- Болезнь Вильсона-Коновалова (синонимы: болезнь Вильсона, гепатолентикулярная дегенерация, гепатоцеребральная дистрофия) - редкое тяжёлое генетически обусловленное мультисистемное заболевание, проявляющееся преимущественно печёночными, неврологическими, психиатрическими и офтальмологическими нарушениями, в основе которого лежит нарушение экскреции меди из организма, приводящее к избыточному накоплению этого микроэлемента в тканях. [4,6]
История
- Впервые данное заболевание было описано английским неврологом Сэмюелем Вильсоном.
- В 1912 году он опубликовал работу, в которой описал патологию, характеризующуюся поражением печени и головного мозга, с дебютом в молодом возрасте и постепенным прогрессированием неврологической симптоматики и психических расстройств.
- Морфологически определялись двусторонние изменения чечевицеобразных ядер, а также цирроз печени.
- В этом же году Hall объединил прогрессирующую лентикулярную дегенерацию Вильсона и псевдосклероз Вестфаля-Штрюмпеля в одно заболевание — гепатолентикулярную дегенерацию.
- В России учение о гепатолентикулярной дегенерации связано в первую очередь с именем отечественного невролога Николая Васильевича Коновалова, создавшего подробную оригинальную классификацию болезни (1948, 1960), а также показавшего, что патологические изменения в мозге не ограничиваются чечевицеобразными ядрами, а носят диффузный характер.
- В связи с этим Н.В. Коновалов считал, что более точно характер процесса отразило бы новое название болезни: гепатоцеребральная дистрофия, которое обычно употребляется в нашей стране для обозначения заболевания, которое в дальнейшем получило наименование болезнь Вильсона-Коновалова. [7]
Эпидемиология
- В 2020 году Sandahl и соавторы проанализировали распространенность данного заболевания, используя высококачественные общенациональные базы данных.
- По их оценкам, она оставалась неизменной на уровне от 1: 40 000 до 1: 50 000.
- Исследования, проведенные во Франции и Италии (Сардиния), показали, что генетическая распространенность может в 3-4 раза превышать число клинически выявленных случаев заболевания. (3)
- По данным ряда исследований, распространённость БВК составляет около 1 случая на 7 000–10 000 населения, в то время как частота гетерозиготного носительства патогенных вариантов в ATP7B составляет около 1:40.
- По данным анализа федерального регистра орфанных заболеваний, в России в 2014 и 2015 гг. было зарегистрировано всего 572 и 602 пациента с диагнозом БВК, что составило 0,39 и 0,41 на 100 000 населения соответственно (из них детей 16,9 %).
- Реальная распространенность заболевания предполагается более высокой.
- Мужчины и женщины болеют с одинаковой частотой.
- Обычный возраст дебюта - 20-50 лет, но зафиксированы случаи дебюта заболевания у детей в возрасте 3-х лет, а также у взрослых в возрасте 70-ти лет. [1,8]
Этиология
- Причиной БВК являются мутации в гене АТР7В, который располагается на длинном плече 13 хромосомы (13q14.3-q21.1) и состоит из 21 экзона и 20 интронов (общая геномная длина гена составляет около 80 тысяч пар оснований).
- Тип наследования БВК аутосомно-рецессивный.
- На данный момент описано более 900 патогенных мутаций, большинство из которых являются миссенс или сдвигающими рамки считывания.
- Не так давно были описаны дополнительные механизмы, включая пропуск экзона, большие делеции и интронные варианты, но они встречаются довольно редко.
- Наиболее распространенной мутацией среди пациентов из Северной и Восточной Европы является H1069Q, но ее частота значительно различается в зависимости от страны.
- В генетическом исследовании 248 пациентов из Польши 45% были гомозиготными, а 41% - гетерозиготными по этой мутации.
- В аналогичном исследовании 181 пациента из Великобритании мутации H1069Q были выявлены у 19% пациентов.
- Другие варианты гораздо более распространены в неевропейских популяциях.
- Например, R778L является наиболее распространенной мутацией среди пациентов из Китая.
- Генетическая основа фенотипических проявлений остается не до конца изученной, несмотря на активные усилия по выявлению корреляций генотип–фенотип.[4]
- Ген ATP7B кодирует одноимённый медь-транспортирующий белок из группы АТФ-аз Р-типа, состоящий из шести металлосвязывающих доменов и восьми трансмембранных доменов, который располагается в аппарате Гольджи.
- В гепатоцитах данный белок выполняет две основные функции:
- 1)обеспечивает транспорт меди через мембраны органелл гепатоцитов, способствуя выведению её с жёлчью путем перемещения в поздние эндосомальные или лизосомальные компартменты и связывания меди в везикулах для экспорта через апикальную (канальцевую) мембрану;
- 2)поставляет медь в транспортную сеть Гольджи, обеспечивая ее встраивание в молекулу апоцерулоплазмина с образованием голоцерулоплазмина (церулоплазмин с 6 молекулами меди).
- Таким образом, транспортер ATP7B выполняет двойную синтетическую и экскреторную функции.
- Наиболее высокая экспрессия гена ATP7B наблюдается в печени, однако он также экспрессируется в почках, плаценте, молочных железах, головном мозге и лёгких.
- При БВК дисфункция белка ATP7B приводит к накоплению меди во многих органах, в первую очередь в печени и головном мозге, что приводит к печеночной, неврологической и психической дисфункции.[4,8]
Патогенез
- Нарушение функции медь-транспортирующей АТФ-азы в результате мутации в гене АТР7В приводит к нарушению гепатобилиарной экскреции меди и нарушению её встраивания в церулоплазмин.
- Основным следствием дефицита медь-транспортирующей АТФазы является накопление меди в различных органах и тканях: первоначально — в печени, а затем, когда способность печени аккумулировать медь исчерпывается, — в головном мозге, роговице глаз и почках.
- Это обусловливает полиморфизм клинических появлений БВК.
- Патогенные эффекты избытка меди в клетке опосредованы образованием свободных радикалов с развитием перекисного окисления липидов, повреждением белков, нуклеиновых кислот, митохондрий в сочетании с истощением антиоксидантных систем.
- Медь может также ингибировать функции многих белков, напрямую связываясь с их тиоловыми и аминогруппами.
- Кроме того, избыток меди активирует проапоптотические механизмы.
- Всё это в конечном счёте приводит к разрушению перегруженных медью клеток, преимущественно гепатоцитов.
- Лизис таких гепатоцитов обусловливает повышение содержания свободной меди в сыворотке и, следовательно, компенсаторному повышению её суточной экскреции с мочой и накоплению в других органах-мишенях.
- Помимо этого, избыток свободной меди в сыворотке может приводить к гемолитическим кризам.
- Медь нарушает репликацию митохондриальной ДНК, что приводит к ее истощению в образцах крови человека независимо от повреждения, опосредованного окислительным стрессом.
- Эти наблюдения позволяют предположить, что токсичность меди вызывает митохондриальную дисфункцию как по прямым, так и по косвенным механизмам.
- Однако необходимы исследования с использованием моделей индуцированных плюрипотентных стволовых клеток нейронов и глии человека для дальнейшего выяснения точных механизмов, связывающих митохондриальную дисфункцию с гибелью нейронов и глиальных клеток. Гистологические изменения печени при накоплении меди в печени на ранней стадии включают макростеатоз, микростеатоз и гликогенизированные ядра.
- Эти изменения неспецифичны и могут наблюдаться при различных других заболеваниях, таких как неалкогольный стеатогепатит.
- Промежуточные стадии заболевания характеризуются перипортальным воспалением, мононуклеарными клеточными инфильтратами, дольчатым некрозом и мостиковым фиброзом.
- Тельца Мэллори можно увидеть до 50% образцов биопсии.
- Прогрессирующее заболевание печени характеризуется как микроузловой или смешанный макроузловой и микроузловой цирроз.
- У пациентов с острой печеночной недостаточностью на фоне цирроза наблюдается апоптоз и некроз паренхимы.
- Гистопатологические изменения в головном мозге неоднородны и включают потерю нейронов, спонгиоз, кавитацию, демиелинизацию и реактивный астроглиоз.
- Эти изменения можно наблюдать в базальных ганглиях, таламусе, стволе головного мозга, а также белом веществе головного мозга.
- Повреждение этих областей вызывает неврологические, психические симптомы, наблюдаемые при БВК. [3,4,8]
Классификация
Клиническая картина
Диагностика
Дифференциальная диагностика
Лечение
Источники литературы
