Болезнь Фабри, также известная как болезнь Андерсона-Фабри, является вторым по распространенности лизосомным заболеванием после болезни Гоше. Это наследственное нарушение обмена гликосфинголипидов, сцепленное с X-хромосомой, которое приводит к накоплению гликосфинголипидов, в частности глоботриаозилцерамида (Gb3), в различных клетках, что обусловливает полиморфные клинические проявления заболевания [1]. Гидрофильный деацилированный метаболит глоботриаозилцерамида - глоботриаозилсфингозин (лизо-Gb3), как предполагается, обладает цитотоксическим, провоспалительным и профибротическим действием [2].

Распространенность классической формы болезни Фабри среди мужчин оценивается в диапазоне от 1:8454 до 1:117 000 [3–5], при этом заболевание встречается во всех этнических и расовых группах [5].

Вероятно, распространенность болезни Фабри недооценивается из-за неполного выявления случаев. Это объясняется следующими факторами [5,6]:

• Проявления заболевания неспецифичны.
• Клиницисты часто не учитывают этот диагноз из-за редкости.
• Первоначально часто ставится ошибочный диагноз. Например, среди 366 европейских пациентов с болезнью Фабри, участвовавших в исследовании Fabry Outcome Survey, средняя задержка до постановки правильного диагноза, после появления симптомов, составила 13,7 лет у мужчин и 16,3 года у женщин [6]. Хотя такая задержка в диагностике сохраняется в последние годы, задержка с началом лечения значительно сократилась [7].
• Варианты (мутации) с поздним клиническим дебютом, а также сердечные и почечные формы заболевания могут отличаться поздним началом или различными клиническими проявлениями, что также приводит к задержке диагностики. [8].
• Фенотипическая вариабельность у женщин также осложняет диагностику [9,10].

Масштабные генетические скрининговые программы, которые проводятся всем, независимо от клинических симптомов, свидетельствуют о том, что болезнь Фабри встречается чаще, чем считалось ранее. Мутации, ассоциированные с классическими проявлениями болезни Фабри, обнаруживаются примерно у 1:22 000 – 1:40 000 мужчин [8,11], тогда как мутации, связанные с атипичными, так называемыми «поздними» формами, встречаются примерно у 1:1000 – 1:3000 мужчин и 1:6000 – 1:40 000 женщин [8,11–15]. В США и Европе наиболее распространенной является мутация A143T, частота которой составляет 1 случай на 8454 новорожденных в штате Иллинойс [16]. В Тайване наблюдается исключительно высокая частота мутации в интроне (IVS4+919G>A), ассоциированной с кардиальным вариантом болезни (эффект основателя), которая встречается у 1:1600 новорожденных мужского пола [13] и в два раза чаще у новорожденных женского пола [17].

Метаболический дефект при болезни Фабри заключается в дефиците лизосомальной гидролазы альфа-галактозидазы А (альфа-Gal A), которая в первую очередь катализирует гидролитическое отщепление терминальной галактозы от альфа-D-галактозильных остатков гликолипидов, таких как глоботриаозилцерамид (Gb3), и гликопротеинов [18,19]. Пороговый уровень активности альфа-Gal A, ниже которого развиваются клинически значимые проявления болезни Фабри, составляет, по-видимому, 30–35% от среднего значения у здоровых лиц [20]. У мужчин с классической формой болезни Фабри, у которых выявляются так называемые «нулевые мутации», активность альфа-Gal A почти всегда составляет менее 1% от среднего нормального значения. Более высокая активность альфа-Gal A чаще наблюдается у женщин и лиц с атипичными вариантами заболевания, у которых она может находиться на нижней границе нормы. Существует связь, хотя и не абсолютная, между активностью фермента и симптомами заболевания; активность фермента служит основным предиктором вероятности развития осложнений, связанных с болезнью Фабри [3,21].

Gb3 является промежуточным продуктом в катаболическом пути глобозида. Глобозид - основной гликосфинголипид мембраны эритроцитов и почек, состоит из церамида, соединённого с тремя сахарными остатками и остатком N-ацетилгалактозамина (церамид-Glc-Gal-Gal-GalNAc). Gb3 метаболизируется в лизосомах, преимущественно в селезёнке, печени и костном мозге. При значительном дефиците активности альфа-Gal A, происходит накопление Gb3 в различных клетках и тканях. Степень накопления Gb3 в тканях обратно коррелирует с остаточной активностью альфа-Gal A в лейкоцитах и многих других типах клеток [3]. Предполагается, что гидрофильные деацилированные производные Gb3 (глоботриаозилсфингозин [лизо-Gb3] и его аналоги) обладают цитотоксическим, провоспалительным и профибротическим действием [2,22].

Накопление Gb3 особенно выражено в сосудистом эндотелии (уровни могут превышать норму в 460 раз), гладкомышечных клетках сосудов и перицитах [3,19,23]. Отложение гликосфинголипидов в этих клетках может приводить к гибели гладкомышечных клеток, сосудистой окклюзии, ишемии и инфаркту.

Накопление Gb3 в вегетативных ганглиях, ганглиях задних корешков, почечных клубочках (преимущественно в подоцитах [24]), канальцевых и интерстициальных клетках, кардиомиоцитах, проводящих волокнах и клапанных фиброцитах, гладкомышечных клетках сосудов, а также в сосудистых и лимфатических эндотелиальных клетках роговицы, может приводить к множеству других проявлений заболевания. Степень поражения разных органов может существенно различаться, что, по-видимому, связано с неодинаковой скоростью метаболизма сфинголипидов в различных тканях [25].

Накопление Gb3, по-видимому, объясняет проявления заболевания лишь частично; помимо этого, могут существовать и другие, пока не установленные факторы, способствующие развитию симптомов. В одном исследовании с участием 57 симптомных женщин с подтверждённым генетическим диагнозом болезни Фабри, у которых была выполнена биопсия кожи, лишь у одной пациентки при световой микроскопии было выявлено видимое накопление гликолипидов в эндотелиальных клетках, тогда как у 10–50% наблюдалось лёгкое накопление в других типах клеток [26]. При этом у 90% этих женщин были зарегистрированы кардиальные, почечные или цереброваскулярные нарушения, однако в данном исследовании биопсия этих ключевых органов-мишеней не проводилась.