревир, дасабувир и ритонавир не ингибируют переносчика органических анионов (ОАТ1) in vivo, что показано отсутствием взаимодействия с тенофовиром (субстрат ОАТ1). Исследования in vitro показали, что омбитасвир, паритапревир, дасабувир и ритонавир в клинически значимых концентрациях не ингибируют переносчиков органических катионов (ОСТ2), переносчиков органических анионов (ОАТ3) или белки, вытесняющие различные лекарственные вещества и токсины (МАТЕ1 и МАТЕ2К). Поэтому считается, что омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир не влияют на лекарственные вещества, которые в основном выводятся через почки этими переносчиками.

Лекарственные препараты, ингибирующие изофермент CYP3A4

Совместный прием препарата Викейра Пак с мощными ингибиторами изофермента CYP3A может привести к повышению концентрации паритапревира в плазме (см. таблицу 5).

Индукторы ферментов

Совместный прием препарата Викейра Пак с препаратами, которые индуцируют изофермент CYP3A, ведет к ожидаемому снижению концентрации дасабувира, паритапревира, омбитасвира и ритонавира в плазме крови и снижают их терапевтический эффект.

Индукторы ферментов, одновременное применение с которыми противопоказано, приведены в таблице 5.

Лекарственные препараты, ингибирующие изофермент CYP3A4 и белки-транспортеры

Паритапревир выводится путем СУРЗА4-опосредованного метаболизма и с желчью (субстрат печеночных белков-транспортеров ОАТР1В1, P-gp и BCRP). При применении препарата Викейра Пак с лекарственными препаратами, которые одновременно являются умеренными ингибиторами CYP3A4 и ингибиторами множественных белков-транспортеров (P-gp, BCRP и/или ОАТР1В1 / ОАТР1ВЗ), следует проявлять осторожность. Эти лекарственные препараты могут приводить к клинически значимому повышению экспозиции паритапревира (например, ритонавир с атазанавиром, эритромицин, дилтиазем или верапамил).

Лекарственные препараты, ингибирующие белки-транспортеры

Мощные ингибиторы P-gp, BCRP, ОАТР1В1 и/или ОАТР1ВЗ могут потенциально увеличивать концентрации паритапревира. При ингибировании данных белков-транспортеров не ожидается клинически значимого увеличения концентрации омбитасвира и дасабувира в плазме.

Пациенты, принимающие антагонисты витамина К

Если препарат Викейра Пак применяется совместно с антагонистом витамина К, рекомендуется проводить тщательный мониторинг международного нормализованного отношения (INR). Это связано с возможными изменениями функции печени во время лечения препаратом Викейра Пак.

В Таблице 5 приведены рекомендации по совместному применению препарата Викейра Пак с некоторыми другими препаратами.

Если пациент уже принимает лекарственный(ые) препарат(ы) или начинает прием лекарственного препарата на фоне приема препарата Викейра Пак и при этом ожидается лекарственное взаимодействие, то следует рассмотреть возможность коррекции дозы одновременно принимаемого(ых) препарата(ов) или надлежащий мониторинг клинических показателей (таблица 5).

Если на фоне лечения препаратом Викейра Пак применена коррекция дозы совмеестно применяемых лекарственных препаратов, их дозы следует пересмотреть по окончании терапии препаратом Викейра Пак.

В таблице 5 приведено соотношение минимальных средних квадратичных значений (90 % доверительный интервал) влияния препарата Викейра Пак на концентрацию совместно применяемых лекарственных препаратов.

Направление стрелки указывает на направление изменения концентрации в плазме (Сmах и AUC) паритапревира, омбитасвира, дасабувира и совместно применяемого лекарственного препарата (↑= увеличение (более чем на 20 %), ↓ = снижение (более чем на 20 %), ↔ = нет изменения или изменение менее чем на 20 %). Список не является полным.

Таблица 5. Установленное лекарственное взаимодействие на основе данных исследований по лекарственным взаимодействиям препаратов

перечень препаратов, совместное применение которых с препаратом викейра пак противопоказано, также представлен в разделе «противопоказания».

Повышение активности АЛТ

В ходе клинических исследований препарата Викейра Пак с рибавирином или без рибавирина, приблизительно в 1 % случаев наблюдалось преходящее, бессимптомное повышение активности АЛТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (см. раздел «Побочное действие»).

Увеличение активности АЛТ значительно чаще отмечалось у женщин, принимавших препараты на основе этинилэстрадиола, например, комбинированные пероральные контрацептивы, контрацептивные пластыри и контрацептивные вагинальные кольца (см. раздел «Противопоказания»). Повышение активности АЛТ обычно наблюдалось в течение 4 недель терапии и уменьшалось в течение 2-8 недель с момента начала повышения активности АЛТ при продолжении терапии препаратом Викейра Пак с рибавирином или без рибавирина. Следует прекратить прием препаратов, содержащих этинилэстрадиол, до начала применения препарата Викейра Пак. Во время курса терапии препаратом Викейра Пак рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции (например, пероральные контрацептивы на основе прогестина, либо негормональные контрацептивы). Возобновление приема препаратов, содержащих этинилэстрадиол, рекомендуется начинать спустя примерно 2 недели после окончания курса терапии препаратом Викейра Пак.

У женщин, получавших не этинилэстрадиол, а другие эстрогены (например, эстрадиол и конъюrированные эстрогены) в качестве заместительной гормонотерапии, показатели активности АЛТ соответствовали показателям, зарегистрированным у пациенток, не получавших эстрогены. Тем не менее, поскольку число пациенток, получавших другие эстрогены, ограничено, применять их в сочетании с препаратом Викейра Пак следует с осторожностью.

Биохимические показатели печени следует измерять в течение первых 4 недель терапии и если показатели активности АЛТ в сыворотке превышают верхнюю границу нормы, то необходимо повторно провести исследование и далее контролировать активность АЛТ таких пациентов, а также:

• пациенты должны быть проинформированы о необходимости консультации с лечащим врачом немедленно, если у них наблюдается усталость, слабость, потеря аппетита, тошнота и рвота, желтуха или обесцвечивание кала;
• рассмотреть вопрос о прекращении применения препарата Викейра Пак, если показатели активности АЛТ в сыворотке превышают верхнюю границу нормы в 10 раз.

Не обязательно проводить рутинный мониторинг активности ферментов печени у пациентов без цирроза.

Риск реактивации вируса гепатита В (ВГВ)

При применении противовируснымих препаратов прямого действия для лечения вирусного гепатита С у пациентов с ко-инфекцией ВГВ/ВГС наблюдались случаи реактивации вируса гепатита В, некоторые из которых приводили к печеночной недостаточности и летальному исходу. Реактивация ВГВ характеризуется внезапным повышением репликации ВГВ, проявляющаяся увеличением ДНК ВГВ в сыворотке крови. У пациентов, ранее прошедших успешное лечение инфекции ВГВ (НВsАg-отрицательных и анти-НВс-положительных), возможно повторное появление HBsAg. Реактивация ВГВ часто сопровождается отклонениями функциональных проб печени, такими как повышением активности аминотрансфераз и/или концентрации билирубина.

У всех пациентов перед началом лечения необходимо проводить скрининг ВГВ. Пациенты с ко-инфекцией ВГВ/ВГС, включая пациентов с инфекцией ВГВ в анамнезе, имеют риск реактивации ВГВ, следовательно, для них должно проводиться наблюдение и лечение в соответствии с текущими клиническими рекомендациями.

Риск развития декомпенсации функции печени и печеночной недостаточности у пациентов с циррозом печени

В постмаркетинговом периоде зарегистрированы случаи декомпенсации функции печени и печеночной недостаточности, в том числе трансплантации печени или летальных исходов, у пациентов, получавших препарат Викейра Пак. Большинство пациентов с этими тяжелыми исходами имели признаки продвинутых стадий цирроза печени до начала терапии препаратом Викейра Пак. Зарегистрированные случаи, как правило, происходили в течение одной-четырех недель после начала терапии и характеризовались острым повышением

концентрации прямого билирубина в сыворотке крови без повышения активности АЛТ наряду с клиническими признаками декомпенсации функции печени. В связи с тем, что сообщения об этих событиях поступают добровольно из популяции неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно­ следственную взаимосвязь с воздействием лекарственного препарата.

Препарат Викейра Пак противопоказан пациентам со средним и тяжелым нарушением функции печени (класс В и С по шкале Чайлд-Пью).

Для пациентов с циррозом печени необходимо:

• отслеживать появление клинических признаков декомпенсации функции печени (например, асцита, печеночной энцефалопатии, кровотечения из варикозно расширенных вен);
• лабораторные показатели функции печени, в том числе концентрацию прямого билирубина, следует оценивать перед началом терапии и в течение первых 4 недель после начала лечения, а также при наличии клинических показаний;
• отменить препарат Викейра Пак у пациентов с признаками декомпенсации функции печени.

Риски, связанные с одновременным применением рибавирина

В случае комбинированного применения препарата Викейра Пак с рибавирином следует учитывать предупреждения и предосторожности, применимые к рибавирину, в частности, нежелательность беременности. Полный перечень предупреждений и предосторожностей на фоне применения рибавирина представлен в инструкции по его применению.

Риски, связанные с побочными эффектами или снижением эффекта от терапии вследствие одновременного назначе6ия с другими препаратами

Комбинированное применение ряда препаратов может привести к известным, либо потенциально значимым лекарственным взаимодействиям, в результате которых возможны:

• Потеря терапевтической эффективности, возможно, с развитием резистентности.
• Клинически значимые нежелательные реакции, связанные с увеличением экспозиции препаратов, которые применяются в сочетании с препаратом Викейра Пак, либо со вспомогательными веществами препарата.

В Таблице 5 (раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами») указаны меры по коррекции возможных и известных значимых лекарственных взаимодействий, в том числе — рекомендации по дозированию препаратов. Следует оценивать возможность развития лекарственных взаимодействий до начала применения препарата Викейра Пак и во время курса терапии; рекомендован мониторинг побочных реакций, связанных с приемом препаратов, применяемых совместно с активными и вспомогательными веществами препарата Викейра Пак.

Совместное применение с такролимусом, сиролимусом и эверолимусом

При совместном применении препарата Викейра Пак с такролимусом, сиролимусом и эверолимусом для системного применения, увеличивается концентрация такролимуса, сиролимуса и эверолимуса посредством ингибирования изофермента СУРЗА. При совместном применении препарата Викейра Пак и такролимуса, сиролимуса и эверолимуса для системного применения наблюдались серьезные и/или угрожающее жизни явления.

Следует избегать совместного применения такролимуса или сиролимуса с препаратом Викейра Пак за исключением случаев, когда польза превышает риск. Если такролимус или сиролимус и препарат Викейра Пак применяются совместно, следует соблюдать осторожность (схему дозирования см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами») Эверолимус не следует применять в связи с отсутствием подходящей дозы.

Мониторинг концентраций такролимуса или сиролимуса в крови должен проводиться в начале совместного применения с препаратом Викейра Пак, а также на протяжении всего совместного применения с препаратом Викейра Пак. Доза и/или частота применения должны быть скорректированы при необходимости. Следует проводить регулярный мониторинг изменений функции почек и связанных с применением такролимуса или сиролимуса нежелательных явлений. Следует ознакомиться с инструкцией по применению такролимуса или сиролимуса для получения дополнительной информации о дозах и инструкциях, касающихся мониторинга.

Совместное примеиение с флутиказоном

Флутиказон — глюкокортикостероид, метаболизирующийся посредством изофермента СУРЗА.

Следует соблюдать осторожность при совместном применении препарата Викейра Пак и флутиказона или других глюкокортикостероидов, которые метаболизируются с участием изофермента СУРЗА4. Совместное применение ингаляционных глюкокортикостероидов, метаболизирующихся посредством изофермента СУРЗА, может увеличить системное воздействие глюкокортикостероидов; были зарегистрированы случаи возникновения синдрома Кушинга и последующего подавления функции надпочечников препаратами, содержащими ритонавир. Совместное применение препарата Викейра Пак и глюкокортикостероидов, в частности для длительной терапии, следует начинать только в случае, если потенциальная польза лечения перевешивает риск системных эффектов глюкокортикостероидов.

Одновременное применение с другими противовирусными препаратами прямого действия против вируса гепатита С

Установлены безопасность и эффективность препарата Викейра Пак с рибавирином или без рибавирина. Одновременное применение препарата Викейра Пак с другими противовирусными препаратами прямого действия для лечения хронического гепатита С не изучалось и поэтому не может быть рекомендовано.

Одновременное использование с колхицина

Взаимодействие между препаратом Викейра Пак и колхицином не изучалось. Рекомендуется снижение дозы колхицина или временное прекращение лечения колхицином у пациентов с нормальной функцией почек или печени, если требуется лечение препаратом Викейра Пак. У пациентов с почечной или печеночной недостаточностью одновременное применение колхицина с препаратом Викейра Пак противопоказано.

Одиовременное применение со статинами

Симвастатин, ловастатин и аторвастатин противопоказаны.

Розувастатин

При совместном применении препарата Викейра Пак с розувастатином возможно повышение экспозиции розувастатина более чем в 3 раза. Если во время лечения препаратом Викейра Пак требуется применение розувастатина, максимальная суточная доза розувастатина должна составлять 5 мг.

Питавастатин и флувастатин

Исследования взаимодействия флувастатина, питавастатина и препарата Викейра Пак не проводились. Теоретически, возможно увеличение экспозиции флувастатина и питавастатина при совместном применении с препаратом Викейра Пак. Рекомендуется временное прекращение применения питавастатина и флувастатина на время лечения препаратом Викейра Пак. Если лечение статинами необходимо в течение всего периода лечения препаратом Викейра Пак, то следует применять сниженную дозу правастатина/розувастатина.

Лечеиие пациептов с ко-ипфекцией ВГС/ВИЧ-1

Низкие дозы ритонавира в составе препарата Викейра Пак могут приводить к появлению вирусных штаммов с резистентностью к ингибиторам протеазы ВИЧ у пациентов с ко­ инфекцией ВИЧ/ВГС, не получающих постоянной антиретровирусной терапии. ВИЧ­ инфицированные пациенты, не получающие антиретровирусную терапию, не должны принимать препарат.

При ко-инфекции ВИЧ необходимо учитывать лекарственные взаимодействия.

Атазанавир можно использовать в комбинации с препаратом Викейра Пак. Следует отметить, что атазанавир необходимо принимать без ритонавира, так как ритонавир в дозе 100 мг один раз в сутки входит в препарат Викейра Пак. Эта комбинация характеризуется повышенным риском развития гипербилирубинемии (включая пожелтение склер), в частности, когда рибавирин является частью схемы лечения гепатита С.

Дарунавир в дозе 800 мг один раз в сутки при одновременном приеме с препаратом Викейра Пак может использоваться в отсутствие выраженной резистентности к ингибиторам протеазы ВИЧ (сниженное воздействие дарунавира).

Ингибиторы протеазы ВИЧ, за исключением атазанавира и дарунавира (например, индинавир, саквинавир, типранавир, лопинавир/ритонавир), противопоказаны.

При совместном применении с препаратом Викейра Пак и ралтегравира экспозиция ралтегравира существенно увеличивается (в 2 раза). Использование этой комбинации не было связано с какими-либо определенными проблемами безопасности в ограниченной популяции пациентов при терапии в течение 12-24 недель.

Экспозиция рилпивирина существенно увеличивается (в 3 раза) при назначении рилпивирина в комбинации с препаратом Викейра Пак; в результате возрастает возможность удлинения интервала QТ. Если добавляется ингибитор протеазы ВИЧ (атазанавир, дарунавир), экспозиция рилпивирина может дополнительно увеличиваться, и поэтому такая комбинация противопоказана.

Другие ННИОТ (ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы)- эфавиренз, этравирин и невирапин противопоказаны.

Печеночная недостаточность

У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата Викейра Пак не требуется. Препарат Викейра Пак противопоказан у пациентов со средней и тяжелой формой печеночной недостаточности (класс В и С по шкале Чайлд-Пью).

Пациенты после трансплантации печени

Безопасность и эффективность применения препарата Викейра Пак в комбинации с рибавирином изучалась у 34 пациентов с ВГС генотипа 1 после трансплантации печени (как минимум 12 месяцев после трансплантации печени). Основными целями данного исследования было оценить безопасность и определить долю пациентов, достигших устойчивого вирусологического ответа через 12 недель после окончания лечения (SVRl 2) и после 24 недель лечения препаратом Викейра Пак в комбинации с рибавирином. Начальная доза рибавирина составляла от 600 мг до 800 мг в день, как наиболее часто применяющаяся в начале и в конце лечения препаратом Викейра Пак.

34 участника, не получавшие лечения по поводу ВГС после трансплантации печени и имевшие оценку фиброза по шкале Metavir — 2 или меньше (29 с генотипом ВГС I а и 5 с генотипом ВГС 1b), были включены в клинические исследования. 31 из 34 пациентов, для которых были получены данные во временной точке SVR12 (97,1 %) достигли SVR12 (96,6 % у пациентов с генотипом 1а и 100% у пациентов с генотипом 1b). Один пациент с генотипом ВГС 1а имел рецидив после лечения.

Общий профиль безопасности препарата Викейра Пак в комбинации с рибавирином у ВГС­ инфицированных пациентов после трансплантации печени был таким же, что и у пациентов, получавших препарат Викейра Пак в комбинации с рибавирином в фазе 3 клинических исследований, за исключением возникновения анемии. Десять пациентов (29,4 %) имели хотя бы одно значение гемоглобина (после исходного) менее 10 г/дл. У 55,9 % (19/34) пациентов доза рибавирина была снижена и у 2,9 % (1/34) применение рибавирина было отменено. Изменение дозы рибавирина не повлияло на частоту достижения устойчивого вирусологического ответа. У пяти пациентов потребовалось применение эритропоэтина (у всех пяти пациентов ежедневно применялся рибавирин в начальной дозе от 1000 мг до 1200 мг. Ни одному пациенту не потребовалось переливание крови).

Другие генотипы ВГС

В отношении пациентов, инфицированных другими генотипами ВГС, за исключением генотипа 1, безопасность и эффективность препарата Викейра Пак не была установлена.

Потенциально возможные эффекты противовирусных npeпapamoв прямого действия (ПППД) для лечения ВГС

У пациентов с сахарным диабетом, при применении препаратов прямого противовирусного действия для лечения ВГС, в результате симптоматической гипогликемии, могут наблюдаться улучшения показателей глюкозы.

У пациентов с сахарным диабетом, которые начинают терапию препаратами прямого противовирусного действия, уровень глюкозы должен тщательно контролироваться, особенно в течение первых 3 месяцев лечения. При необходимости, следует скорректировать схему лечения сахарного диабета. Врач, ответственный за лечение пациента с сахарным диабетом, должен быть проинформирован, что пациент начал терапию препаратами прямого противовирусного действия.

Влияние на ЭКГ

Влияние комбинированного применения омбитасвира/паритапревира/ритонавира и дасабувира на интервал QTc оценивали в рандомизированном двойном слепом исследовании с плацебо и активным контролем (моксифлоксацин 400 мг), 4-полосным перекрестом, тщательным мониторингом QT у 60 здоровых добровольцев, получавших омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир. В исследовании с возможностью обнаруживать малые эффекты в дозах, превышающих терапевтические паритапревир 350 мг, ритонавир 150 мг, омбитасвир 50 мг и дасабувир 500 мг — не показали клинически значимой пролонгации интервала QT. Вышеуказанные дозы обеспечивают концентрацию в 6; 1,8 и 2 раза выше терапевтических концентраций паритапревира, омбитасвира и дасабувира.

Депрессия или психиатрическое заболевание

Сообщалось о случаях депрессии, реже — о суицидальных мыслях и попытках самоубийства в большинстве случаев при приеме препарата Викейра Пак в сочетании с рибавирином. Несмотря на то, что в некоторых случаях в анамнезе присутствовала депрессия, психиатрические заболевания и/или наркотическая зависимость, причинно-следственная связь с приемом препарата Викейра Пак не может быть исключена. Следует проявлять осторожность при применении препарата Викейра Пак у пациентов с депрессией или психиатрическим заболеванием в анамнезе. Пациентов и опекунов следует проинформировать о необходимости уведомлять лечащего врача о любых изменениях в поведении, настроении и о появлении суицидальных мыслей.

Препарат Викейра Пак не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациенты должны быть проинформированы, что при применении препарата Викейра Пак в сочетании с рибавирином, наблюдалось нежелательное явление — усталость.