Общая информация о прионных заболеваниях

• Прионные болезни - это нейродегенеративные заболевания с длительным инкубационным периодом, которые неуклонно прогрессируют после появления клинических симптомов, приводя к летальному исходу.
• Выделяют три категории прионных болезней человека:
  • Спорадические:
    • Спорадическая болезнь Крейтцфельдта-Якоба (сБКЯ),
    • спорадическая фатальная бессонница
    • и вариабельная протеаза-чувствительная прионопатия.
  • Генетические:
    • Генетическая болезнь Крейтцфельдта-Якоба (гБКЯ),
    • фатальная семейная бессонница (ФСБ)
    • и синдром Герстмана-Штраусслера-Шейнкера (ГШШ).
  • Приобретенные:
    • болезнь Куру,
    • ятрогенная болезнь Крейтцфельдта-Якоба (яБКЯ)
    • и вариантная болезнь Крейтцфельдта-Якоба (вБКЯ).
• сБКЯ - это самая известная форма и составляет более 90% всех спорадических прионных болезней.
• Человеческие прионные болезни характеризуются общими нейропатологическими признаками, такими как гибель нейронов, пролиферация глиальных клеток, отсутствие воспалительной реакции, небольшие вакуоли в нейропиле, придающие ткани губчатую структуру, а также наличие устойчивого к протеазам прионного белка.
• В этой статье будут рассмотрены клинические проявления и диагностика сБКЯ.

Распространенность болезни Крейтцфельдта-Якоба

• Болезнь Крейтцфельдта-Якоба (БКЯ) является наиболее распространенной из прионных болезней человека, хотя она встречается достаточно редко.
• Выделяют спорадическую (сБКЯ), генетическую (гБКЯ), ятрогенную (яБКЯ) и вариантную (вБКЯ) формы болезни.
• Подавляющее большинство случаев БКЯ являются спорадическими (от 85 до 95%), в то время как от 5 до 15% случаев обусловлены гБКЯ;
• яБКЯ и вБКЯ обычно составляют менее 1%.
• Ежегодно на 1 000 000 человек во всем мире приходится примерно 1-2 новых случая сБКЯ.
• Средний возраст начала заболевания составляет около 62 лет, хотя описаны случаи у молодых людей и людей старше 80 лет.
• Пациенты с вБКЯ и яБКЯ, как правило, значительно моложе, что позволило рано понять, что механизм передачи заболевания может отличаться.
• Пациенты с гБКЯ имеют лишь незначительно более молодой средний возраст начала заболевания по сравнению с сБКЯ.
• Половой предрасположенности к БКЯ нет.
• В Соединенных Штатах частота заболеваемости БКЯ, по-видимому, ниже у афроамериканцев и коренных американцев, включая коренных жителей Аляски, по сравнению с белой популяцией; однако это наблюдение может быть связано с искажением данных.
• Частота заболеваемости БКЯ увеличена в 30-100 раз в некоторых географических регионах (включая районы Северной Африки, Израиля, Италии и Словакии), в основном из-за преобладания гБКЯ.
• Интенсивность национальных методов наблюдения и диагностики также влияет на зарегистрированную частоту заболеваемости БКЯ, а также других прионных болезней.
• Эпидемиологические исследования выявили противоречивые связи между сБКЯ и хирургическими вмешательствами в анамнезе, не включающими процедуры, которые достоверно вызывают яБКЯ.
• Детали этих исследований различаются в отношении типа хирургического вмешательства, получения продуктов крови, количества хирургических вмешательств и латентного периода между операцией и инфекцией.
• Как правило, это исследования низкого качества с небольшими выборками, которые могут быть подвержены влиянию когнитивных искажений.
• Другие факторы риска, которые были неоднократно выявлены в отношении БКЯ, включают проживание на ферме, семейный анамнез БКЯ (скорректированное отношение шансов [ОШ] 19,1) и наличие в анамнезе психоза (ОШ 9,9).
• Несмотря на то, что они не являются патогенными, генетические полиморфизмы влияют на риск развития сБКЯ.
• Крупнейшим генетическим фактором риска развития сБКЯ является ген прионного белка (PRNP), особенно кодоны 129 и 219, которые обеспечивают защиту при гетерозиготности и увеличивают риск при гомозиготности.
• Однонуклеотидные полиморфизмы вне PRNP, в том числе синтаксин 6 (STX6) и галактоза-3-O-сульфотрансфераза 1 (GAL3ST1), также могут в меньшей степени увеличивать риск развития сБКЯ.

Патогенез Болезни Крейтцфельдта-Якоба

Спорадическая болезнь Крейтцфельдта-Якоба

• Прионы - это инфекционные частицы, содержащие белок (PrPSc), которые реплицируются путем автокаталитического темплирования (путем удвоения патогенных форм после контакта с нормальными молекулами) заменяя нормальные белки-прионы (PrPC) и приводя к нейротоксичности.
• В случае спорадической БКЯ (сБКЯ) происхождение вызывающей заболевание формы белка-приона неизвестно, но считается, что оно не носит приобретенный характер. Были зарегистрированы небольшие скопления случаев (сБКЯ).
• В ретроспективном исследовании "случай-контроль" всех случаев (сБКЯ) с 1990 по 1998 год в Соединенном Королевстве было установлено, что пациенты с (сБКЯ) жили ближе друг к другу, чем можно было бы ожидать при отсутствии механизма кластеризации заболевания; результаты исследования предполагают, что некоторые случаи (сБКЯ) могут быть результатом воздействия общего внешнего фактора.
• Однако значение этих возможных скоплений остается неясным.
• Результаты одного статистического анализа показывают, что эти кажущиеся скопления могут быть обусловлены более пристальным наблюдением в локальных географических районах.
• В дополнение к штамму приона, вызывающему вариантную БКЯ (вБКЯ), были зарегистрированы другие штаммы прионов, вызывающие губчатую энцефалопатию у крупного рогатого скота.
• Один из этих штаммов связан с атипичным отложением амилоида -  нейропатологической особенностью, не обнаруживаемой в типичной губчатой энцефалопатии крупного рогатого скота (BSE).
• Молекулярный профиль патологического белка-приона (PrPSc) этой амилоидной формы BSE (называемой BASE) аналогичен профилю сБКЯ субтипа MV2.
• Значение этого молекулярного сходства PrPSc неясно.
• Одно из объяснений заключается в том, что некоторые случаи сБКЯ с PrPSc-паттерном MV2 могут быть результатом воздействия BASE.
• Однако важно признать, что гликозилирование и миграционные паттерны PrPSc могут быть не надежным показателем происхождения белка-приона.
• До тех пор, пока не накопится больше доказательств, роль воздействия BASE как источника сБКЯ, если таковая имеется, считается спекулятивной.

Вариантная болезнь Крейтцфельдта-Якоба

• Вариантная БКЯ - это отдельное, приобретенное прионное заболевание.
• Доступные данные свидетельствуют о том, что единственный штамм приона крупного рогатого скота, ответственный за BSE, инфицировал людей, вызывая вБКЯ.

Генетическая болезнь Крейтцфельдта-Якоба

Были идентифицированы мутации гена, кодирующего белок-прион, связаный с формами генетической БКЯ (гБКЯ), которая составляет менее 15 процентов случаев БКЯ.

Ятрогенная болезнь Крейтцфельдта-Якоба

• Считается, что ятрогенная БКЯ (яБКЯ) была в значительной степени ликвидирована благодаря современным подходам; новые случаи, вероятно, связаны с очень длительными инкубационными периодами.

Процедуры, при которых возможно заражение и инкубационный период

• В прошлом, случаи яБКЯ наблюдались после введения гормонов гипофиза трупного происхождения (гормон роста и гонадотропин), трансплантации дуральной ткани, использования твердой мозговой оболочки, трансплантации роговицы, использования загрязненных нейрохирургических инструментов или стереотактических глубоких электродов [39], а также вторичного заражения вБКЯ через переливание инфицированных компонентов крови.
• Трансплантация дуральной ткани и использование гипофизарных гормонов трупного происхождения составляют подавляющее большинство случаев яБКЯ.
• Инкубационный период для яБКЯ значительно варьирует и зависит от способа передачи.
• Исследования показали, что для для яБКЯ, приобретенного после введения гормона роста человека и трансплантации дуральной ткани, среднее время инкубационного периода составляет от 9 до 10 лет.
• Однако в других случаях сообщались инкубационные периоды длительностью от 5 до 42 лет.
• Доказанные хирургические пути передачи инфекции теперь исключены благодаря изменениям в подходах, используемых для подготовки дуральных трансплантатов и использованию рекомбинантных гормонов.
• Международная группа по наблюдению за БКЯ сообщила, что в 2000 году все новые случаи яБКЯ были связаны с длительными инкубационными периодами от инфекционных агентов, полученных до 1985 года.
• Исключением может быть использование дуральных трансплантатов Lyodura; те образцы, которые были произведены до 1987 года (до введения новых протоколов), не были отозваны на международном уровне и продолжали использоваться до 1993 года.
• Случаи яБКЯ, связанные с этими трансплантатами, продолжают регистрироваться, в некоторых случаях через 25 лет после операции.

Трансфузионная болезнь Крейтцфельдта-Якоба

• Доступные эпидемиологические исследования показывают, что наличие в анамнезе переливания крови не увеличивает риск развития сБКЯ, и ни одного подтвержденного случая первичного трансфузионного яБКЯ не было зарегистрировано.
• Однако, низкие уровни вирулентности были отмечены при введении животным цельной крови, сыворотки или лейкоцитарной массы (buffy coat) от пациентов с сБКЯ.
• Существует исследование, в котором приняли участие 436 человек, получавших кровь от 36 доноров, у которых впоследствии развилась БКЯ.
• Ни один из реципиентов не заболел БКЯ после 2096 человеко-лет наблюдения.
• Существует одно сообщение о развитии cБКЯ у пациента через 8-10 месяцев после инфузии альбумина во время проведения аортокоронарного шунтирования; Однако, этот случай возможно представляет собой де-ново cБКЯ.
• Имеются сообщения о трансфузионной вБКЯ. Однако программы отвода доноров, удаление лейкоцитов и другие меры по снижению риска, введенные, в первую очередь, для предотвращения яБКЯ, вероятно, еще больше снизят любой риск трансфузионного заболевания прионного происхождения.

Риск для работников здравоохранения

• Исследования «случай-контроль» не показали, что работники здравоохранения подвергаются повышенному риску БКЯ.
• Физический контакт с пациентами с БКЯ не влечет за собой риска передачи и особые меры предосторожности не требуются.
• В свою очередь, при обращении с мозговой тканью все материалы и инструменты должны подвергаться дезинфекции в соответствии с установленными протоколами.

Процедуры дезинфекции

• Прионы устойчивы к традиционным методам физической дезинфекции, поэтому требуются методы, направленные на денатурацию белка.
• Важно, чтобы инструменты после использования оставались влажными (путем погружения в воду или дезинфицирующее средство для прионов), поскольку стерилизация, по-видимому, менее эффективна для высушенной ткани.
• До стерилизации инструменты должны быть дезинфицированы в автоматической посудомоечной машине.
• К вариантам эффективной стерилизации относятся:
  • Автоклавирование при 134 °C в течение 18 минут в стерилизаторе с предварительной вакуумизацией
  • Автоклавирование при 132 °C в течение 1 часа в стерилизаторе с гравитационным вытеснением
  • Погружение в 1N (1-нормальный) NaOH в течение 1 часа, затем промывка водой и автоклавирование в течение 1 часа при 121 °C в стерилизаторе с гравитационным вытеснением или при 134 °C в пористом или превакуумном стерилизаторе.
  • Погружение в 1 N раствор NaOH на 1 час, с последующим нагреванием в стерилизаторе с гравитационным вытеснением при 121 °C в течение 30 минут, очисткой и обычной стерилизацией.
• Инструменты, которые невозможно полностью очистить с помощью парового стерилизатора, не должны быть использованы.
• Следует также отметить, что комбинация NaOH и паровой стерилизации может быть вредной для хирургических инструментов. Однако, быстрая стерилизация или низкотемпературные методы стерилизации неэффективны в данной ситуации.

Клиническая картина болезни Крейтцфельдта-Якоба

• Данный раздел доступен по подписке

Результаты лабораторных и инструментальных методов диагностики болезни Крейтцфельдта-Якоба

• Данный раздел доступен по подписке

Диагностика болезни Крейтцфельдта-Якоба

• Данный раздел доступен по подписке

Дифференциальная диагностика болезни Крейтцфельдта-Якоба

• Данный раздел доступен по подписке

Лечение и прогноз болезни Крейтцфельдта-Якоба

• Данный раздел доступен по подписке