Дефицит аденозиндезаминазы 2 (ДАДА2) - это редкое аутовоспалительное заболевание, наследуемое по рецессивному типу, которое характеризуется системным воспалением, васкулитом, ранним инсультом, цитопенией и иммунодефицитом. Изначально заболевание рассматривалось как моногенная форма системного васкулита, схожего с узелковым полиартериитом (УПА). ДАДА2 обусловлен биаллельными патогенными вариантами в гене аденозиндезаминазы 2 (ADA2, ранее известный как CECR1), расположенном на хромосоме 22q11 [1,2]. Клинический спектр проявлений ДАДА2 широк, и симптомы могут сильно различаться даже у членов одной семьи с одинаковым генотипом [3,4]. ДАДА2 может проявляться в виде недостаточности костного мозга и иммунодефицита, с признаками воспаления и васкулита или без них.

С момента первого описания этого синдрома в 2014 году, в литературе было опубликовано более 600 случаев ДАДА2. По данным функциональной аннотации популяционных мутаций в базе данных Genome Aggregate Database (gnomAD), частота носительства патогенных вариантов гена ADA2 оценивается как 1 на 236 человек по всему миру [5]. Соответственно, предполагаемая распространённость заболевания составляет примерно 1 случай на 222 000 человек. Частота носительства и распространённость заболевания значительно различаются в разных популяциях.

Среди 48 европейских детей с ранним дебютом васкулита, у 15 их них (31 %) был обнаружен ДАДА2 [6]. При обследовании взрослых пациентов с узелковым полиартериитом (УПА), в 4 из 108 случаев (3,4%) были обнаружены биаллельные патогенные варианты гена ADA2, а у нескольких других — один патогенный вариант [7]. Напротив, среди 1107 пациентов с гранулематозом с полиангиитом или микроскопическим полиангиитом, ДАДА2 обнаружен не был [7]

В геномном исследовании пациентов с анемией Даймонда-Блекфена (АДБ) в 9 из 472 случаев (2%) были выявлены биаллельные патогенные варианты гена ADA2, при отсутствии мутаций в генах рибосомальных белков, которые обычно ассоциируются с АДБ [8].

ДАДА2 наследуется по рецессивному типу, и примерно половина случаев обусловлена компаунд-гетерозиготными патогенными вариантами [9]. Эти патогенные варианты описаны во всех экзонах и функциональных доменах гена ADA2. Однако, как и большинство моногенных аутовоспалительных заболеваний, DADA2 характеризуется неполной пенетрантностью (не у всех пациентов с мутациями развивается клиническое заболевание) [10,11].

Миссенс-варианты в гене ADA2 составляют большинство ассоциированных с заболеванием мутаций, особенно в случаях с васкулитным фенотипом заболевания. Варианты с потерей функции (нонсенс-мутации и инсерции/делеции со сдвигом рамки считывания) чаще обнаруживаются у пациентов с тяжелыми гематологическими нарушениями, связанными с недостаточностью костного мозга.  Исследования, характеризующие варианты ДАДА2 in vitro, показывают градацию остаточной функции белка: полное или почти полное отсутствие функционального белка коррелирует с гематологическими проявлениями (часто без васкулита), в то время как сохранение некоторой функциональной активности белка коррелирует с риском инсульта и других васкулитных проявлений [12,13].

Наиболее распространённый патогенный вариант, связанный с ДАДА2, — p.Gly47Arg (G47R) — встречается у большинства пациентов из Турции, Израиля и Южной Азии. У лиц с гомозиготными мутациями G47R обычно наблюдается фенотип васкулита, напоминающий узелковый полиартериит (УПА) [14,15]. У европейцев наиболее распространенным ДАДА2-ассоциированным вариантом является p.Arg169Gln (R169Q). Этот вариант, вероятно, возник в Северной Европе, а самая высокая частота носительства (1 из 160) отмечена в Финляндии. У пациентов с гомозиготным R169Q отмечаются различные проявления васкулита, тяжёлые гематологические нарушения и/или иммунодефицит [4,16].

ДАДА2 является аутосомно-рецессивным заболеванием, поэтому носители одного патогенного варианта, как правило, считаются здоровыми. Однако были описаны случаи носителей, имеющих проявления ДАДА2, включающие необъяснимую лихорадку, язвы полости рта, гипогаммаглобулинемию и лёгкие иммунные нарушения [6,17-19]. Причинно-следственная связь между гетерозиготными вариантами ADA2 и этими симптомами является вероятной, но не доказанной. Не проводилось исследований естественного течения заболевания, которые позволили бы понять влияние одного патогенного варианта ADA2 на здоровье.

ADA2 — это один из двух ферментов, катализирующих превращение свободного аденозина в инозин. Основным внутриклеточным ферментом, ответственным за эту функцию, является аденозиндезаминаза 1 (АДА1). Дефицит АДА1 приводит к накоплению токсичных метаболитов, которые нарушают жизнеспособность лимфоцитов, что проявляется как тяжёлый комбинированный иммунодефицит (ТКИД) с отсутствием Т-, В- клеток и натуральных киллеров (NK). В отличие от АДА1, АДА2 является внеклеточным белком, преимущественно продуцируемым моноцитами, макрофагами и дендритными клетками, хотя АДА1 также может присутствовать внеклеточно из-за разрушения клеток и лизиса эритроцитов [20,21].

Неизвестно, связан ли ДАДА2 с потерей ферментативной активности или с другим механизмом, особенно учитывая, что аденозиндезаминазная активность АДА2 в 100 раз слабее, чем у АДА1, из-за более низкого сродства к аденозину [20]. Накопление токсичных метаболитов, таких как дезоксиаденозин и дезоксиаденозинтрифосфат, характерное для АДА-ТКИД, при ДАДА2 не наблюдается, что предполагает различные физиологические роли АДА1 и АДА2.

Было предложено несколько гипотез для объяснения патогенеза ДАДА2 [22]. АДА2 способствует пролиферации Т-клеток независимо от своей ферментативной активности, а также усиливает дифференцировку моноцитов в макрофаги [23,24]. У пациентов с ДАДА2, моноциты имеют провоспалительный фенотип M1, с нарушенной дифференцировкой иммуномодулирующих макрофагов M2 [1]. Эти наблюдения предполагают, что заболевание связано с внутренним дефектом биологии моноцитов/макрофагов. В качестве альтернативы, воспаление может быть вызвано неспособностью разрушать внеклеточный аденозин на уровне тканей, что приводит к активации нейтрофилов и выделению ими иммуностимулирующих нейтрофильных внеклеточных ловушек (НВЛ). Эти ловушки в свою очередь стимулируют макрофаги продуцировать фактор некроза опухоли (ФНО) [25].

ФНО играет ключевую роль в развитии системного воспаления и васкулита при ДАДА2, что подтверждается эффективностью ингибирования ФНО для профилактики развития повторных инсультов [26]. Интерфероны I типа также могут играть определенную роль, о чем свидетельствует обнаружение интерфероновой сигнатуры при анализе экспрессии генов периферической крови [27-29]. Исследования in vitro предполагают, что АДА2 может быть прямым регулятором продукции интерферонов, модулируя уровни аденозина, или выступать в роли лизосомной нуклеазы, которая регулирует продукцию интерферонов, индуцированную эндогенными нуклеиновыми кислотами [30,31]. Однако клинический фенотип ДАДА2 в основном отличается от интерферонопатий I типа. Интерфероновая сигнатура присутствует во всех фенотипах заболевания, включая пациентов, находящихся в бессимптомной стадии [32]. Таким образом, остается неясным, вносят ли эти противовирусные цитокины вклад в патофизиологию ДАДА2.