Аутовоспалительные заболевания - группа патологий, в основе патогенеза которых лежит хроническое или рецидивирующее воспаление, вызванное антигеннезависимой гиперактивацией иммунной системы [1]. В настоящее время выявлено значительное количество аутовоспалительных заболеваний, заметно отличающихся друг от друга по патогенезу и клиническим проявлениям. В данном обзоре рассматриваются аутовоспалительные заболевания, обусловленные нарушением синтеза и изменением сигнальных путей интерферона (ИФН), также называемые интерферонопатиями [2,3]. Обсуждение общих вопросов аутовоспалительных заболеваний доступно отдельно.

Интерфероны - это цитокины, участвующие в иммунной защите. Нарушения в их работе влияют на врожденный иммунный ответ и могут приводить к развитию аутоиммунитета.

Выделяют три семейства интерферонов (рис. 1) [4-6]:

• ИФН I типа
  • К ИФН типа I относятся ИФН-альфа (13 изоформ), ИФН-бета, ИФН-эпсилон, ИФН-каппа и ИФН-омега. Цитокины этого большого семейства вырабатываются почти всеми ядросодержащими клетками и являются одним из важнейших элементов противовирусной защиты.
  • Интерфероны I типа связываются с рецептором ИФН-альфа (IFNAR - димер белков IFNAR1 и IFNAR2). ИФН-бета также может передавать сигнал через IFNAR1 отдельно. IFNAR экспрессируется повсеместно и передает сигналы через внутриклеточные тирозинкиназы - Янус-киназы (JAK) 1 и тирозинкиназу (TYK) 2. Тирозинкиназы модулируют транскрипцию генов через комплекс факторов транскрипции, состоящий из трансдуктора сигнала и активатора транскрипции (STAT) 1, STAT2 и ИФН- регуляторного фактора (IRF) 9. Также были описаны STAT-независимый сигнальный путь и путь через STAT3 [5]. ИФН типа I стимулируют выработку простагландинов в гипоталамусе. Они являются более слабыми пирогенами, чем интерлейкин (ИЛ) 1, однако также способны вызывать лихорадку [7].
• ИФН II типа
  • К ИФН II типа относится только ИФН-гамма. Этот цитокин вырабатывается Т-клетками (Т-хелперами типа 1 [Th1] CD4 и CD8), естественными клетками-киллерами (NK), естественными T-клетками-киллерами (NKT) и некоторыми врожденными лимфоидными клетками. Он связывается с широко экспрессируемым рецептором ИФН-гамма (IFNGR; димер IFNGR1 и IFNGR2). ИФН-гамма активирует многочисленные эффекторные функции макрофагов, включая презентацию антигена через молекулы главного комплекса гистосовместимости (MHC) класса I и класса II, а также способствует дифференцировке Th1 в CD4+ Т-клетки [6]. IFNGR подает сигналы через JAK1 и JAK2, приводя к димеризации STAT1.
• ИФН III типа
  • Этот тип ИФН включает в себя четыре изоформы ИФН-лямбда. Эти цитокины могут вырабатываться как стромальными, так и иммунными клетками и менее изучены, чем ИФН I и II типов. Они связываются с рецептором, образованным гетеродимером 2 рецептора ИЛ-10 (IL10R2) и рецептором ИФН-лямбда 1 (IFNLR1), экспрессируемым преимущественно эпителиальными клетками и нейтрофилами. Дальнейшая передача сигнала та же, что и у ИФН I типа - JAK1 и TYK2. В результате образуются комплексы факторов транскрипции STAT1/STAT2/IRF9, хотя в некоторых случаях путь TYK2 кажется не столь значимым [8]. По сравнению с ИФН I типа, сигналы ИФН III типа менее интенсивные, но более продолжительные. Они играют значимую роль в защите кожно-слизистого барьера и центральной нервной системы (ЦНС) [5].

ИФН модулируют экспрессию до 10 % генов человека, что приводит к блокировке проникновения, репликации и выживания вирусов [4,9]. Экспрессия основного набора этих генов (многие из которых сохранены у различных видов) представляет собой "ИФН-подпись", используемую в диагностике интерферонопатий. Однако перекрытие сигналов между различными классами ИФН ограничивает специфичность этого метода [10,11].

Известные интерферонопатии, в основном, связаны с нарушением синтеза или сигнальных путей ИФН I типа [3,12]. Широкий спектр генетических дефектов может вызывать усиление сигнализации ИФН I типа. Каждая мутация приводит к дополнительным клиническим проявлениям, специфичным для данного гена и организма. В нормальных условиях эти цитокины вырабатываются в ответ на вирусную инфекцию. Вирусы, попавшие в везикулы, распознаются через Toll-подобные рецепторы (TLR), расположенные в эндосомах (TLR3 для двухцепочечной рибонуклеиновой кислоты [dsRNA], TLR7 и TLR8 для одноцепочечной РНК, TLR9 для мотивов цитозин-фосфодиэфирная связь-гуанин-дезоксирибонуклеиновая кислота [CpG DNA]). Вирусы, проникающие в цитоплазму, распознаются РНК-сенсорами (ген I, индуцируемый ретиноевой кислотой (RIGI) и ген 5, ассоциированный с дифференцировкой меланомы (MDA5)) и ДНК-сенсорами (циклический гуанозинмонофосфат-аденозинмонофосфат синтетаза-стимулятор генов ИФН [cGAS-STING]) [13,14]. Интерферонопатии возникают, когда эти пути активируются в отсутствие вирусной инфекции [3,12]. Это может происходить четырьмя основными путями:

• Мутации в STING, позволяющие автономно активировать сенсорные пути.
• Невозможность деградации или иной переработки эндогенных нуклеотидов, что приводит к накоплению РНК или ДНК хозяина (включая митохондриальную ДНК) и активации сенсорных белков. Примерами могут служить мутации, влияющие на ДНК-расщепляющий фермент - экзонуклеазу трехпраймовой репарации (TREX) 1.
• Дефекты удаления поврежденных белков протеасомой, приводящие к клеточному стрессу. Например, мутации PSMB8, приводящие к хроническому атипичному нейтрофильному дерматиту с липодистрофией и лихорадкой (CANDLE).
• Утрата отрицательной регуляции ИФН-сигнализации, как при мутациях в убиквитин- специфической пептидазе 18 (USP18).

Несмотря на то, что аутовоспалительные заболевания обычно относят к дефектам врожденного иммунитета, повышение сигнализации от ИФН I типа наблюдается при аутоиммунных заболеваниях, включая системную красную волчанку (СКВ), ревматоидный артрит, дерматомиозит и склеродермию [15]. Дефицит TREX1 может клинически проявляться как СКВ [16]. Соответственно, у пациентов с генетически подтвержденными интерферонопатиями могут вырабатываться аутоантитела, включая антинуклеарные антитела (AНA), антитела к двухспиральной ДНК (анти- дсДНК), ревматоидный фактор (РФ), антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП), волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и антинейтрофильные цитоплазматические антитела (ANCA) - антимиелопероксидаза и антипротеиназа 3 [17,18]. Таким образом, эта группа заболеваний иллюстрирует взаимосвязь между врожденным и адаптивным иммунитетом, где аутоиммунитет и аутовоспаление представляют собой спектр, а не противоположности [1].