Введение
В 1885 году Фридрих Пелицеус впервые описал генетическое заболевание, вызывающее спастичность и задержку развития [1,2]. Двадцать пять лет спустя Людвиг Мерцбахер подробно описал нейропатологические особенности у 12 пораженных родственников пробанда [3-6]. Вместе Пелицеус и Мерцбахер выявили сцепленное с Х-хромосомой наследование, неонатальные признаки и гипомиелинизацию центральной нервной системы, характерные для этого заболевания.
Болезнь Пелицеуса-Мерцбахера (БПМ; MIM 312080) классифицируется как нарушение миелинизации или гипомиелинизация, при котором нормальная миелинизация не происходит, в отличие от демиелинизирующего заболевания, при котором нормальный миелин разрушается позже [7,8]. БПМ вызвана патогенными вариантами гена белка протеолипида 1 (PLP1; MIM 300401).
Патогенез
Патогенные варианты гена PLP1 приводят к широкому спектру фенотипов, формирующих клинический спектр, от более тяжелой формы БПМ с одной стороны, до относительно легкой формы связанной с Х-хромосомой спастической параплегии типа 2 (SPG2), с другой [9]:
- Врожденная форма БПМ
- Классическая форма БПМ
- синдром отсутствия PLP1
- Гипомиелинизация ранних миелинизирующих структур (HEMS)
- Сложная спастическая параплегия, связанная с Х-хромосомой, типа 2 (SPG2)
- Чистая SPG2
Роль PLP1
Ген PLP1 кодирует как протеолипидный белок 1 (PLP1), так и протеолипидный белок DM20, основные структурные миелиновые белки, которые способствуют целостности миелинизированных аксонов [10]. PLP1 является основным белковым компонентом миелина в центральной нервной системе. Белок DM20 — это сплайсированный изоформ PLP1, хотя в зрелой центральной нервной системе он менее распространен [9].
Зрелые олигодендроциты развиваются и инициируют синтез белков [11]. DM20 может отвечать за дифференцировку и выживание олигодендроцитов [12], тогда как PLP1 участвует в мембранной сигнализации [13-15]. Кроме того, PLP1 необходим для производства и стабилизации компактного миелина, вероятно, благодаря его роли в формировании адгезионных комплексов интегриновых рецепторов [4,15]. Нарушение внутриклеточной транспортировки и секреторных путей при БПМ приводит к гибели клеток.
Дупликации
Наиболее распространенным патогенным вариантом является дупликация гена PLP1, которая встречается примерно в 60-70% случаев БПМ [12,16,17]. Дупликация вызвана неравномерным обменом сестринскими хроматидами в мужском мейозе [16,18].
Дупликации гена PLP1, вероятно, приводят к чрезмерной экспрессии PLP1, что вызывает накопление белка в поздних эндосомах и лизосомах. После синтеза в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме олигодендроцитов, PLP1 взаимодействует с холестерином и галактоцереброзидом в аппарате Гольджи, образуя миелиновые "рафты". Чрезмерная экспрессия PLP1 нарушает этот процесс, изменяя состав рафтов и ухудшая структуру миелиновой оболочки. Липидные рафты — это уникальные структуры в плазматической мембране, состоящие в основном из холестерина, сфинголипидов и белков, которые важны для везикулярного транспорта, сигнальных механизмов и молекулярного транспорта. Нарушение этих функций приводит к ухудшению взаимодействий липид-липид, липид-белок и мембрана-цитоскелет, что связано со многими неврологическими заболеваниями [19].
Размер дупликации гена PLP1 может варьироваться и не коррелирует с исходом заболевания. Однако чрезмерная экспрессия PLP1, или количество избыточного белка, связано с тяжестью заболевания [7,14]. У большинства пациентов с дупликациями гена PLP1 наблюдается классическая форма БПМ [6].
Миссенс-варианты
Неправильное сворачивание белка, вызванное патогенными вариантами гена PLP1, является еще одним вероятным механизмом развития БПМ [17]. В олигодендроцитах PLP1 синтезируется в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме и модифицируется в комплексе Гольджи перед транспортировкой к миелиновой мембране.
Таким образом, накопление неправильно свернутых белков PLP1 и DM20 в эндоплазматическом ретикулуме приводит к проявлению заболевания при БПМ [17].
Когда как PLP1, так и DM20 неправильно сворачиваются перед транспортировкой, эти белки накапливаются в эндоплазматическом ретикулуме, что приводит к активации генов, индуцирующих апоптоз, и более тяжелому фенотипу заболевания [20]. Однако если неправильно сворачивается только PLP1, то он задерживается в эндоплазматическом ретикулуме, но олигодендроцит выживает, что приводит к менее тяжелому фенотипу [21,22].
В общем, наиболее тяжелые фенотипы вызываются миссенс-вариантами, особенно заменами аминокислот в высококонсервативных областях белка [14]. Миссенс-варианты нарушают транспорт PLP1 из эндоплазматического ретикулума в олигодендроцитах, что, в конечном итоге, приводит к гибели клеток, как описано выше. При врожденной форме заболевания миссенс-вариант ингибирует транспорт как PLP1, так и DM20, тогда как при классической форме БПМ затруднен только транспорт PLP1 [7,21].
Таким образом, накопление неправильно свернутых белков PLP1 и DM20 в эндоплазматическом ретикулуме ведет к развитию заболевания при БПМ [17].
Другие варианты
Консервативные замены аминокислот в менее критических областях белка приводят к сходному, но менее тяжелому фенотипу. Также были описаны нонсенс-варианты, варианты с мутацией на участках сплайсинга и небольшие делеции [7,14].
Null-варианты (нулевые варианты)
Делеция гена PLP1 или нарушение трансляции вследствие точечной патогенной мутации в начале кодирующей области приводит к потере функции, при которой белок не образуется. Эти null-варианты вызывают относительно легкие заболевания, такие как легкий спастический парапарез и демиелинизирующая периферическая нейропатия [9].
Пациенты без PLP1 и DM20 все еще способны формировать миелин; однако компактные оболочки и взаимодействия с аксонами дефектны из-за отсутствия структурных белков. Получающийся фенотип менее тяжел, чем те, которые связаны с другими патогенными вариантами [5].
Эпидемиология
В Соединенных Штатах распространенность болезни Пелицеуса-Мерцбахера (БПМ) оценивается в пределах от 1:200 000 до 1:500 000 [9]. В ретроспективном обзоре 122 детей с наследственной лейкодистрофией, проведенном региональным центром в штате Юта, было установлено, что причиной заболевания в 7,4 процентах случаев была БПМ [23]. В отчете 2020 года, который анализировал данные восьми лабораторий США за пятилетний период, относительная частота патогенных вариантов гена PLP1, определенная с помощью секвенирования экзома, панельного тестирования генов и/или тестирования одного гена, составила примерно 8 процентов [24]. Важно отметить, что БПМ может быть недооценена в данных секвенирования экзома из-за различий в порогах, используемых лабораториями для выявления делеций и дупликаций. В Японии заболеваемость БПМ, вызванной патогенным вариантом PLP1, была оценена в 1,45 на 100 000 новорожденных мальчиков [25].