Болезнь Александера (MIM #203450) относится к группе неврологических заболеваний, объединяемых под названием лейкодистрофии, при которых преимущественно поражается белое вещество центральной нервной системы. Эти заболевания вызваны нарушениями синтеза (т.е. дизмиелинизацией) или поддержания целостности миелиновой оболочки, изолирующей нервные волокна. Хотя лейкодистрофия является преобладающим нарушением при неонатальной и инфантильной формах болезни Александера, благодаря достижениям в области генетики и методов визуализации была выявлена широкая фенотипическая вариабельность, включающая ювенильные и взрослые формы заболевания без явных признаков лейкодистрофии [1].

До открытия генетической природы заболевания для его обозначения использовали другие термины, отражавшие клиническую картину и патоморфологические изменения, например, «гиалиновая паннейропатия» и «дизмиелиногенная лейкодистрофия» [2]. Эти термины больше не используются.

В этой статье будут рассмотрены патоморфология, патогенез, клинические особенности и диагностика болезни Александера.

Болезнь Александера была впервые описана в 1949 году У. Стюартом Александером, который наблюдал 15-месячного ребенка с мегалэнцефалией, гидроцефалией и задержкой психомоторного развития [3]. Ребенок умер через восемь месяцев, и при патологоанатомическом исследовании головного мозга была выявлена «прогрессирующая фибриноидная дегенерация фибриллярных астроцитов». Позже было обнаружено, что эти астроцитарные включения идентичны волокнам Розенталя [4]. Обнаружение в волокнах Розенталя глиального фибриллярного кислого белка (GFAP) позволило установить, что причиной болезни Александера являются патогенные варианты (мутации) в гене, кодирующем GFAP[5].

Волокна Розенталя (гиалиновые эозинофильные палочковидные включения) обнаруживаются при болезни Александера во всех отделах центральной нервной системы. Эти внутрицитоплазматические астроцитарные включения являются ключевым признаком болезни Александера [6]. Как правило, они локализуются в субпиальных, субэпендимальных и периваскулярных областях. Волокна Розенталя присутствуют в перикарионах, отростках и концевых ножках астроцитов, имеют округлую или продолговатую форму; при электронной микроскопии в них определяются многочисленные глиальные промежуточные филаменты. Они также содержат GFAP. Кроме того, в волокнах Розенталя присутствуют альфа-B-кристаллин, белок теплового шока 27 и убиквитин [7-11].

Однако волокна Розенталя не являются патогномоничными для болезни Александера и могут обнаруживаться при других состояниях, включая астроцитомы, гамартомы, глиальные рубцы и рассеянный склероз. Однако для этих заболеваний характерен лишь очаговый характер распределения волокон Розенталя, в то время как при болезни Александера они распространены диффузно и в большом количестве [12].

Степень утраты миелина и/или нарушения его нормального развития при болезни Александера варьирует. При инфантильной форме наблюдается значительная дисмиелинизация. У пациентов с ювенильной или взрослой формой болезни Александера может отмечаться умеренная и очаговая дисмиелинизация [2].

В 2001 году у пациентов с различными фенотипами болезни Александера были идентифицированы неконсервативные мутации в участках локуса 17q21 (хромосомы 17), кодирующих ген GFAP [5]. GFAP (глиальный фибриллярный кислый белок) - это белок промежуточных филаментов, содержащийся в зрелых астроцитах, который быстро синтезируется при повреждении ЦНС и реактивном астроглиозе [13]. Астроциты также обеспечивают целостность и нормальное функционирование гематоэнцефалического барьера [2,12] и выполняют множество других функций.

Полагают, что патогенные варианты гена GFAP приводят к фенотипу с приобретением патологической функции, что приводит к нарушению димеризации GFAP [14]. Это, в свою очередь, приводит к коллапсу цитоскелета и аномальной агрегации белков [15]. Согласно альтернативной гипотезе, сборку филаментов может нарушать накопление некоего токсичного вещества [14]. Однако точные механизмы взаимодействия между патогенными вариантами гена GFAP и клеточными реакциями астроцитов остаются невыясненными.

Болезнь Александера - редкое заболевание, однако точные показатели заболеваемости и распространенности неизвестны. По данным популяционного исследования, проведенного в Японии, распространенность заболевания оценивается в 1 случай на 2,7 миллиона человек [16]. Согласно серии клинических случаев из Германии, на долю болезни Александера приходилось 1,6% всех лейкодистрофий [17]. По результатам исследования, проведенного на базе восьми генетических лабораторий США с применением секвенирования нового поколения (next-generation sequencing, NGS), болезнь Александера была выявлена в 22 из 664 (3,3%) случаев с подтвержденным диагнозом лейкодистрофии [18].

Болезнь Александера встречается преимущественно у младенцев и детей, однако может развиваться и у взрослых [19]. Такое преобладание заболевания в младенческом и детском возрасте может быть отчасти обусловлено систематической ошибкой отбора (referral bias), связанной с тем, что классическая форма наиболее узнаваема. Эта же ошибка может снижать вероятность постановки верного диагноза взрослым пациентам, особенно с учетом того, что изменения по данным нейровизуализации могут быть слабовыраженными.