Введение
Белок-теряющие гастроэнтеропатии (БТЭ, или энтеропатии с потерей белка) характеризуются чрезмерной потерей сывороточных белков в желудочно-кишечный тракт, что приводит к гипопротеинемии, отекам и, в некоторых случаях, плевральным и перикардиальным выпотам. Диагноз БТЭ следует рассматривать у пациентов с гипопротеинемией, у которых были исключены другие причины, такие как недоедание, обильная протеинурия и нарушение синтеза белка вследствие заболевания печени.
Этиология
БТЭ могут быть вызваны разнообразными заболеваниями.
Эрозивные заболевания ЖКТ
Энтеральная потеря белка у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (например, язвенным колитом и болезнью Крона) и злокачественными новообразованиями желудочно-кишечного тракта происходит в результате воспалительной экссудации и снижения всасывания из-за эрозий и изъязвлений слизистой оболочки. Кроме того, как болезнь Крона, так и злокачественные опухоли могут вызывать лимфатическую обструкцию в брыжейке, что приводит к повышению давления лимфы и ее выходу в просвет кишечника [4]. БТЭ также встречается у части пациентов с колитом, вызванным инфекцией Clostridioides difficile, но не у пациентов с бессимптомной колонизацией [5,6]
Неэрозивные заболевания ЖКТ
Ряд заболеваний, как врожденных, так и приобретенных, могут нарушать целостность слизистой оболочки желудка, тонкого кишечника или толстой кишки и вызывать выход белка в просвет.
Заболевания кишечника
- Приобретенная белок-теряющая энтеропатия при целиакии и тропической спру является следствием потери ворсинчатых структур и поверхностного эпителия, которые облегчают диффузию белков плазмы между клетками. К другим заболеваниям, которые могут быть связаны с БТЭ, относятся аллергическая гастроэнтеропатия, эозинофильный гастроэнтерит, коллагеновый колит, системная красная волчанка и синдром углевод-дефицитного гликопротеина [7-11]. Врожденные нарушения системной иммунной регуляции и функции белков клеточных мембран могут приводить к повышению кишечной проницаемости или снижению абсорбции субстратов в просвете кишечника, что приводит к потере кишечного белка. Биаллельные мутации с потерей функции в CD55, который кодирует фактор ускорения распада (DAF) и регулирует каскад комплемента, были связаны с гиперактивацией комплемента, ангиопатическим тромбозом и энтеропатией с потерей белка (синдром CHAPLE, или CD55-дефицитный PLE). Потеря DAF приводит к бесконтрольному отложению мембранного атакующего комплекса на эритроцитах и эпителиальных клетках, вызывая повреждение кишечника [12]. Другие редкие генетические синдромы, связанные с дисфункцией эпителия ЖКТ, включают ошибки липидного обмена (мутации в DGAT1 приводят к токсичности энтероцитов [13,14]); аберрантное отложение кишечных белков (мутация в ANTRX2 вызывает гиалиноз кишечника [15]; и дефицит белка, связанного с везикулами плазмалеммы (мутация в PLVAP [16]).
Гигантская гипертрофическая гастропатия
- Несколько пролиферативных, воспалительных и инфильтративных заболеваний связаны с большими или гигантскими складками слизистой оболочки желудка и БТЭ. Из них болезнь Менетрие является наиболее распространенным заболеванием желудка, связанным с потерей белка в ЖКТ [17]. Повышение внутриклеточной проницаемости и расширение плотных соединений между клетками приводит к образованию богатых белком экссудатов в желудке. К другим причинам гастроэнтеропатии с потерей белка относятся гастрит Helicobacter pylori и лимфоцитарный гастрит [12,18-21].
Амилоидоз
- У пациентов с амилоидозом ЖКТ может наблюдаться БТЭ из-за инфильтрации слизистой оболочки [22].
Заболевания с лимфатической обструкцией/измененным лимфотоком
Кишечная лимфангиэктазия характеризуется нарушением лимфодренажа тонкого кишечника, связанным с расширением кишечных лимфатических каналов. Она может быть обусловлена первичным пороком развития кишечных лимфатических путей или вторичными причинами (например, правосторонней сердечной недостаточностью).
Первичная кишечная лимфангиэктазия
Характеризуется диффузной или локализованной эктазией (расширением) энтеральных лимфатических путей, часто связанной с лимфатическими аномалиями в других частях тела [23]. Расширенные лимфатические сосуды могут располагаться в слизистой, подслизистой или подсерозной оболочке. У пациентов с лимфатической обструкцией, особенно с врожденной лимфангиэктазией, потеря лимфоцитов в кишечнике может привести к значительной лимфоцитопении с заметными изменениями в клеточном иммунитете. Заболевание преимущественно поражает детей и молодых взрослых. Средний возраст начала заболевания составляет около 11 лет, однако симптомы часто проявляются гораздо раньше [23]. Тем не менее, сообщалось о более легких случаях заболевания у пожилых людей [24]. Хотя большинство случаев заболевания являются спорадическими, первичная кишечная лимфангиэктазия была зарегистрирована у нескольких братьев и сестер в нескольких семьях, что позволяет предположить, что, по крайней мере в некоторых случаях, она может иметь генетическую причину. Также сообщалось о кишечной лимфангиэктазии, связанной с синдромом желтых ногтей (триада из легочных заболеваний, лимфедемы и медленно растущих желтых ногтей без кутикулы или лунулы), синдромами Тернера, Нунана, Хеннекама, фон Реклингхаузена и Клиппеля-Треноне [16,25-29]. Несколько редких генетических синдромов также связаны с БТЭ. Патогенез в этих случаях в основном связан с лимфатической обструкцией, приводящей к лимфангиэктазии кишечника. К таким заболеваниям относятся синдром камптодактилии-артропатии-кокса вара-перикардита (мутации в PRG4 [30]); протеиновая энтеропатия с кишечной лимфангиэктазией и скелетной дисплазией (мутации в FGFR3 [31]); туберозный склероз (мутации в TSC2 [32]).
Вторичная кишечная лимфангиэктазия
Наиболее частые причины вторичной кишечной лимфангиэктазии являются обструктивными и включают заболевания сердца и увеличение забрюшинных лимфатических узлов вследствие злокачественной опухоли или химиотерапевтических, инфекционных или токсических веществ [33]. Сердечные заболевания могут приводить к развитию вторичной лимфангиэктазии за счет повышения центрального венозного давления, препятствующего дренажу грудного протока в левую подключичную вену. К ним относятся структурные заболевания сердца (например, трехстворчатая недостаточность, врожденный стеноз легочной артерии и дефект межпредсердной перегородки), констриктивный перикардит, кардиомиопатия и физиология одного желудочка после хирургического лечения сложных врожденных пороков сердца (например, процедура Фонтана) [34-38]. Вторичная кишечная лимфангиэктазия также описана у пациентов с портальной гипертензией или обструкцией печеночного венозного оттока после трансплантации печени, а также при врожденном фиброзе печени, обусловленном дефицитом фосфоманноизомеразы [39]. Злокачественные новообразования, включая лимфомы и нейробластомы, могут непосредственно препятствовать лимфатическому дренажу и вызывать расширение лимфатических сосудов в верхнем течении [40,41].
Патогенез
В норме ЖКТ не вносит существенного вклада в катаболизм белков плазмы, на его долю приходится лишь около 10% нормального оборота альбумина и гамма-глобулина [1]. Как только белки плазмы попадают в ЖКТ, они быстро расщепляются до аминокислот и реабсорбируются в портальную циркуляцию. Печень, являющаяся основным местом синтеза белков плазмы, может компенсировать избыточную потерю белка, увеличивая его производство в 2,5 раза [2].
БТЭ возникает, когда потери через ЖКТ превышают возможности печени по производству белка. Потеря сывороточных белков через ЖКТ происходит независимо от молекулярной массы. Таким образом, больше всего от нарушения равновесия страдают сывороточные белки с более длительным периодом полураспада (то есть с более низкой скоростью катаболизма), такие как альбумин, иммуноглобулин А (IgA), IgG, IgM, церулоплазмин и фибриноген. Напротив, концентрация в сыворотке белков с быстрой скоростью оборота (например, транстиретин, инсулин, IgE) изменяется незначительно [3].
Помимо белков, другие компоненты сыворотки, которые также могут теряться через ЖКТ, включают железо, липиды и микроэлементы, многие из которых связаны с белками.
Кишечная утечка белков плазмы происходит по одному из следующих механизмов:
- Воспалительная экссудация - повреждение слизистой оболочки приводит к экссудации богатых белками жидкостей через эрозированный эпителий. Степень поражения слизистой обычно коррелирует с тяжестью потери белка.
- Повышенная проницаемость слизистой оболочки - изменение целостности слизистой оболочки желудка, тонкого кишечника и толстой кишки вследствие воспалительных, инфильтративных и генетических причин приводит к утечке белка в просвет.
- Потеря лимфатической жидкости в кишечнике - непроходимость лимфатических путей, врожденные аномалии лимфатической системы или нарушения, связанные с повышением центрального венозного давления (например, застойная сердечная недостаточность или констриктивный перикардит), приводят к повышению давления в лимфатической системе.