Болезнь Кароли́

Введение

Болезнь Кароли́ - врожденное заболевание, характеризующееся мультифокальной, сегментарной дилатацией крупных внутрипеченочных желчных протоков [1,2]. Это заболевание обычно ассоциируется с кистозной болезнью почек различной степени тяжести.

Терминология

Изначально Кароли описал два различных заболевания, характеризующихся сегментарными, мешковидными расширениями крупных внутрипеченочных желчных протоков [3,4]. 

  • Болезнь Кароли - расширение желчных протоков без других видимых печеночных аномалий.
  • Синдром Кароли - расширение внутрипеченочных желчных протоков, связанное с врожденным фиброзом печени. [5]
Эпидемиология
Распространенность
  • Болезнь Кароли встречается редко и составляет, по оценкам, 1 на 1 000 000 человек.
  • Синдром Кароли является более распространенным вариантом, его распространенность оценивается как 1 на 100 000 человек [6].
Генетические аспекты
  • Синдром Кароли связан с аутосомно-рецессивной поликистозной болезнью почек (ARPKD), вызванной патогенными вариантами в гене PKHD1.
    • Ген поликистозной болезни почек и печени 1 (PKHD1), картированный на хромосоме 6 (6p21-p12), кодирует фиброцистин, большой интегральный мембранный белок [7].
    • Этот белок имеет общие структурные особенности с рецептором фактора роста гепатоцитов.
    • Он локализуется на ресничках и, по-видимому, принадлежит к суперсемейству белков, которые участвуют в многочисленных клеточных функциях, включая:
      • Регуляцию клеточной пролиферации,
      • Дифференцировки,
      • Клеточной адгезии и отталкивания,
      • Тубулогенеза,
      • Клеточной полярности
      • Взаимодействия клеточного матрикса [8-10].
    • PKHD1 экспрессируется преимущественно в почках и с более низким уровнем экспрессии в печени, поджелудочной железе и легких, что соответствует фенотипу заболевания, при котором в первую очередь поражаются печень и почки.
  • Варианты заболевания в одном из двух различных генов (PKD1 или PKD2), которые ассоциируются с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек (ADPKD), также в редких случаях ассоциируются с болезнью Кароли [11].
    • Считается, что белковые продукты генов PKD (полицистин-1 и полицистин-2) взаимодействуют? как часть мультибелкового трансмембранного комплекса, участвующего во взаимодействии клеток с клетками или матриксом клеток [12,13].
    • Полицистин-1 экспрессируется в почках и печени плода, включая билиарную систему, и, вероятно, участвует в эмбриогенезе этих органов.
  • Патогенные варианты в гене WDR19 были связаны с нефронофтизом (NPHP), аутосомно-рецессивным кистозным заболеванием почек, которое обычно прогрессирует до болезни почек в конечной стадии (ESKD) и синдрома или болезни Кароли.
  • Ген WDR19 кодирует белок, необходимый для ретроградного цилиарного транспорта [14]
  • Кроме того, болезнь и синдром Кароли были связаны с другими гепаторенальными фиброзно-кистозными заболеваниями, включая:
    • Синдром Меккеля-Грубера,
    • Синдром COACH (гипо/аплазия мозжечкового намета, олигофрения, врожденная атаксия, глазная колобома и печеночный фиброз),
    • Синдром Жубера и связанные с ним нарушения,
    • Синдром Барде-Бидля
    • Ротопальцелицевой дизостоз.
Патофизиология
  • Молекулярный патогенез болезни и синдрома Кароли изучен не до конца.
  • Белки, дефектные при большинстве фиброкистозных заболеваний печени и почек, экспрессируются на первичных ресничках и комплексе центросом клеток почечных канальцев и холангиоцитов [15].
  • Первичные реснички - это неподвижные органеллы на основе микротрубочек, которые находятся на люминальной поверхности многих дифференцированных эпителиальных клеток.
  • Они воспринимают механические, химические и осмотические сигналы, связанные с потоком люминальной жидкости, и передают эти сигналы по различным внутриклеточным путям, в которых участвуют такие медиаторы, как внутриклеточный кальций и циклический аденозинмонофосфат.
  • Считается, что состав мочи и желчи изменяется в результате передачи сигналов ресничками.
  • Функция ресничек также важна для нормального развития печени и желчевыводящей системы, так как они влияют на пролиферацию клеток и поддерживают клеточную полярность.
  • Патогенез расширения внутрипеченочных протоков и фиброза печени, по-видимому, связан с остановкой или нарушением ремоделирования протоковой пластинки крупных внутрипеченочных желчных протоков в процессе развития [16].
  • При врожденном фиброзе печени генетически обусловленная дисфункция гомеостаза холангиоцитов способствует секреции хемокинов, способных привлекать макрофаги, которые запускают профибротический ответ ткани [17].
  • Существует также гипотеза, что если специфическая генетическая аномалия, приводящая к аномальному ремоделированию протоковой пластинки, оказывает свое влияние в ранний период эмбриогенеза желчных протоков, то возникает болезнь Кароли [3].
  • Однако если аномальное ремоделирование происходит на более поздних этапах эмбриогенеза, оно приводит к аномалиям периферических желчных разветвлений (интралобулярных желчных протоков), что приводит к синдрому Кароли.
Клиническая картина
Диагностика
Осложнения
Дифференциальный диагноз
Лечение
Прогноз
Резюме
Список литературы