Приблизительно у 2/3 пациентов с АЛПС выявлен генетический дефект [6]. Большинство пациентов с АЛПС имеют герминативный (зародышевый) патогенный вариант гена FAS (классифицированный как ALPS-FAS, MIM #601859). Ген FAS, также называемый 6-м членом суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (TNFRSF6), расположен на хромосомном локусе 10q24.1. Экзоны 1и 2 кодируют сигнальную последовательность, которая расщепляется при транспортировке белка Fas к поверхности клетки. Экзоны 3,4 и 5 кодируют 3 внеклеточных домена, богатых цистеином (англ. extracellular cysteine-rich domains (ECDs)). Экзон 6 кодирует трансмембранный домен. Внутриклеточные домены (intracellular domains (ICDs)) белка FAS кодируются экзонами с 7 по 9.  Экзон 9 содержит домен смерти (ICD-DD), который взаимодействует с адапторной молекулой, ассоциированной с доменом смерти Fas-рецептора (FADD). Связывание FADD с ICD-DD приводит к образованию сигнального каскада, вызывающего смерть, в конечном счете приводя к клеточному апоптозу [3].

ALPS-FAS наследуется по аутосомно-доминантному типу. В редких случаях гомозиготные или компаунд-гетерозиготные патогенные мутации (варианты) приводят к тяжелым формам АЛПС [7-11]. Герминативные мутации de novo встречаются редко. Существует широкий спектр патогенных вариантов FAS по всей области кодирования и границах экзона/интрона, включая делеции и вставки от одного до нескольких нуклеотидов, однонуклеотидные замены или аномалии в местах сплайсинга, однако большинство патогенных вариантов локализуется в высококонсервативных внутриклеточных доменах (ICD, у 66% и 73% из французской когорты и когороты Национальных институтов здоровья  [NIH] соответственно) [4,5]. Эти аномальные варианты аллелей приводят к отсутствию функциональных белков или к образованию укороченных или неправильно свернутых белков, которые вызывают заболевание, нарушая сборку тримерного комплекса Fas на поверхности клетки.

Примерно у 15-20% пациентов с АЛПС, заболевание вызвано соматическими патогенными вариантами гена FAS (ALPS-sFAS), которые ограничены клетками линии гемопоэза, в частности T-клетками [4]. У этих пациентов соматические патогенные варианты могут быть обнаружены только в подгруппе альфа/бета двойных негативных (double-negative) T-клеток (DNT-клеток) или во фракциях других линий гемопоэтических клеток, хотя это остается менее определенным. Однако эти варианты не обнаруживаются в негемопоэтических клетках (например, клетках кожи, половых клетках) [12-15]. На данный момент распределение и типы патогенных мутаций, наблюдаемых при ALPS-sFAS аналогичны мутациям врожденной ALPS-FAS [12,14,15].

Герминативные варианты в генах, кодирующих FAS-лиганд (FASL, TNFSF6) [16-20] и капсазу 10 (CASP10) [21], описаны, в редких случаях, у пациентов с АЛПС, у которых нет патогенных вариантов FAS (ALPS-FASLG и ALPS-CASP10 соответственно). Однако результаты последующей публикации предоставляют дополнительные доказательства против ранее предполагавшейся аутосомно-доминантной патогенной роли гетерозиготных мутаций FASL при АЛПС [22]. В этом исследовании не удалось подтвердить доминантно негативные эффекты ранее описанных вариантов, что позволяет предположить, что гетерозиготные мутации могут лучше переноситься при ALPS-FASLG, чем при ALPS-FAS. Таким образом, оказывается, что ALPS-FASLG наследуется по аутосомно-рецессивному типу и имеет проявления, заметно отличающиеся от типичного АЛПС, обусловленного вариантами FAS. При этом, при ALPD-FASL, Fas-индуцированный апоптоз работает нормально, но имеет аномальную индуцированную активацией гибель клеток (англ. activation-induced cell death, AICD) и функцию цитотоксических Т-лимфоцитов (cytotoxic T lymphocyte, CTL) [11,20,22,23].

О соматических мутациях FASL и CASP10 в клетках DNT не сообщалось.

У одного японского пациента был зарегистрирован герминативный патогенный вариант ФНО-α-индуцированного белка 3 (англ. tumor necrosis factor alpha-induced protein 3, TNFAIP3), вызывающего гаплонедостаточность TNFAIP3 [24]. У этого пациента также были признаки аутовоспаления, помимо более типичных проявлений, ассоциированных с АЛПС.

Важным аспектом является взаимосвязь между генетическими дефектами (генотипами) и клиническими проявлениями (фенотипами заболеваний). При АЛПС существует взаимосвязь между генотипом и фенотипом так же, как и между генотипом и пенетрантностью. Домен смерти (внутриклеточный домен Fas, который связывает экспрессируемый на поверхность клетки Fas с внутриклеточным путем передачи сигнала) является «активной точкой» мутации.

Однако генотипы, возникающие в результате патогенных мутаций в любой области Fas, могут приводить к одному и тому же клиническому лимфопролиферативному и аутоиммунному фенотипу АЛПС. Напротив, до сих пор лимфомы ассоциировались только с патогенными вариантами, влияющими на внутриклеточные домены Fas [5,25]. В экспериментах in vitro, Fas-опосредованный апоптоз был менее дефектным у пациентов с патогенными вариантами, влияющими на внеклеточные домены, чем внутриклеточные, несмотря на похожие фенотипы [26].

У большинства больных, гетерозиготные патогенные варианты гена FAS приводят к ALPS-FAS по механизму доминатно-негативного вмешательства (мутировавший белок ингибирует действие нормального белка). Однако предполагаемым механизмом для определенных вариантов, действующих на внеклеточный домен, является гаплонедостаточность (единственная функциональная аллель, продуцирующая недостаточное количество белка). В последнем случае, судя по всему, клинический фенотип АЛПС менее тяжелый [27,28], хотя было изучено недостаточное количество пациентов с доказанной гаплонедостаточностью, чтобы подтвердить это наблюдение. Данные, имеющиеся на сегодняшний день, свидетельствуют о том, что пациенты с гомозиготными и биаллельными мутациями FAS имеют тяжелый клинический фенотип [7-10]. Взаимосвязь между фенотипом и генотипом не установлена в случаях мутаций FASLG и CASP10, ввиду редкости случаев.

Пенетрантность – это доля случаев с явными клиническими проявлениями (прим Medvisement: доля от всех обследованных людей, у которых имеются патогенные варианты). Снижение пенетрантности указывает на то, что на возникновение заболевания влияют как генетические, так и средовые факторы, в дополнении к тем конкретным мутациям генов, которые уже имеются. Существует разница между пенетрантностью клеточного фенотипа (дефектный Fas-опосредованный апоптоз) и пенетрантностью клинического фенотипа (т. е. АЛПС). Семейные исследования на сегодняшний день показывают, что пенетрантность по клеточному фенотипу является полной и приближается к 100% (т. е. каждый человек, гетерозиготный по наследуемой [герминативной] мутации, вызывающей АЛПС, имеет дефектный апоптоз in vitro), тогда как пенетрантность по клиническому фенотипу снижена (т. е. значительная часть родственников с гетерозиготным вариантом, приводящим к заболеванию, не имеют клинических проявлений АЛПС).

Факторы, определяющие пенетрантность клинических проявлений АЛПС, до конца не изучены. По-видимому, пенетрантность обусловлена локализацией и типом мутации; однако, необходимы дальнейшие исследования и независимое подтверждение [26,29-32]. Сообщается, что самая высокая пенетрантность для клинического фенотипа наблюдается у миссенс-мутаций, влияющих на внутриклеточный домен, за которым следуют мутации, приводящие к укорочению внутриклеточного домена [30]. Пенетрантность для клинического фенотипа при наличии мутации внеклеточного домена ниже. В первоначальном исследовании NIH, пенетрантность для миссенс-мутаций внутриклеточного домена (ICD), мутаций, приводящих к укорочению ICD и мутаций внеклеточных доменов (ECD) составила приблизительно 90%, 70% и 30% соответственно, в то время как во французской когорте пенетрантность составила 52% для мутаций ECD и 63% для мутаций ICD (73% для миссенс-мутаций домена ICD-DD), если учитывать всех пациентов с АЛПС [4,30]. Исключая все индексные случаи, пенетрантность составила 28%, 40% и 56% для мутаций ECD, ICD и ICD-DD, соответственно.