Аутовоспалительные заболевания представляют собой состояния, характеризующиеся хроническим или рецидивирующим воспалением, обусловленным антиген-независимой гиперактивацией иммунной системы [1]. В настоящее время выделяют множество аутовоспалительных заболеваний, заметно отличающихся друг от друга по патогенезу и клиническим проявлениям. В данном тематическом обзоре рассматриваются аутовоспалительные заболевания, в основе которых лежит аберрантная активация ядерного фактора каппа-легкой цепи-усилителя активированных В-клеток (NFkB), а также сопутствующие заболевания с участием цитокина фактор некроза опухоли (ФНО). Общие сведения об аутовоспалительных заболеваниях представлены в отдельном обзоре.

«Ядерный фактор каппа-В» (NF-κB) относится к семейству транскрипционных факторных комплексов, участвующих в активации клеток. Название связано с его первоначальным открытием как регулятора иммуноглобулиновой каппа-легкой цепи в B-клетках [2]. Однако впоследствии стало ясно, что различные комплексы NF-κB играют ключевую роль как в иммунных, так и в неиммунных клетках [3,4].

Димеры NFkB формируются из пяти белков:

• p50
• p52
• RELA
• RELB
• c-REL

Было выявлено не менее 13 различных комбинаций, наиболее известными из которых являются:

• p50:RELA
• p50:c-REL
• p52:RELB

Помимо пяти белков NFkB, в регуляции активации NFkB участвуют и другие белки:

• Поверхностные рецепторы и их сигнальные партнеры (например, белки, ассоциированные с рецептором TNF — TRAF).
• Белки, участвующие в регуляции формирования комплекса NFkB посредством добавления и удаления убиквитина (например, регулятор NFkB A20)
• По крайней мере восемь различных «тормозных» ингибирующих белков, называемых ингибиторами NFkB (IkB; например, IkB-альфа, IkB-бета и белок B-клеточной лимфомы 3 [BCL3])
• Три члена комплекса, ответственного за деактивацию белков IkB, называемого комплексом киназ IkB (IKK): IKK-альфа, IKK-бета и IKK-гамма (также известный как NF-κB essential modulator — NEMO).).

В покоящихся клетках NF-κB находится в цитоплазме, а при получении соответствующего сигнала транслоцируется в ядро, активируя транскрипцию генов. Гены, регулируемые NF-κB, включают ключевые провоспалительные медиаторы, такие как интерлейкин (ИЛ) 1-бета и ФНО [5], что делает NF-κB центральным элементом системного воспаления.

Транслокация NF-κB в ядро происходит двумя путями. При «каноническом пути» активации NFkB, происходит связывание лиганда (например, ИЛ-1β или бактериального липополисахарида [ЛПС]) с с поверхностными рецепторами клетки, что активирует киназный комплекс, который фосфорилирует один из членов семейства IkB, удерживающий NF-κB в цитоплазме. Фосфорилированный IkB диссоциирует от комплекса и подвергается деградации, что позволяет свободному димеру NF-κB проникнуть в ядро. В другом случае, при «неканоническом пути» активации NFkB, другой киназный каскад приводит к протеолитическому процессингу неактивного димера, образованного белком-предшественником p52 p100 с RELB, что позволяет транслоцировать активный p52:RELB в ядро.

Неканоническая активация NFkB инициируется суперсемейством рецепторов ФНО. Эти рецепторы также активируют канонический путь, поэтому некоторые стимулы (например, ЛПС и ИЛ-1β) активируют только один путь, тогда как другие (например, ФНО) запускают оба [4,6].

Патогенные мутации, влияющие на эту систему, нарушают нормальную функцию NFkB, что приводит либо к иммунодефицитам, либо к NFkB-ассоциированным аутовоспалительным заболеваниям. Последние иногда называют «релопатиями», поскольку все пять белков NFkB принадлежат к семейству белков REL [7]. NFkB не только активирует клетки, но и защищает их от апоптоза, индуцированного ФНО [8]. Повышенная восприимчивость к апоптозу, вероятно, является причиной частого образования язв на слизистой оболочке у больных, а также может приводить к повышенной восприимчивости к инфекциям.

Поскольку путь NF-κB является центральным механизмом активации клеток, как сниженная, так и избыточная его активность могут приводить к воспалительным заболеваниям, охватывающим спектр от аутовоспалительных до аутоиммунных нарушений. В обсуждаемых здесь состояниях именно дисрегуляция пути NF-κB непосредственно вызывает антиген-независимое воспалительное заболевание. Однако патологическая активация NF-κB, как правило, не является единственной причиной болезни, поскольку многие вовлеченные белки выполняют несколько клеточных функций.