• Деменция — нейропсихопатологический синдром, в структуре которого лежит длительное (более 6 месяцев) клинически значимое когнитивное снижение, обусловливающее социально-бытовую дезадаптацию и утрату привычного функционирования различной степени тяжести.
• Когнитивные расстройства – субъективное и/или объективно выявляемое ухудшение когнитивных функций (внимания, памяти, речи, восприятия, праксиса, управляющих функций) по сравнению с исходным индивидуальным и/или средними возрастными и образовательными уровнями, вследствие органической патологии головного мозга и нарушения его функции различной этиологии, влияющее на эффективность обучения, профессиональной, социальной и бытовой деятельности.
• Болезнь Альцгеймера (БА) — наиболее распространенная форма первичных дегенеративных деменций, которая характеризуется постепенным малозаметным началом в пресенильном или старческом возрасте, неуклонным прогрессированием расстройств памяти и высших корковых функций вплоть до тотального распада интеллекта и психической деятельности в целом, формированием характерного комплекса нейропатологических, нейровизуализационных и биохимических признаков. [1,7]

• В 1901 году немецкий психиатр Алоис Альцгеймер впервые описал случай болезни, которая впоследствии была названа его именем.
• В течение последующих пяти лет в медицинской литературе появилось ещё одиннадцать похожих описаний, причём авторы некоторых из них уже использовали термин «болезнь Альцгеймера».
• Эмиль Крепелин был первым, кто назвал болезнь Альцгеймера самостоятельным заболеванием.
• В 1910 году он выделил её в качестве подтипа сенильной деменции в восьмом издании своего учебника по психиатрии, назвав её «пресенильная деменция».
• Диагноз болезни Альцгеймера на протяжении большей части двадцатого века ставили лишь относительно молодым пациентам, у которых первые симптомы деменции появились в возрасте от 45 до 65 лет.
• Терминология изменилась после проведённой в 1977 году конференции по болезни Альцгеймера, участники которой пришли к заключению, что клинические и патологические проявления пресенильной и сенильной деменций практически идентичны, хотя и не исключили существования этиологических различий.
• В итоге, термин «болезнь Альцгеймера» был формально принят в медицинскую номенклатуру как название заболевания, диагностируемого независимо от возраста при наличии соответствующих симптомов, развивающихся характерным образом и сопровождающихся появлением типичных нейропатологических признаков. [8, 9]

• Согласно отчету за 2019 год, более 47,7 миллионов человек во всем мире страдают БА.
• Заболеваемость БА постепенно растет, если эта тенденция сохранится, к 2050 году БА будут страдать 115 миллионов человек во всем мире.
• Наиболее часто встречается спорадический вариант БА, с началом после 65–70 лет, однако в приблизительно 5–10% встречается ранняя (наследственная) форма БА, симптомы которой проявляются уже в 40–50-летнем возрасте.
• Продолжительность БА в среднем составляет 8–10 лет после развития деменции, но возможно и более длительное, затяжное (до 20 лет) или катастрофическое от (2 до 4 лет) течение.
• У женщин БА встречается чаще, особенно после 75 лет.
• Численность популяции пациентов с БА в РФ составляет 1 млн 248 тыс. человек, по прогнозу, она увеличится до 1 млн 354 тыс. к 2020 г. и составит 1% от общего населения России.
• Однако официально зарегистрировано менее 10% от расчетной численности пациентов с деменцией. [3,7]

• Большинство случаев БА носят спорадический характер и выявляются в преклонном возрасте (от 65 лет), но в 1–2% процентах верифицируется наследственная форма БА (нБА).
• Первые признаки нБА проявляются в возрасте 40–50 лет.
• В большинстве случаев это аутосомно-доминантные наследованные мутации в трех генах, которые в настоящее время считаются ассоциированными с БА.
• Эти гены кодируют белок АРР (16% нБА), пресенилин-1 (PSEN1) (30–70% нБА) и пресенилин-2 (PSEN2) (менее 5% нБА).  
• Ген АроЕ является важнейшим генетическим фактором риска развития спорадической формы БА (сБА).
• АроЕ является протеином плазмы крови, участвующим в транспорте холестерола, продуктом одноименного гена в 19-й хромосоме.
• АроЕ в основном продуцируется астроцитами и микроглией в мозге, участвует в транспортировке метаболитов холестерина и триглицеридов, вовлечен в рост и восстановление клеток нервной системы.

Механизмы развития Болезни Альцгеймера

• Нейродегенерация, связанная с β-амилоидными бляшками (Aβ)
  • Согласно этой гипотезе, образуются Aβ-бляшки, которые откладываются в различных областях мозга.
  • Эти бляшки распознаются мозгом как чужеродный материал, инициирующий воспалительный и иммунный ответ путем активации микроглии и высвобождения цитокинов, что в конечном итоге приводит к гибели клеток и нейродегенерации.
  • Бляшка Aβ состоит из пептидов Aβ, полученных из белка-предшественника амилоида (APP) путем ферментативного расщепления с помощью секретаз (α, β и γ).
• Нейрофибриллярная дегенерация
  • Тау-белки представляют собой нейронные белки микротрубочек.
  • Тау-белки имеют домен, связывающий микротрубочки, который участвует в полимеризации и стабилизации сборки микротрубочек для поддержания целостности цитоскелета. Aβ активирует кальпаин и дерегулирует p35, который является активатором CDK5.
  • Из-за перегрузки цитозоля кальцием p35 расщепляется на p25, который гиперактивирует циклинзависимую киназу-5 (CDK5) и приводит к гиперфосфорилированию тау-белка.
  • Гиперфосфорилирование приводит к снижению сродства тау-белков к микротрубочкам.
  • Гиперфосфорилированный тау-белок образует откладывается в цитозоле и больше не может выполнять функцию поддержания структуры клетки.
  • Более того, это отложение влияет на нормальную клеточную функцию, такую как синаптическая передача, аксональный транспорт, передача сигнала, и клетка постепенно подвергается дегенерации.
• Синаптическая дисфункция и дисбаланс нейротрансмиттеров
  • Холинергическая система участвует в процессе обучения.
  • Дисфункция этой системы ответственна за различные деменции, одной из которых является БА.
  • Холинергические нейроны в базальном ядре Мейнерта избирательно накапливают амилоидные бляшки и в конечном итоге подвергаются дегенерации из-за инициирования процесса нейровоспаления, что еще больше ухудшает когнитивные способности.
  • Холинергический дефицит также изменяет проницаемость гематоэнцефалического барьера, вызывая ошибочную транспортировку метаболитов и затрудняя удаление амилоидных бляшек, ухудшая состояние при заболевании.
  • Дегенерация норадренергических нейронов также связана с когнитивными нарушениями и нейродегенерацией.
  • Норадренергические рецепторы плотно присутствуют на астроцитах, активация которых улучшает синаптическую пластичность и, следовательно, обучение и память.
  • Серотонин также участвует в патогенезе БА. У многих пациентов с БА происходит потеря серотонинергических нейронов в стволе головного мозга и снижение уровня данного нейромедиатора.
• Нейровоспаление
  • Нейровоспаление играет центральную роль в патогенезе БА.
  • Отложения Aβ активируют различные Toll-подобные рецепторы (TLR2, TLR4 и TLR6), а также их корецепторы, включая CD36, CD14 и CD47, экспрессируемые микроглией.
  • Иммунная система вырабатывает провоспалительные цитокины семейства IL-1β, включая цитокин IL-1β и IL-18.
  • Под влиянием этих цитокинов происходит гиперфосфорилирование тау-белков и увеличивается образование Aβ-бляшек.
  • Из-за нарушения регуляции ГАМКергического механизма при БА также теряется ингибирующая роль ГАМК в отношении активированной микроглии, что еще больше способствует высвобождению провоспалительных цитокинов.
  • Другие клетки, такие как эндотелиальные клетки, олигодендроциты и нейроны, также могут вызывать нейровоспаление.
• Нарушение микробиома кишечника
  • Мозг и кишечник имеют двунаправленную связь через метаболическую ось мозг-кишечник.
  • В нескольких исследованиях была установлена положительная корреляция между БА и микробиологическим поражением кишечника.
  • Нарушение микрофлоры кишечника приводит к увеличению выработки, главным образом дезоксихолевой кислоты, которая может проникать через гематоэнцефалический барьер и откладываться в головном мозге, приводя к апоптозу, образованию активных форм кислорода, воспалению и нейродегенерации.
  • Также дисбиоз кишечного микробиома вызывает системное воспаление, нейровоспаление, резистентность к инсулину, которые все связаны с патогенезом БА.
  • Кишечные микробы влияют на образование, всасывание и транспорт серотонина и ГАМК в головном мозге, более того, некоторые виды бактерий влияют на образование амилоидных бляшек, которые запускают воспалительный каскад и, следовательно, повышают восприимчивость к БА.
  • Таким образом, дефектный микробиом кишечника наряду с другими факторами способствует прогрессированию БА.
• Дисфункция микроглии
  • Микроглия участвует в фагоцитозе амилоидного белка и индуцированной им воспалительной реакции, играя, таким образом, важную роль в прогрессировании БА.
  • Есть два основных пути, по которым происходит «очищение» мозга от амилоидов.
  • Первый включает рецепторы-скавенджеры, которые экспрессируются в микроглии, и рецепторы системы комплемента — FcRs и TREM2.
  • Второй путь включает деградацию амилоидов при помощи неприлизина (NEP), инсулин-разрушающего фермента, матриксных металлопротеаз (ММР) и катепсина B. 
  • Опосредованное микроглией очищение мозга от амилоидов, по-видимому, зависит от возраста и стадии болезни, поскольку амилоиды более эффективно удаляются на ранних стадиях БА. Фагоцитарную активность микроглии ослабляет провоспалительный эффект цитокинов INF-γ, IL-1, TNF-α, которые направляют активность микроглии в сторону провоспалительного фенотипа.