• Боковой амиотрофический склероз (БАС), впервые описанный Шарко в XIX веке, - это неуклонно прогрессирующее, в настоящее время неизлечимое нейродегенеративное заболевание, которое вызывает мышечную слабость, инвалидизацию и в конечном итоге смерть.
• БАС также известен как болезнь Лу Герига, в честь знаменитого бейсболиста "Нью-Йорк Янки", страдавшего этим заболеванием.
• В некоторых странах более предпочтительным термином является болезнь двигательного нейрона.

БАС может быть классифицирован как спорадический или семейный:

• Спорадические формы составляют от 90 до 95% случаев БАС
• Оставшиеся 5-10% случаев составляют семейные формы

Заболеваемость

• показатели заболеваемости БАС в Европе и Северной Америке колеблются от 1,5 до 4,7 на 100 000 человеко-лет, в то время как показатели распространенности колеблются от 2,7 до 7,4 на 100 000 человек.
• В Соединенных Штатах показатели заболеваемости БАС выше среди белых людей по сравнению с другими расовыми/этническими группами.
• Систематический обзор глобальных эпидемиологических данных также показал, что заболеваемость БАС может быть выше среди белых людей по сравнению с другими группами населения, хотя этот вывод был ограничен различиями в методологии различных исследований.
• Соотношение мужчин и женщин при спорадическом боковом амиотрофическом склерозе (БАС) составляет приблизительно 1,3-1,5, хотя у пожилых людей старше 70 лет оно приближается к единице.
• Частота этого заболевания увеличивается с каждым десятилетием после 40 лет, достигая пика в возрасте 74 лет, а затем снижаясь.
• В систематическом обзоре большинства исследований было установлено, что пик развития БАС приходится на возраст от 60 до 75 лет.
• Ежегодно в Соединенных Штатах диагностируется около 7000 новых случаев БАС.
• Показатели заболеваемости и смертности от БАС медленно росли в течение последних нескольких десятилетий, и этот рост может быть частично или полностью обусловлен увеличением продолжительности жизни.

Факторы риска

• Единственными достоверно установленными факторами риска развития БАС являются возраст и семейный анамнез заболевания.
• Накопленные данные также свидетельствуют о том, что курение и генетические причины могут быть факторами риска.
• Имеются противоречивые данные по другим потенциальным факторам риска.
• К ним относятся военная служба, сельскохозяйственная и фабричная работа, физический труд, воздействие химических веществ, сварка или пайка, тяжелые металлы, пластмассы, повторяющиеся мышечные нагрузки, атлетизм, профессиональный футбол, травмы, поражение электрическим током, низкочастотные магнитные поля, алопеция, начавшаяся в возрасте до 25 лет, уменьшение жировых отложений до начала заболевания и и диагноз полимиозита.
• Некоторые исследования показывают, что смертность от БАС может быть выше среди людей с более высоким социально-экономическим статусом (например, в сфере образования, информатики и математики, юриспруденции, архитектуры и инженерного дела), которые менее подвержены воздействию токсинов, в то время как смертность от БАС может быть ниже среди людей с более низким социально-экономическим статусом (например, в горнодобывающей промышленности, строительстве, сельском хозяйстве, рыболовстве и лесном хозяйстве), которые могут с большей вероятностью подвергаться воздействию токсинов.
• Некоторые исследования предполагают потенциальную связь между изменениями в микробиоме кишечника и боковым амиотрофическим склерозом (БАС), что может открыть возможности для терапевтических вмешательств.
• Несмотря на сообщения о воздействии тяжелых металлов, таких как ртуть, свинец и алюминий, на людей с БАС, роль этих металлов в развитии заболевания остается спорной. За последние десятилетия не было зарегистрировано ни одного убедительного случая отравления свинцом, приводящего к появлению симптомов БАС.
• Возможная роль воздействия окружающей среды как триггера развития БАС подтверждается исследованием с выводом о том, что заболеваемость БАС среди молодых ветеранов войны в Персидском заливе в Соединенных Штатах примерно в два раза выше, чем ожидалось.
• Риск развития БАС у ветеранов армии и военно-воздушных сил был статистически значимым, в то время как риск для ветеранов запаса, Национальной гвардии, морской пехоты и военно-морского флота имел тенденцию к увеличению, но не достиг статистической значимости из-за относительно небольшого числа испытуемых в этих подразделениях.
• Несмотря на рост заболеваемости среди ветеранов войны в Персидском заливе, не было выявлено никакой общей связи между потенциальным воздействием или деятельностью и развитием БАС.
• Поскольку БАС является редким заболеванием, эти результаты ограничены небольшим размером выборки и потенциальными методологическими проблемами.
• Последующее крупное когортное исследование мужчин-ветеранов (средний возраст 57 лет на момент включения в когорту в 1982 году) показало, что ветераны имели повышенный риск смерти от БАС (боковой амиотрофический склероз) по сравнению с лицами, не являющимися ветеранами. Скорректированный относительный риск составил 1,58 (95% доверительный интервал 1,14-2,19).
• Этот повышенный риск, по-видимому, не зависел от рода войск, за исключением морских пехотинцев, которые были небольшой подгруппой с небольшим количеством испытуемых.
• Риск смерти от БАС не зависел от конкретной войны, в которой участвовали ветераны, такой как Вторая мировая война, Корейская война или война во Вьетнаме.
• Кроме того, не было обнаружено связи между риском развития БАС и количеством лет, проведенных в армии, что позволяет предположить, что специфическое воздействие окружающей среды, связанное с войной в Персидском заливе, не было причиной БАС в этой когорте.
• Потенциальные факторы риска для военнослужащих в ходе их военной службы многочисленны и включают воздействие свинца при отделке транспортных средств, пестицидов, таких как ДЭТ, травматические повреждения, вирусные инфекции и интенсивную физическую активность. Хотя эти факторы еще не были окончательно определены как факторы риска, необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить их связь с БАС.
• Генетическая предрасположенность к спорадическому БАС связана с вариациями в ряде генов и генетических локусов.
• К ним относятся известные или предполагаемые гены, связанные с семейным БАС, а также другие, которые не связаны с семейными случаями.
• Некоторые из этих генов включают SOD1, TARDBP, C9ORF72, FUS, ANG, OPTN, SETX, SQSTM1, TBK1, ATXN2, C21ORF2, ITPR2, NEK1, TP73 и SMN1.
• В ходе проведенного в 2017 году мета-анализа 111 исследований, в которых оценивались частоты генетических вариантов в наиболее распространенных генах, ассоциированных с БАС (C9ORF72, SOD1, TARDBP и FUS), были выявлены различия в частоте спорадических случаев БАС среди населения Европы и Азии.
• Были сделаны следующие наблюдения:
  • В европейских популяциях повторные расширения C9ORF72 были наиболее распространенным вариантом (5,1%), за которым следовали варианты SOD1 (1,2%), варианты TARDBP (0,8%) и варианты FUS (0,3%).
  • В азиатских популяциях варианты SOD1 были наиболее распространены (1,5%), за ними следовали варианты FUS (0,9%), повторные расширения C9ORF72 (0,3%) и варианты TARDBP (0,2%).
• Более раннее исследование показало, что редкие или новые варианты известных генов, ассоциированных с БАС, присутствовали примерно у 28% пациентов со спорадическим БАС, а варианты более чем в одном гене были обнаружены примерно у 4%.
• Эти гены могут функционировать как факторы предрасположенности к семейному БАС или как факторы восприимчивости к низкой проникающей способности при спорадическом БАС
• Некоторые гены-кандидаты на БАС также были связаны с другими нейродегенеративными заболеваниями.
• Например, расширенные полиглутаминовые повторы в гене ATXN2 связаны со спиноцеребеллярной атаксией 2-го типа (SCA2), которая иногда может сопровождаться фенотипом заболевания двигательных нейронов, сходным с БАС.
• Однако до сих пор неясно, является ли увеличение количества полиглутамина ATXN2 фактором риска развития БАС.
• Ген SMN наиболее известен своим участием в спинальной мышечной атрофии (SMA), заболевании, которое поражает младенцев и детей младшего возраста и характеризуется дегенерацией клеток передних рогов спинного мозга и двигательных ядер в нижней части ствола головного мозга.
• Ген HTT связан с болезнью Хантингтона, неврологическим расстройством, которое вызывает деменцию и аномальные движения. Патологические изменения в гене HTT также были обнаружены у небольшого процента пациентов с боковым амиотрофическим склерозом (БАС) и лобно-височной деменцией.
• Семейный БАС составляет 5-10% всех случаев БАС, остальные считаются спорадическими или идиопатическими.
• Семейные формы БАС генетически и фенотипически разнообразны.

Распространенность

• Высокая распространенность БАС обнаружена в трех регионах Западной части Тихого океана, включая Гуам, Западную Новую Гвинею и полуостров Кии в Японии.
• Первый выявленный кластер был среди коренного населения Гуама.
• Частая ассоциация БАС с болезнью Паркинсона и болезнью Альцгеймера в этой популяции привела к обозначению этого состояния как комплекса как комплекса деменции с боковым амиотрофическим склерозом и паркинсонизмом.
• Хотя причина возникновения БАС на Гуаме интенсивно изучалась со времен Второй мировой войны, она остается неизвестной.
• Согласно одной из гипотез, нейротоксичность вызвана местным потреблением саговника (Cycad circinalis).
• Саговники богаты бета-N-метиламино-l-аланином (BMAA) - возбуждающей аминокислотой, которая, как известно, вызывает гибель нейрональных клеток у макак-резусов.
• Другая гипотеза предполагает, что употребление в пищу летучих лисиц, которые питаются саговниками, могло привести к высокому и кумулятивному уровню этого нейротоксина, вызывающего БАС-БП.
• Эта гипотеза подтверждается данными, свидетельствующими о том, что заболеваемость БАС на Гуаме значительно снизилась с исчезновением популяций летучей лисицы.
• Однако некоторые по-прежнему не верят в то, что употребление саговника является единственной причиной БАС на Гуаме, поскольку ни один генетический дефект, токсин окружающей среды или вирус не были однозначно связаны с этими случаями.

Патогенез

Дегенерация двигательных нейронов

• боковой амиотрофический склероз (БАС) характеризуется дегенерацией и гибелью двигательных нейронов, при этом утраченные клетки замещаются глиозом (рубцовой тканью).
• Кортикальные двигательные нейроны (пирамидные клетки и клетки Беца) утрачиваются, что приводит к ретроградной потере аксонов и глиозу в кортикоспинальном тракте.
• Этот глиоз может вызвать двусторонние изменения в белом веществе, которые иногда наблюдаются при магнитно-резонансной томографии (МРТ) у пациентов с БАС.
• Спинной мозг также атрофируется, вентральные корешки становятся тоньше, а крупные миелиновые волокна двигательных нервов теряются.
• В мышцах, пораженных БАС, наблюдается денервационная атрофия и признаки реиннервации, такие как группировка волокон.

Церебральные и другие патологоанатомические данные

• Дополнительные патологические данные могут включать потерю нейронов лобной или височной коры, особенно при БАС с лобно-височной деменцией (БАС-ЛВД).
• Растущее количество данных, полученных в результате патологических и генетических исследований, привело к гипотезе о том, что при обоих заболеваниях задействованы сходные молекулярные пути.
• Сообщалось о потере немоторных нейронов, аксоны которых отвечают за нисходящий лобно-мосто-мозжечковый тракт (фронто-понто-мозжечковый).
• Патология немоторных систем, таких как задние колонны, может наблюдаться при семейных формах БАС.
• Хотя поражение органов чувств клинически не очевидно, плотность миелинизированных сенсорных волокон в периферических нервах снижается примерно на 30%

Внутриклеточные включения

• Внутриклеточные включения в дегенерирующих нейронах и глии являются частыми нейропатологическими проявлениями БАС
• Фосфорилированные и нефосфорилированные включения нейрофиламентов обычно обнаруживаются в двигательных нейронах спинного мозга и могут быть связаны с иммунореактивной супероксиддисмутазой 1 (SOD1), даже при спорадическом боковом амиотрофическом склерозе (БАС), или с оксидом азота (NO).
• Тельца Бунина, уникальная особенность БАС, представляют собой эозинофильные агрегаты, которые положительно окрашиваются на цистатин С, ингибитор цистеиновой протеазы.
• Убиквитинированные включения наблюдаются при БАС и некоторых других нейродегенеративных заболеваниях, таких как ЛВД с убиквитин-положительными/тау-отрицательными включениями, но БАС имеет уникальный тип, который не реагирует с антителами против нейрофиламентов или тау-антител.
• Убиквитинированные включения обнаруживаются при БАС и других нейродегенеративных состояниях, таких как лобно-височная деменция (ЛВД), но БАС имеет уникальный тип, который не реагирует с антителами против нейрофиламентов или тау.
• Как семейные, так и спорадические формы БАС/ЛВД могут иметь кортикальные включения.
• При некоторых генетических формах семейного БАС включения могут отсутствовать.
• Накопление белка TDP-43 и образование включений, также известных как протеинопатия TDP, наблюдаются в большинстве спорадических случаев бокового амиотрофического склероза (БАС), лобно-височной деменции с убиквитин положительными, но тау-отрицательными включениями и оверлап синдроме БАС + ЛВД
• Кроме того, цитоплазматические включения нейронов TDP-34 наблюдаются при семейном БАС, вызванном мутациями в таких генах, как TARDBP, VAPB, CHMP2B и C9ORF72.
• В посмертных образцах, взятых у пациентов с вариантами гена C9orf72, TDP-43-положительные включения встречаются реже, чем TDP-43-негативные включения, содержащие убиквитин
• Однако включения TDP-43 не наблюдались в случаях семейного БАС, связанного с SOD1, за некоторыми исключениями.
• Эти данные свидетельствуют о потенциальной роли TDP-43 в патогенезе БАС, БАС не относящегося к SOD1 и БАС-ЛВД
• Иммунореактивные включения FUS были обнаружены в спинномозговых двигательных нейронах как при спорадическом, так и при семейном БАС, за исключением тех, которые связаны с вариантами SOD1.

Этиология

• Этиология БАС неизвестна.
• Был предложен ряд потенциальных механизмов, включая аномальный процессинг РНК, нарушения контроля качества белка, эксайтотоксичность, нарушения цитоскелета, дисфункцию митохондрий, вирусные инфекции, апоптоз, аномалии факторов роста, воспалительные реакции и другие.

Измененный процессинг РНК

• Все больше данных подтверждают гипотезу о том, что измененный процессинг РНК и агрегация аномальных белков играют важную роль в патогенезе БАС.
• Известно, что варианты в ряде генов, кодирующих РНК-связывающие белки, включая TDP-43 и FUS, вызывают БАС и связанные с ним нейродегенеративные расстройства.
• Эти белки содержат прионоподобные домены, которым присуща склонность к самоагрегации.
• В норме они могут функционировать, собирая РНК в стрессовые гранулы, которые представляют собой временные структуры, помогающие регулировать синтез белка в рамках реакции на стресс.
• Варианты в прионоподобных доменах этих белков могут способствовать избыточному включению белков в стрессовые гранулы, которые устойчивы к деградации, и/или способствовать самоагрегации аномальных РНК-связывающих белков (таких как TDP-43), что приводит к образованию цитоплазматических включений и нейродегенеративных заболеваний.
• TDP-43 также обычно функционирует путем подавления сплайсинга неконсервируемых областей генома, известных как криптические экзоны.
• Истощение или агрегация TDP-43 приводит к сплайсингу криптических экзонов в матричную РНК, что нарушает трансляцию и приводит к гибели клеток.
• Совместная локализация TDP-43 и FUS во включениях БАС не-SOD1, также подтверждает гипотезу о том, что эти ДНК/РНК-связывающие белки вовлечены в патогенез форм БАС, отличных от SOD1.
• Исследования in vitro показывают, что аномальные полипептиды TDP-43 обладают большей стабильностью, чем полипептиды TDP-43 дикого типа, а не меньшей стабильностью, как это происходит с аномальным белком SOD1.
• Кроме того, аномальный TDP-43 демонстрирует повышенное связывание с нормальными FUS/TLS.
• Эти данные свидетельствуют о том, что аномальный TDP-43 может нарушать нормальную функцию FUS/TLS и предполагают совпадение их патогенетических механизмов при БАС.
• Белки TDP-43 и FUS в норме находятся преимущественно в ядре, где они участвуют в обработке РНК.
• Белки дикого типа TDP-43 и FUS транспортируются в ядро с помощью ядерных импортирующих рецепторов.
• Однако у вариантных форм TDP-43 с С-концевыми усечениями отсутствует ядерный транспортный сигнал, что приводит к неправильной локализации белка в цитоплазме.
• Аналогичным образом, варианты FUS, связанные с БАС, нарушают ядерный транспорт и приводят к неправильной локализации в цитоплазме.
• При спорадическом БАС старение может привести к ускоренному увеличению проницаемости и негерметичности ядер, при этом TDP-43 дикого типа и FUS накапливаются в цитоплазме.
• Накопление TDP-43 и FUS в цитоплазме может привести к нейродегенерации из-за нарушения регуляции контроля качества РНК или образования стрессовых гранул.
• Фактор восприимчивости к БАС, атаксин 2, входящий в состав стрессовых гранул, и предполагаемый РНК-связывающий белок, могут взаимодействовать в общем патологическом пути, образованном TDP-43 и FUS.
• Напротив, патологический процесс, связанный с вариантами SOD1 может не зависеть от патологического каскада TDP-43 и FUS.

Экспания C9ORF72

• Экспансия последовательности гексануклеотидных повторов в некодирующей области гена C9ORF72 является наиболее распространенной генетической причиной семейного БАС и также иногда выявляется у пациентов со спорадическим БАС.
• Патологический эффект генетического варианта может быть обусловлен несколькими механизмами:
  • Гексануклеотидный повтор состоит из богатых гуанином последовательностей (GGGGCC)n, которые могут сворачиваться, образуя вторичную структуру, называемую G-квадруплексом.
  • Одна из гипотез заключается в том, что расширение последовательности гексануклеотидных повторов и образование G-квадруплекса инициируют каскад патологических молекулярных изменений.
  • К ним относятся образование гибридов РНК/ДНК, называемых R-петлями; производство абортивных, дефектных РНК-транскриптов; и снижение производства полноразмерных РНК-транскриптов.
  • Дефектные РНК-транскрипты связываются с рядом рибонуклеопротеидов, включая нуклеолин, вызывая неправильную локализацию этого важного белка в ядрышке и приводя к снижению жизнеспособности клеток.
  • Экспания гексануклеотидного повтора C9ORF72 также взаимодействует с белком 1, активирующим Ran GTPase, который является важным регулятором нуклеоцитоплазматического транспорта и может нарушать нуклеоцитоплазматический транспорт, закупоривая поры ядерной мембраны.
  • Другая гипотеза заключается в том, что трансляция RAN происходит внутри расширенной последовательности повторов, что приводит к образованию токсичных дипептидных белков, которые склонны к агрегации и могут вмешиваться в различные этапы обработки РНК.
  • Экспансия может привести к снижению уровня экспрессии белка C9ORF72, вызывая заболевание по механизму потери функции
• Хотя они и не являются взаимоисключающими, вклад каждого из этих предполагаемых механизмов еще предстоит определить

Токсичность, опосредованная SOD1 - супероксиддисмутазой 1—го типа

• SOD1 представляет собой металлофермент, который катализирует превращение токсичных супероксидных радикалов в кислород (O2) и перекись водорода (H2O2).
• Открытие того, что варианты в гене SOD1 связаны с некоторыми случаями семейного БАС, позволило предположить, что токсичность свободных радикалов может играть определенную роль в процессе гибели нейрональных клеток или апоптоза.
• Кроме того, варианты SOD1 были обнаружены у 0,7-4% пациентов со "спорадическим" БАС.

Усиление функции

• Накопление супероксида, которое приводит к повреждению, может произойти, если варианты SOD1 нарушат его антиоксидантную функцию.
• Однако несколько доказательств, полученных на клеточных культурах и моделях БАС на трансгенных SOD1 мышах, опровергли гипотезу потери функции.
• Например, у мышей с выключенным SOD1 не развивается болезнь двигательных нейронов (БДН) 
• Более вероятно, что патогенные варианты SOD1 вызывают заболевание из-за токсического усиления функции.
• SOD1 обладает как прооксидантной, так и антиоксидантной активностью, и вариант белка SOD1 может привести к окислительному повреждению из-за усиления прооксидантных путей, включая образование гидроксильных радикалов и нитрование тирозина.
• В поддержку гипотезы о токсическом усилении функции имеются доказательства того, что аномальный SOD1 непосредственно стимулирует NADPH-оксидазу (Nox) у трансгенных мышей и в клеточных линиях человека и, таким образом, вызывает избыточное производство активных форм кислорода.
• Также была выдвинута гипотеза, что окисление приводит к посттрансляционным модификациям белка SOD1 дикого типа, в результате чего он неправильно сворачивается и, таким образом, приобретает токсические свойства, сходные с аномальным SOD1.
• Этот механизм может быть причиной большинства случаев классического БАС, при которых отсутствуют патогенные варианты SOD1.

Неправильное сворачивание белка

• другая гипотеза заключается в том, что аномальный SOD1 индуцирует скопления белка, которые потенциально токсичны для двигательных нейронов.
• Однако накопление дисульфидных сшитых агрегатов аномального белка SOD1 может быть вторичным проявлением терминальной стадии заболевания, а не первичным событием в патогенезе БАС.
• Эта гипотеза подтверждается исследованием на трансгенных мышах, которое показало, что ряд патологических изменений (например, деградация аппарата Гольджи, денервация концевой пластинки, реактивный астроглиоз) возникали до того, как повышались уровни агрегированных форм аномального SOD1.
• Повышенные уровни аномального белка SOD1 наблюдались только на заключительных стадиях заболевания.
• Тем не менее, очень низкие уровни агрегатов SOD1 могут быть достаточными для проявления токсичности.
• Другая возможность заключается в том, что другие формы SOD1 могут быть патологическими на ранних стадиях заболевания.
• Начальным этапом на пути сборки белка SOD является сворачивание белка в гомодимерное aпo-состояние, и этот белок aпo-SOD1 обычно ассоциируется с серьезной нестабильностью аномальных белков SOD1.
• Конформационная нестабильность БАС-связанных вариантов SOD1 может быть связана с восстановительным расщеплением дисульфидной связи, которая обычно связывает две субъединицы цистеина (C57-C146), что приводит к повышенной склонности белка к разворачиванию или неправильному сворачиванию и агрегации.
• Более нестабильные и, следовательно, недолговечные варианты развиваются и становятся склонными к агрегации.
• У мышей развернутые или неправильно свернутые варианты SOD1 с пониженным содержанием дисульфида показали более высокие устойчивые уровни в спинном и головном мозге, чем в периферических органах, что свидетельствует о неэффективном распознавании и деградации центральной нервной системы (ЦНС).
• В исследовании, в котором анализировался SOD1 у 29 пациентов с 22 различными вариантами, более низкие уровни (т.е. большая нестабильность) аномального SOD1 были связаны с более коротким временем выживаемости при заболевании.
• Таким образом, у пациентов с менее стабильным SOD1, у которых накапливается меньше аномального белка, заболевание протекает быстрее. Однако уровни аномального SOD1 не были связаны с возрастом на момент начала заболевания.
• Эти результаты позволяют предположить, что неправильно свернутые нестабильные формы SOD1 способствуют токсичности и прогрессированию заболевания, но не приводят непосредственно к его возникновению, что подразумевает различные механизмы возникновения и прогрессирования заболевания.
• В поддержку этой точки зрения приводятся экспериментальные данные о том, что избирательное подавление аномального синтеза SOD1 в двигательных нейронах задерживает начало заболевания у мышей, экспрессирующих аномальный SOD1.

Ненейрональные типы клеток, влияющие на течение заболевания

• данные, полученные на мышиных моделях БАС и на человеческих плюрипотентных стволовых клетках, индуцированных БАС (iPSC), позволяют предположить, что ненейрональные клетки также могут быть вовлечены в патогенез БАС.
• Подтверждающие данные, полученные в ходе исследований на мышах с аномальным SOD1, показывают, что типы клеток, помимо двигательных нейронов, играют определенную роль в возникновении и прогрессировании заболевания.
• У химерных мышей с БАС, простой экспрессии патологического варианта SOD1 в нейронах/мотонейронах было недостаточно, чтобы привести к гибели нейронов без сопутствующей экспрессии в глиальных клетках.
• Мотонейроны дикого типа, по-видимому, подвергаются дегенерации в окружении аномальной астроглии SOD1. И наоборот, ненейрональные клетки дикого типа, окружающие мотонейроны, экспрессирующие аномальный SOD1, увеличивают выживаемость таких мотонейронов и продолжительность жизни без заболевания.
• Аналогичным образом, удаление аномального SOD1 из олигодендроцитов продемонстрировало защитный эффект для двигательных нейронов и улучшило выживаемость на животных моделях.
• Другие отчеты показали, что избирательное снижение уровня аномального SOD1 в астроцитах мышей или в микроглии приводило к замедлению прогрессирования заболевания, но не оказывало влияния на начало заболевания.

Воспалительные реакции

• ряд исследований показал, что воспалительные процессы вовлечены в прогрессирование заболевания БАС и гибель нейронов.
• Эти воспалительные реакции включают активацию микроглии и астроцитов, а также проникновение естественных клеток-киллеров, периферических Т-клеток и моноцитов в ЦНС.
• Многие из этих отчетов были посвящены микроглии, которая выполняет иммуномодулирующую функцию в ЦНС. После активации, микроглия вырабатывает множество факторов, включая оксид азота, кислородные радикалы, цитокины, глутамат и другие, которые могут играть определенную роль в каскаде процессов, приводящих к гибели клеток двигательных нейронов.
• Несколько разных источников данных свидетельствуют о том, что микроглия имеет отношение к прогрессированию заболевания в моделях БАС.

Эксайтотоксичность

• Гипотеза эксайтотоксичности предполагает, что чрезмерный уровень возбуждающего нейромедиатора глутамата может инициировать каскад реакций, приводящих к гибели двигательных нейронов при БАС.
• Чрезмерная активация глутаматных рецепторов может привести к повышенному поступлению кальция в клетки.
• В свою очередь, внутриклеточный кальций может запустить каскад событий, которые вызывают гибель нейрональных клеток в результате перекисного окисления липидов, повреждения нуклеиновых кислот и разрушения митохондрий.
• Роль эксайтотоксичности при БАС остается невыясненной.
• В пользу гипотезы об эксайтотоксичности говорит обнаружение повышенных уровней глутамата в спинномозговой жидкости у пациентов со спорадическим БАС.
• Кроме того, дефекты транспорта глутамата, которые могут способствовать избытку внеклеточного глутамата, были отмечены у 80% пациентов со спорадическим БАС и у трансгенной мышиной модели БАС SOD1.
• Эти дефекты связаны с трансмембранными транспортерами глутамата, расположенными в нейронах и, в частности, в глиальных клетках, которые обычно отвечают за быструю инактивацию глутамата после его высвобождения.
• Одна из давних гипотез предполагает, что нефункциональные, усеченные формы одного подтипа переносчика глутамата (EAAT2), основного переносчика глутамата в астроцитах, могут быть особенно значимы в тканях при БАС.
• Однако некоторые из этих усеченных форм также были обнаружены в нормальных тканях.
• Кроме того, похоже, что сплайсинг-вариант этого белка (EAAT2b) может быть активирован при БАС, особенно в нейронах.
• Эти данные свидетельствуют о возможном компенсаторном эффекте усиления других переносчиков глутамата в присутствии повышенного уровня внеклеточного глутамата.
• Дисфункция глутаматных рецепторов является еще одним потенциальным механизмом эксайтотоксичности.
• В этом процессе может быть задействован ряд постсинаптических глутаматных рецепторов, включая рецептор N-метил-D-аспарагиновой кислоты (NMDA), рецептор альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPA), каинатный рецептор и G-белок- сопряженный рецептор.
• Например, в спинномозговых мотонейронах пациентов с БАС было обнаружено дефектное редактирование информационной РНК, кодирующей субъединицу глутаматных AMPA-рецепторов.
• Этот дефект редактирования глутамата связан с повышенной проницаемостью для ионов кальция через этот подтип AMPA-рецепторов и может приводить к дальнейшим эффектам, приводящим к гибели нейронов.
• Возможно, одним из лучших доказательств того, что эксайтотоксичность глутамата может играть определенную роль в прогрессировании заболевания БАС, является демонстрация того, что антиглутаминергический препарат рилузол улучшает выживаемость пациентов с этим заболеванием.
• Однако другие препараты, влияющие на нейротрансмиссию глутамата, не были успешными в клинических испытаниях.

Нарушения цитоскелета

• внутриклеточные включения нейрофиламентов, обнаруживаемые в дегенерирующих двигательных нейронах, могут быть вовлечены в патогенез БАС.
• Нейрофиламенты - это тип промежуточных волокон, активно экспрессируемых моторными нейронами, и они образуются путем объединения легких, средних и тяжелых субъединиц. В норме они функционируют как структурные элементы, которые играют жизненно важную роль в поддержании формы клеток, размера аксонов и транспорта аксонов.
• Поврежденные нейрофиламенты могут нарушать транспорт аксонов и вызывать поражение аксонов.
• Варианты гена тяжелой субъединицы нейрофиламентов были обнаружены при спорадических и семейных формах БАС.
• Снижение уровня мРНК легкой субъединицы было обнаружено в спинальных мотонейронах пациентов с БАС.
• Сверхэкспрессия или делеция субъединиц нейрофиламентов у трансгенных мышей приводила к дегенерации двигательных нейронов и набуханию аксонов с нейрофиламентами, подобными тем, которые наблюдаются у пациентов с БАС.
• Внутриклеточные включения нейрофиламентов могут быть потенциальным биомаркером БАС, но являются ли они причиной или следствием дегенерации нейронов, остается неясным.
• Ингибирование аксонального транспорта может быть причиной дегенерации двигательных нейронов.
• Дефекты в комплексе динеин-динактин, молекулярном двигателе, ответственном за транспорт аксонов по микротрубочкам, были связаны с двигательной дегенерацией у мышей, а вариантная форма динактина была связана с прогрессирующим заболеванием нижних двигательных нейронов у людей.
• Нарушение динамики микротрубочек широко распространено в нейродегенерации.
• В то время как нарушение ядерной функции TDP-43 влияет на обработку многочисленных РНК-мишеней, была предположена связь между повышенной уязвимостью двигательных нейронов при БАС и подавлением статмина-2, тубулинсвязывающего белка, который, как ранее было установлено, влияет на динамику микротрубочек, в качестве возможной общей роли в механизмах дисфункции аксонов при спорадическом БАС.

Митохондриальная дисфункция

• митохондриальная дисфункция возникает на ранней стадии трансгенной мышиной модели SOD1, предшествуя другим признакам повреждения двигательных нейронов.
• Полученные данные свидетельствуют о том, что селективное поступление аномального SOD1 в митохондрии спинного мозга по сравнению с менее пораженными тканями может объяснить множество патологий в спинном мозге трансгенной мыши SOD1.
• Биохимические и морфологические исследования человека демонстрируют постоянные митохондриальные нарушения.
• Эти нарушения могут быть результатом окислительного стресса и, в свою очередь, усиливать его.

Вирусные инфекции

• Предполагается, что возбудителями БАС являются вирусные инфекции — полиовирус, энтеровирусы и экзогенные или унаследованные эндогенные ретровирусы.
• Однако многочисленные исследования так и не подтвердили четкую этиологическую связь.
• Инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), и болезнь Лайма редко вызывают синдром, подобный БАС.

Апоптоз

• в нескольких исследованиях на мышиной модели БАС с вариантом SOD1 были выявлены каскады апоптоза или запрограммированной клеточной гибели.
• Эти сообщения показали ряд отличительных признаков апоптоза, включая фрагментацию ДНК, активацию каспазы и измененную экспрессию антиапоптотического белка Bcl-2.
• В одном отчете о 87 пациентах со спорадическим БАС было выявлено несколько вариантов гена TP73.
• Эти варианты были связаны с нарушением нормальной клеточной дифференцировки, усилением апоптоза и снижением выживаемости двигательных нейронов.
• Некоторые данные свидетельствуют о том, что апоптоз может быть поздним путем дегенерации двигательных нейронов при БАС, но его важность при БАС остается спорной.
• Однако в одном исследовании было обнаружено, что генетическая делеция митохондриального пути апоптоза в мышиной модели БАС останавливает потерю нейронов и предотвращает дегенерацию аксонов, появление симптомов и паралич.
• Кроме того, была увеличена выживаемость. Эти данные свидетельствуют о том, что ингибирование апоптоза является возможной терапевтической стратегией при БАС.

Факторы роста

• Ранее были изучены такие факторы роста, как нейротрофический фактор головного мозга (BDNF), цилиарный нейротрофический фактор (CNTF), инсулиноподобный фактор роста (IGF-1) и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), как на предмет их возможной роли в этиологии БАС, так и на предмет их терапевтического потенциала.