Болезни отложения моноклональных иммуноглобулинов (БОМИ) - это группа заболеваний, характеризующихся линейным отложением моноклональных иммуноглобулинов вдоль базальных мембран почечных клубочков, канальцев и сосудистых стенок, что выявляется при иммуннофлуоресцентном исследовании биоптатов почек.

Аномальные компоненты иммуноглобулинов секретируются патологическими плазматическими клетками или являются результатом лимфоплазмоцитарной неоплазии. Эти заболевания необходимо отличать от более распространенного заболевания из группы плазмоклеточных дискразий - AL-амилоидоза.

Болезнь отложения тяжелых цепей (БОТЦ) является разновидностью БОМИ и является отдельным заболеванием, не связанным с болезнями тяжелых цепей (альфа, гамма и мю), которые представляют собой редкие В-клеточные пролиферативные расстройства, характеризующиеся выработкой моноклонального белка, состоящего из фрагмента тяжелой цепи иммуноглобулина при отсутствии легкой цепи. В отличие от БОМИ, болезни тяжелых цепей не приводят к образованию фибриллярных или гранулярных тканевых отложений.

MIDD представляет собой группу заболеваний, при которых в висцеральных и мягких тканях накапливаются неорганизованные (гранулярные) отложения интактных или фрагментированных иммуноглобулинов. Эти отложения не связываются с конго красным или тиофлавином Т и вызывают повреждение органов. Источником аномальных иммуноглобулинов являются патологические плазматические клетки или, реже, лимфоплазмоцитарная неоплазия.

В зависимости от типа депонируемых моноклональных иммуноглобулинов, БОМИ (также называемые болезнью Рэндалла) классифицируются на три типа: 

• Болезнь отложения легких цепей (БОЛЦ; около 80 % случаев) - отложения состоят только из легких цепей. Примерно в 80–90 процентах случаев БОЛЦ легкие цепи представляют собой каппа-легкие цепи.
• Болезнь отложения тяжелых цепей (БОТЦ; около 10 % случаев) - отложения состоят только из тяжелых цепей, обычно укороченных гамма-цепей и редко мю- или альфа-цепей.
• Болезнь отложения легких и тяжелых цепей (БОЛТЦ; около 10 % случаев) - отложения состоят как из легких, так и из тяжелых цепей.

При БОМИ фрагменты легких и тяжелых цепей секретируются патологическими плазматическими клетками или при лимфоплазмоцитарной неоплазмой и накапливаются в виде гранулярных отложений в висцеральных и мягких тканях, приводя к повреждению органов. В отличие от AL-амилоидоза, фрагменты легких и тяжелых цепей при заболеваниях, связанных с их отложением, не обладают необходимыми биохимическими свойствами для формирования амилоидных фибрилл [1-4].

Неясно, какие факторы определяют, будут ли образовываться фибриллярные или гранулярные отложения при наличии моноклональных легких цепей и характер распределения заболевания. Вероятно, биохимические свойства легких цепей являются ключевым фактором их токсичности. Эта гипотеза подтверждается наблюдением, что введение моноклональных легких цепей от пораженных пациентов мышам, вызывает у них то же самое заболевание почек (миеломная (цилиндрическая) нефропатия, амилоидные отложения или их отсутствие), что и у пациента [5]. Кроме того, было показано, что легкие цепи при AL-амилоидозе, болезни отложения легких цепей (БОЛЦ) и миеломной (цилиндрической) нефропатии, вызывают различные трансформации мезангиальных клеток человека в условиях in vitro [6].

Одним из свойств, которое, по-видимому, играет важную роль, является способность легких цепей к самоассоциации и образованию высокомолекулярных агрегатов [7-9]. Эти агрегаты in vivo могут откладываться в тканях с формированием или без формирования фибрилл при AL-амилоидозе и БОЛЦ, соответственно, либо к образованию цилиндров в миеломной почке [5].

Исследования in vitro показывают, что состав аминокислот на определенных участках и/или суммарный заряд белка [10], могут быть важным фактором, определяющим амилоидогенный потенциал.  Некоторые аминокислоты могут способствовать разворачиванию молекулы легкой цепи, что увеличивает вероятность образования тканевых агрегатов [11]. В отличие от этого, степень связывания с мукопротеином Тамма-Хорсфалла, может быть фактором, определяющим вероятность развития цилиндрической нефропатии.

Локализация отложений в тканях при AL-амилоидозе и БОЛЦ могут зависеть от различий в вариабельной области легкой цепи иммуноглобулинов (ИГВЛ), свойств интактной легкой цепи, особенностей ее деградации, а также от микроокружения [2,12-20]. Например:

• Различия в IGVL (immunoglobulin variable light chain - ген, кодирующий вариабельную область легкой цепи иммуноглобулина)
  • В исследовании крупной когорты с использованием масс-спектрометрии для типирования тканей, были выявлены различия в экспрессии генов IGVL у пациентов с системным и локализованным AL-амилоидозом, а также установлена корреляция между пораженными органами (например, почками или сердцем) и определенными вариантами IGVL. Аналогично, другое исследование показало высокую частоту экспрессии гена IGKV1-8 при кистозном поражении легких при БОЛЦ, что не характерно для БОЛЦ с поражением других органов.
• Вариации микроокружения
  • В одном из исследований, у пациента с AL-амилоидозом был выделен парапротеин из мочи. In vitro этот белок Бенс-Джонса принимал фибриллярную конформацию при кислом pH, но оставался агрегированным и нефибриллярным при физиологическом pH. Подобные вариации микроокружения могут объяснять редкие случаи отложения как фибриллярных, так и гранулярных структур у одного и того же пациента [2,17,18].

Различия в метаболизме легких цепей также могут объяснять, почему сочетание острого повреждения почек вследствие миеломной нефропатии и AL-амилоидоза или БОЛЦ встречается редко [2,3]. Токсическое повреждение канальцев и обструкция канальцев при миеломной почке обусловлены фильтрацией интактных легких цепей, тогда как при амилоидозе или БОЛЦ тканевые отложения формируются преимущественно из фрагментов легких цепей.

БОМИ встречаются редко, и точная частота их возникновения неизвестна. Экстраполяция данных, полученных в клинике Майо, позволяет предположить, что в США ежегодно диагностируется всего несколько сотен случаев [21]. Большинство пациентов заболевают в возрасте от 50 до 60 лет [22-24]. Среди больных преобладают мужчины, составляя 60–65 % случаев.

БОМИ могут возникать в ассоциации с другими плазмоклеточными дискразиями (множественная миелома, макроглобулинемия Вальденстрема) или, в редких случаях, с B-клеточной неоплазией (например, хронический лимфолейкоз). Если БОМИ возникает без сопутствующего заболевания, его относят к моноклональной гаммапатии клинического значения, например, моноклональной гаммапатии ренального значения (MGRS - monoclonal gammopathy of renal significance) [25,26]. В общенациональном когортном исследовании 255 пациентов с MGRS, гематологический диагноз был поставлен в 64% случаев, симптомная множественная миелома - в 34%, макроглобулинемия Вальденстрема - в 1% и хронический лимфолейкоз - в 0,4% [22].