БК встречается во всем мире, во всех расовых и этнических группах [5]. Однако частота встречаемости БК наиболее высока у детей, проживающих в Восточной Азии или имеющих азиатские корни, живущих в других частях света [6].

Заболеваемость БК в развивающихся странах описана хуже, однако в литературе все чаще встречаются данные о заболеваемости БК в Южной Америке и Африке, хотя точность данных всё ещё остаётся недостаточной  [6-8]. БК особенно трудно диагностировать в районах, где все еще распространена корь, поскольку проявления заболевания схожи [9,10].

Следующие исследования иллюстрируют географические и этнические различия в заболеваемости БК:

• Япония
  • БК является регистрируемым заболеванием в Японии. С момента первого описания БК Томисаку Кавасаки в 1967 году там было зарегистрировано почти 360 000 случаев [11,12]. С 1970 года в Японии каждые 2 года проводятся общенациональные обследования, которые позволяют получить надежные эпидемиологические данные.
  • В 2018 году заболеваемость БК среди детей младше пяти лет составила примерно 359 случаев на 100 000 в год [13], а у мальчиков в возрасте от 9 до 11 месяцев достигала 572 случаев на 100 000 [14].
  • В Японии БК наиболее распространены зимой, а летом наблюдается меньший пик [14].
  • Хотя эпидемии БК наблюдались в Японии в 1979, 1982 и 1986 годах, с тех пор эпидемий не было. Однако в настоящее время уровень заболеваемости превышает показатели, наблюдавшиеся во время трех предыдущих эпидемий [14]. Кроме того, в 2018 году был зарегистрирован самый высокий показатель заболеваемости - 17 364.
• Южная Корея
  • Как и в Японии, в Южной Корее зарегистрирован постоянный рост заболеваемости БК с 2000 года до пандемии коронавирусной инфекции 2019 (COVID-19).
  • Общая заболеваемость БК с 2015 по 2017 год среди детей младше пяти лет оценивалась в 196,9 на 100 000. Пик заболеваемости за один год пришелся на 2015 год, когда она составила 202,2 на 100 000 детей в возрасте до 5 лет.
• Тайвань и Китай
  • Данные Тайваньской национальной базы данных медицинского страхования свидетельствуют о том, что среднегодовая заболеваемость БК среди детей младше пяти лет составляла 67,3 на 100 000 в год в период с 2000 по 2010 год [15].
  • По данным обследования БК в 50 больницах Шанхая, заболеваемость детей младше пяти лет в период с 2013 по 2017 год составляла от 68,8 до 107,3 на 100 000 [16]. Рост заболеваемости наблюдался в первые два года исследования и стабилизация в последние два. В целом заболеваемость БК увеличилась с 1998 года, когда впервые были проведены эти исследования.
• США
  • С 2016 по 2018 год среди детей младше пяти лет уровень заболеваемости БК колебался от 18,4 до 19,8 на 100 000 населения [17,18].
  • Однако в Соединенных Штатах дети азиатского/тихоокеанского островного происхождения имеют самые высокие показатели госпитализации [8]. Например, в Национальной выборке стационарных больных в 2017 году показатели госпитализации на 100 000 детей в возрасте до 5 лет были следующими: [18]
    • 45 для детей азиатского/тихоокеанского островного происхождения
    • 19,5 для чернокожих детей
    • 16,4 для испаноязычных детей
    • 12,7 для белых детей
• Ближний Восток
  • Ретроспективное исследование с использованием Национального регистра выписки из больниц Израиля показало увеличение заболеваемости БК в Израиле с 5 на 100 000 детей в возрасте до пяти лет в период с 1996 по 1999 год до 7 на 100 000 в период с 2000 по 2004 год [19]. У младенцев мужского пола в возрасте до одного года, уровень заболеваемости БК удвоился при сравнении пациентов, которым диагноз был поставлен в 1996-1998 годах, с пациентами, которым диагноз был поставлен в 1999-2009 годах
• Африка
  • БК является одной из наиболее часто регистрируемых форм системного васкулита в Африке [20]. В 2016 году среди детей в возрасте до пяти лет ежегодный показатель заболеваемости в Тунисе, Марокко и Алжире составил 0,95, 4,52 и 3,15 на 100 000 населения соответственно [21].
  • Пациенты с БК также встречаются в странах Африки к югу от Сахары [20]. Например, БК был одной из наиболее частых причин госпитализации в детскую больницу в Кении [22].
• Европа
  • Общая ежегодная заболеваемость БК в Европе среди детей младше пяти лет составляет от 10 до 15 случаев на 100 000 человек, хотя существуют региональные различия [23]. Например, ежегодный уровень заболеваемости БК среди детей младше пяти лет составляет 1,6 на 100 000 в Чешской Республике и 17,6 на 100 000 в Италии. Как и в других регионах, заболеваемость БК в Европе выше среди детей азиатского происхождения.

С 2000 по 2020 год

• Во многих странах мира с начала и середины 2000-х годов наблюдалось увеличение числа детей с диагнозом БК. Однако неясно, является ли это фактическим ростом заболеваемости, повышением осведомленности о заболевании или тенденцией классифицировать детей с неполными клиническими признаками, как имеющих КД.

С 2020 г.

Примечательно, что во время пандемии COVID-19 заболеваемость БК значительно снизилась во всем мире [24-27].

• Япония
  • В Японии в период с 2020 по 2019 год заболеваемость БК снизилась почти на 36 %. Это снижение не было связано с отсутствием доступа к медицинской помощи в условиях пандемии. После начала социальной изоляции, заболеваемость среди детей в возрасте >24 месяцев снижалась быстрее, чем среди детей в возрасте <12 месяцев при введении ограничительных мер. Однако после отмены ограничительных мер заболеваемость также быстрее восстанавливалась среди детей в возрасте >24 месяцев [24].
• США
  • В Соединенных Штатах, согласно данным из 28 центров, участвовавших в исследовании KIDCARE, выявлено почти 30 % снижение числа случаев БК в период с 2019 по 2020 год, хотя распределение этого снижения варьировалось, в зависимости от географического положения [28].
  • Движущими силами этого примечательного эпидемиологического феномена стали меры общественного здравоохранения, такие как ношение масок, дистанцирование и закрытие школ, которые снизили подверженность детей воздействию инфекционных агентов.

• Возраст
  • от 80 до 90 % случаев заболевания приходится на детей младше пяти лет [29,30]. БК относительно редко встречается у детей младше шести месяцев, на долю которых приходится около 10 % госпитализаций с БК в США [31].
  • В более позднем детском возрасте БК встречается редко [30,32], хотя у детей старшего возраста БК также может развиваться, причем у них чаще возникают задержки в постановке диагноза и более высокие риски поражения коронарной артерии [33,34]. У взрослых БК встречается редко [35].
• Родственники первой степени родства
  • В ходе двухгодичного исследования, проведенного в центрах Японии в 2017 и 2018 годах, у 2,2 % пациентов были братья и сестры, а у 1,3 % - родители с БК в анамнезе [13]. В Северной Америке имеются сообщения о семьях с несколькими больными, но данных недостаточно, чтобы определить, существует ли повышенный семейный риск развития БК [36].
• Пол
  • Диагноз БК чаще ставится мальчикам, чем девочкам, соотношение мужчин и женщин составляет 1,5 к 1 [5].

Этиология болезни Кавасаки (БК) остается неизвестной. Продолжаются споры о том, вызывается ли БК одним, до сих пор не идентифицированным агентом [37] или является иммунологическим ответом на различные триггеры [38].

Было предложено множество теорий, основанных на патологоанатомических, эпидемиологических и демографических данных [39]. Эпидемиологические данные предполагают, что БК вызывается одной (или несколькими) распространенными инфекциями или воздействиями, что приводит к БК у генетически предрасположенных лиц [38].

Резкое снижение заболеваемости БК во всем мире во время пандемии COVID-19 служит убедительным доказательством того, что инфекционные факторы в большинстве случаев играют ключевую роль в патогенезе БК.

Генетические факторы, по-видимому, вносят вклад в патогенез этого заболевания. Восприимчивость к БК демонстрирует неменделевскую модель наследования, что подтверждается повышенной частотой среди пациентов восточно-азиатского происхождения и среди членов семьи индексного случая [3,4,40-43].

Несколько вариантов генов были связаны с повышенным риском развития БК в различных расовых и этнических популяциях, в том числе:

• Инозитол 1,4,5-трисфосфат 3-киназа С (ITPKC)
  • ген ITPKC на хромосоме 19q13.2 ассоциирован с повышенной восприимчивостью к БК и повышенным риском формирования аневризм [44-46].
  • ITPKC может действовать через один из двух различных механизмов:
    • Регуляция внутриклеточного кальция
      • ITPKC регулирует межклеточный кальций, который влияет на экспрессию NLRP3, интерлейкина 1 (ИЛ-1) бета и ИЛ-18 [47]. Более высокие уровни ИЛ-1B и ИЛ-18 ассоциируются с резистентностью к лечению.
    • Активация Т-клеток
      • ITPKC также действует как отрицательный регулятор активации Т-клеток, который включает транскрипцию ИЛ-2. Однонуклеотидный полиморфизм, связанный с восприимчивостью к БК, приводит к более слабому ингибирующему эффекту на активацию Т-клеток [48]. Пациенты с этим однонуклеотидным полиморфизмом могут иметь более активный Т-клеточный ответ во время воспалительного заболевания, такого как БК, по сравнению с теми, кто не имеет этого аллельного изменения. Однако этот полиморфизм недостаточно распространен даже в японской популяции, чтобы объяснить подавляющее большинство случаев БК.
• Ген рецептора Иммуноглобулина G (FCGR2A)
  • Геномные исследования ассоциаций выявили связь между БК и функциональным полиморфизмом в FCGR2A [49-53].
  • Экспрессия FCGR2A эффекторными клетками может способствовать воспалению, вызванному аутоантителами [54]. Повышенная экспрессия FCGR2A коррелирует как с повышенным риском развития БК, так и с резистентностью к лечению ВВИГ [55].
• Каспаза 3 (CASP3)
  • геномные исследования ассоциаций в японской и европейской популяциях выявили ассоциацию между полиморфизмами CASP3 и риском развития БК [46].
  • CASP3 является медиатором клеточного апоптоза и может быть специфически нацелен на гладкомышечные клетки коронарных артерий у пациентов с БК [56].

Другие гены, которые были вовлечены в патогенез КД, включают:

• Гены ангиопоэтина 1 (ANGPT1) и фактора роста эндотелия сосудов А (VEGFA) [57-59]. У пациентов с острой формой БК по сравнению с пациентами в фазе выздоровления, экспрессия ангиопоэтина-1 повышена, а VEGF снижена, что указывает на нарушение сосудистого гомеостаза.
• Гены, кодирующие хемокиновый рецептор CCR5 и его основной лиганд CCL3L1 [60].
• Ген аденозинтрифосфат (АТФ) связывающей кассеты, подсемейство С, член 4 (ABCC4). ABCC4 - это транспортер циклических нуклеотидов, участвующий в миграции дендритных клеток и обеспечивает отток простагландина из клеток [61].

Некоторые генные ассоциации, по-видимому, характерны для определенных популяций, что означает, что не существует единого набора генетических вариантов, ответственных за повышенный риск развития БК у всех пациентов [46].

Кроме того, генетические варианты, определяющие риск развития коронарных аневризм, могут не совпадать с вариантами, связанными с повышенным риском БК. Исследование геномной ассоциации 11 пациентов с БК, у которых развились аневризмы коронарных артерий, выявило пять генов (NEBL, TUBA3C, TRAF5, MDGA1/MDGA12), ассоциированных с повышенным риском формирования аневризм. Эти гены связаны с сердечной мышцей и сосудами, а не с иммунной дисрегуляцией [62]. Другие генетические факторы, связанные с развитием коронарных поражений при БК, обсуждаются отдельно.

Многие эпидемиологические данные позволяют предположить, что БК вызывается или провоцируется передаваемым агентом или агентами. В пользу этой теории говорят следующие сходства между БК и другими педиатрическими инфекционными заболеваниями [3]:

• Кожно-слизистые признаки
  • БК характеризуется лихорадочной экзантемой с лимфаденитом и поражением слизистых. Эти признаки сходны с таковыми при инфекционных заболеваниях, таких как аденовирусная инфекция, корь и скарлатина.
• Сезонность
  • В некоторых регионах мира отмечается сезонное увеличение заболеваемости зимой и летом, но это не является постоянным признаком [63,64].
• Исследования братьев и сестер
  • Братья и сестры детей с БК в Японии подвержены повышенному риску развития заболевания, которое обычно происходит в течение одной недели после начала заболевания у первого заболевшего [65].
• Возрастная ассоциация
  • Заболевание часто встречается у детей младше пяти лет, но редко у младенцев, хотя у детей младше шести месяцев болезнь протекает наиболее агрессивно и имеет худшие исходы.
  • Редкость БК среди младенцев может объясняться передачей пассивного иммунитета к относительно распространенному инфекционному триггеру (триггерам) через плаценту, в виде приобретенных материнских антител.
• Иммуноглобулин IgA
  • Плазматические клетки, продуцирующие олигоклональные антитела к иммуноглобулину А (IgA), обнаруживаются в артериях и дыхательных путях детей с БК [37]. Наличие IgA-антител предполагает иммунный ответ слизистой оболочки на инфекционный раздражитель.
• Мультисистемный воспалительный синдром у детей
  • Мультисистемный воспалительный синдром у детей (MIS-C), вызываемый COVID-19, имеет некоторое сходство с БК, включая наличие слизисто-кожных симптомов и связь с тяжелым воспалением [66]. В ряде случаев может развиться дилатация коронарных артерий. Однако они более кратковременны, чем поражение коронарных артерий, наблюдаемое при БК.
• COVID-19
  • заболеваемость БК снизилась во время пандемии COVID-19, что могло быть результатом мер общественного здравоохранения, таких как применение масок и социальное дистанцирование.
• Потенциальный возбудитель
  • Синтетические антитела, созданные на основе плазмобластов, выделенных из случая БК с летальным исходом, были использованы для идентификации специфического пептидного эпитопа; этот эпитоп указывает на то, что вирус из рода Hepacivirus может вызывать большинство случаев БК [67,68].
  • Однако в других исследованиях не удалось выявить единого возбудителя:
    • Ретроспективный обзор 129 последовательных пациентов с диагнозом, поставленным в течение 24 месяцев с 1997 по 1998 год в одном специализированном стационаре, показал, что у 33 процентов детей с типичным БК, была по крайней мере одна подтверждённая инфекция на момент диагностики [69]. При этом был выявлен широкий спектр различных бактериальных и вирусных инфекций.
    • Скрининг пациентов с помощью "универсальных" прокариотических и эукариотических праймеров не выявил ни одного инфекционного агента в качестве причины.
    • В исследовании, в котором использовалась высокопроизводительная фаговая иммунопреципитация, охватывающая полные референсные белковые последовательности известных вирусов с тропизмом к человеку, не было выявлено различий в профилях антител между пациентами с БК и сопоставимой контрольной группой с лихорадкой [70].

Факторы окружающей среды также были предложены в качестве триггеров БК:

• Анализ сезонных колебаний эпидемий БК позволяет предположить, что случаи заболевания связаны с крупномасштабными воздушными потоками из Центральной Азии, которые могут переносить антигенный триггер воздушно-капельным путем в тропосфере [71].
• В исследовании, включавшем объекты из разных районов США, а также Японии, Южной Кореи, Италии и Новой Зеландии, описана кластеризация случаев заболевания, более выраженная, чем можно было бы ожидать при случайном распределении, что позволяет предположить, что экологические факторы на больших территориях могут играть роль в возникновении триггеров БК [64].
• Мелкодисперсные твердые частицы - некоторые исследования связывают загрязнение воздуха с БК [72].

БК, вероятно, включает в себя активацию как врожденной, так и адаптивной иммунной системы. Врожденная иммунная система может быть ответственна за начальную воспалительную реакцию, а адаптивная иммунная система - за повреждение коронарных артерий [73].

• Врожденный иммунитет
  • Сравнение образцов пациентов с БК, находящихся в острой стадии заболевания, с образцами выздоравливающих пациентов демонстрирует активацию множества путей, связанных с врожденным иммунитетом (например, ИЛ-1, ИЛ-10, NLRP3 инфламмасома) [74]. Анализ транскриптома указывает на активацию нейтрофилов и моноцитов, которые являются эффекторными клетками врожденного иммунитета [75].
• Адаптивный иммунитет
  • В ткани коронарных артерий пациентов с перенесенной БК, значительно повышены адаптивные иммунные клетки (например, В-клетки, CD8+ Т-клетки), хотя в кровотоке уровень этих же клеток был снижен. Это несоответствие позволяет предположить, что адаптивные иммунные клетки могут избирательно рекрутироваться (направляться) в коронарные артерии у пациентов с БК [73].