Церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (CADASIL) - это аутосомно-доминантно наследуемая ангиопатия, вызванная патогенными вариантами в гене NOTCH3 на 19-й хромосоме [1]. В настоящее время CADASIL признана одной из важных причин инсульта у молодых людей [2,3].

Инсульт и сосудистые когнитивные нарушения являются основными причинами заболеваемости и смертности у пациентов с CADASIL. Ранние описания семейных случаев под названиями «наследственная мультиинфарктная деменция», «хроническая семейная сосудистая энцефалопатия» и «семейная субкортикальная деменция» являются первыми описаниями этого заболевания.

CADASIL возникает вследствие патогенных мутаций в гене NOTCH3, что приводит к изменению структуры цистеиновых остатков, а это, в свою очередь, приводит к изменениям в сосудах, преимущественно в мелких пенетрирующих артериях, артериолах и капиллярах головного мозга [3]. Поражение сосудов, лежащее в основе этого заболевания, представляет собой специфическую неатеросклеротическую, амилоид-негативную ангиопатию, вовлекающую мелкие артерии (диаметром 100–400 микрон) и капилляры, главным образом в головном мозге, но также и в других органах [4].

Генетика

Ген NOTCH3, расположенный на 19 хромосоме в локусе 19p13.2–p13.1, является одним из четырёх гомологичных генов млекопитающих, соответствующих гену NOTCH плодовой мушки Drosophila [5]. Гены семейства NOTCH кодируют крупные трансмембранные рецепторы, участвующие в определении судьбы клеток во время эмбрионального развития [6]. Белок Notch3 играет ключевую роль в дифференцировке гладкомышечных клеток сосудов (ГМКС) и развитии сосудистой системы [7]. У взрослых экспрессия NOTCH3 в основном ограничена ГМКС и перицитами капилляров.

У пациентов с CADASIL по всему миру описано более 280 различных патогенных вариантов в гене NOTCH3 [8]. Все известные патогенные варианты расположены во внеклеточном домене трансмембранного рецептора Notch3 в пределах EGF-подобных (эпидермального фактора роста) повторов. Спектр включает миссенс-варианты, варианты сайтов сплайсинга и небольшие интронные делеции [9,10].

Примерно у 95% пациентов выявляются миссенс-мутации. Некоторые из них встречаются особенно часто, но во многих семьях выявляются уникальные патогенные варианты. Все патогенные варианты характеризуются высокой стереотипностью, поскольку затрагивают цистеиновые остатки. В норме каждый EGF-подобный домен содержит шесть цистеиновых остатков, но при CADASIL их число изменяется, становясь нечётным.

В литературе описаны атипичные «мутации», не затрагивающие остатки цистеина [11,12]. Однако экспериментальные данные, подтверждающие патогенность таких вариантов последовательностей (мутаций), отсутствуют, и они могут представлять собой редкие полиморфизмы.

Патогенные варианты, ассоциированные с CADASIL, преимущественно сгруппированы в N-концевой области; около 60% из них локализованы в экзоне 4 и примерно 85% - в экзонах 2-6, что позволяет применять целевые стратегии скрининга [9].

Молекулярные механизмы

Как и все рецепторы Notch, рецептор Notch3 подвергается протеолитическому процессингу в транс-Гольджи сети во время транспорта из эндоплазматического ретикулума к плазматической мембране. В результате протеолитического расщепления образуется крупный внеклеточный фрагмент и небольшой внутриклеточный фрагмент, содержащий трансмембранный домен.

При CADASIL внеклеточный домен рецептора Notch3 накапливается в кровеносных сосудах. Накопление происходит на цитоплазматической мембране гладкомышечных клеток сосудов (ГМКС) и перицитов в непосредственной близости от гранулярного осмиофильного материала (GOM), характерного для заболевания [13]. Notch3 способствует включению других белков во внеклеточные отложения, включая витронектин и тканевой ингибитор металлопротеиназ-3 (TIMP3), что может иметь значение в патогенезе заболевания [14]. Данные, полученные на трансгенных мышах, свидетельствуют о том, что накопление Notch3 в перицитах головного мозга приводит к значительному снижению их количества (перицитов), прогрессирующей потере контакта (нарушение взаимодействия) терминальных отростков астроцитов с капиллярами, нарушению гематоэнцефалического барьера и нарушению функций микроциркуляторного русла [15].

Помимо своей роли в развитии сосудов, рецептор Notch3, по-видимому, участвует в ремоделировании сосудистой стенки после повреждения [16,17]. Интересное наблюдение, которое может быть связано с частым возникновением мигрени с аурой при CADASIL, заключается в том, что у трансгенных мышей, экспрессирующих типичный для CADASIL патогенный вариант NOTCH3, отмечается повышенная восприимчивость к экспериментально индуцированной кортикальной распространяющейся депрессии [18].

Сосудистые осложнения

Сосудистое поражение, лежащее в основе заболевания, представляет собой специфическую неатеросклеротическую амилоид-негативную ангиопатию, с поражением мелких артерий (диаметром от 100 до 400 микрон) и капилляр, преимущественно в головном мозге, но также и в других органах [4]. Хотя CADASIL (церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией) является генерализованной ангиопатией, сосудистые осложнения в основном ограничиваются головным мозгом. Эта диспропорция может частично объясняться преимущественным поражением лептоменингеальных артерий и длинных пенетрирующих артерий мозга [19]. Морфометрические исследования выявили значительное уменьшение внутреннего диаметра мелких пенетрирующих артерий и утолщение стенок артериол как в сером, так и в белом веществе головного мозга.

Еще одним потенциальным фактором, способствующим избирательному поражению головного мозга, является особая анатомия гематоэнцефалического барьера [4,20]. В норме эндотелиальные клетки мозга соединены плотными контактами, которые обычно препятствуют двустороннему обмену гидрофильными веществами между кровью и мозгом. Кроме того, микрососуды мозга покрыты терминальными ножками астроцитов, которые способствуют целостности гематоэнцефалического барьера и передают сигналы о потребностях в энергии от нейронов к сосудам. Как упоминалось выше, экспериментальные исследования на трансгенных мышах с CADASIL показали, что при этом заболевании возникают значительные изменения в церебральных микрососудах, включая отслоение терминальных ножек астроцитов от микрососудов, выход плазменных белков и снижение микрососудистой реактивности [15].

Хотя это нетипично для CADASIL, в литературе описаны случаи ангиопатии с вовлечением крупных и средних артерий. К таким поражениям относятся аневризмы сонных, позвоночных и системных артерий [21-23], а также аномалии крупных интракраниальных артерий, включая стеноз, извитость, гипоплазию, фенестрацию и другие [24]. Являются ли эти проявления частью фенотипического спектра CADASIL или случайными находками, пока остается неясным.

Патологическая анатомия

Большинство аутопсийных исследований проведены у пациентов с поздними стадиями заболевания. Макроскопическое исследование головного мозга выявляет разрежение субкортикального белого вещества, наиболее выраженное в перивентрикулярных отделах [4]. Другим постоянным признаком являются лакунарные инфаркты, преимущественно в базальных ганглиях, таламусе и стволе мозга, особенно в области моста.

Гистологически выявляется различная степень демиелинизации, потери (дегенерации) аксонов, расширения внеклеточного пространства и умеренный астроцитарный глиоз; эти изменения соответствуют хронической ишемии [4]. При нейропатологоанатомическом исследовании четырех пациентов, умерших от осложнений CADASIL, в 3-м и 5-м слоях коры головного мозга наблюдался апоптоз нейронов [25].

Генотип-фенотипические корреляции

Имеется несколько сообщений о связи определенных патогенных вариантов гена NOTCH3 с конкретными клиническими проявлениями или ускоренным прогрессированием заболевания [2,26–30]. Хотя связь с определенными симптомами остается спорной, существуют достаточно убедительные доказательства того, что патогенные варианты (мутации) в первых шести EGF-подобных доменах (EGFR) белка Notch3, ассоциированы с более ранним возникновением инсультов, более тяжелым клиническим фенотипом, увеличением объема гиперинтенсивных очагов в белом веществе и сниженной выживаемостью, по сравнению с вариантами в EGFR 7–34 [31–34]. В последней группе, согласно ограниченным данным, основанным на небольшом числе пациентов, варианты в EGFR 7–9 и EGFR 18–34, предположительно, также связаны с более тяжелым течением болезни [34]. В другом исследовании, в котором были проанализированы данные когорт CADASIL и общей популяции, домены NOTCH3 EGFR были разделены на три категории риска (высокий, средний и низкий), прогнозирующие тяжесть поражения мелких сосудов; к доменам высокого риска отнесли EGFR 1–6, а также домены 8, 11 и 26 [35]. Показано, что варианты NOTCH3 с высоким риском ассоциированы с более быстрым прогрессированием основных клинических и нейровизуализационных исходов, по сравнению с вариантами умеренного риска [36].

Хотя большинство исследований проведено в Европе, случаи CADASIL зарегистрированы по всему миру [37]. На основании данных отдельных референс-центров и региональных баз данных, в более ранних исследованиях предполагаемая распространенность носителей патогенных вариантов NOTCH3 составляла 0,8–5 на 100 000 человек [38–41]. Последующие публикации указывают на то, что распространенность цистеин-изменяющих патогенных вариантов NOTCH3 значительно выше и может достигать 1 случая на 300 человек в популяции [31,42–44]. В одном исследовании цистеин-изменяющие варианты NOTCH3 были связаны с повышенным риском сосудистой деменции и инсульта, а также увеличением объема гиперинтенсивных очагов в белом веществе, особенно в передних височных долях [44]. Таким образом, фенотипический спектр цистеин-изменяющих патогенных вариантов NOTCH3 очень широк и включает классический CADASIL, легкие формы поражения мелких сосудов и случаи непенетрантности (отсутствия симптомов у носителей мутации) [37,43–45].

Патогенные варианты в генах, связанных с моногенными заболеваниями (включая NOTCH3), рассматриваются как редкая причина лакунарного инсульта [46].