Дефицит аспартоацилазы (болезнь Канаван; MIM #271900) - это аутосомно-рецессивная спонгиформная лейкодистрофия, которая распространена среди евреев-ашкенази, но не ограничивается этой популяцией. Заболевание обычно манифестирует в младенчестве и характеризуется неуклонным прогрессированием.

Болезнь Канаван была впервые описана в начале XX века как спонгиозная дегенерация миелина ЦНС в младенческом возрасте. В 1987 году было установлено, что при одной из форм лейкодистрофии накопление N-ацетиласпарагиновой кислоты в моче связано с генетически обусловленным нарушением фермента аспартоацилазы [1]. Осознание того, что эта лейкодистрофия на самом деле является болезнью Канаван с нарушением метаболизма N-ацетиласпартата (NАА), пришло лишь в 1988 году [2]. За два года до этого сообщалось о повышенной экскреции NАА с мочой и дефиците аспартоацилазы, но без прямой связи со спонгиозной дегенерацией миелина в младенчестве [1]. Ген аспартоацилазы удалось клонировать в 1993 году, и с тех пор было идентифицировано множество патогенных вариантов [3-6].

Хотя эпоним «болезнь Канаван» широко распространен, предпочтительным является использование термина «дефицит аспартоацилазы». Интересно, что в оригинальной публикации Мэй Канаван (Myrtelle May Canavan) связывала описанный случай с болезнью Шильдера или болезнью Краббе (дефицитом галактоцереброзидазы), а не со спонгиозной дегенерацией.

Дефицит аспартоацилазы обусловлен патогенными вариантами в гене ASPA, кодирующем фермент аспартоацилазу. Возникающий в результате дефицит аспартоацилазы приводит к накоплению N-ацетиласпартатной кислоты (NAA) в головном мозге, нарушению функций олигодендроцитов, спонгиформным изменениям и отсутствию миелинизации нервных волокон. Однако точные механизмы, вызывающие спонгиформную дегенерацию, остаются неясными.

Генетика

Дефицит аспартоацилазы передается по аутосомно-рецессивному типу. Ген ASPA, кодирующий аспартоацилазу, расположен на хромосоме 17 в локусе 17pter-p13 [4]. Было определено несколько патогенных вариантов в гене ASPA, но всего на четыре из них приходится более 99% случаев дефицита аспартоацилазы у евреев-ашкенази [3,5,7-10].

У пациентов неашкеназского происхождения был выявлен широкий спектр различных патогенных вариантов, в том числе крупные делеции [8-15]. Специфичные для популяций патогенные варианты гена ASPA были обнаружены в Японии и Скандинавии [16,17], а также у жителей Северной и Южной Индии [18,19]. Также сообщалось о новом гомозиготном патогенном варианте, ассоциированном с более легкой ювенильной формой дефицита аспартоацилазы, который был выявлен у представителей общины Телугу Деванга Четтиар на юге Индии [20].

Биохимия

N-ацетиласпартат (NАА), образующийся из ацетил-КоА и аспарагиновой кислоты, является второй по распространенности свободной аминокислотой в головном мозге. NАА локализуется в нейронах, где синтезируется в митохондриях и транспортируется в олигодендроциты через зоны аксоглиального контакта между внутренней плазматической мембраной олигодендроцита и аксональной мембраной [21]. В нейронах NАА превращается в N-ацетиласпартилглутамат (NААГ) и поглощается астроцитами, где гидролизуется до NАА и глутамата. Затем NАА поглощается олигодендроцитами, которые являются основным местом локализации аспартоацилазы [22-24].

Синтез NАА в митохондриях нейронов опосредуется аспартат-N-ацетилтрансферазой (АNАТ), кодируемой геном NAT8L. Экспорт NАА из нейронов может происходить через анионные каналы и транспортеры по очень высокому градиенту концентрации между внутриклеточной и внеклеточной средой. Предполагается, что высокоаффинный натрий-зависимый котранспортер дикарбоновых кислот 3, или NaDC3, который кодируется геном SLC13A3, участвует в поглощении NАА астроцитами и олигодендроцитами. В транспорте NАА также могут быть задействованы щелевые контакты между астроцитами и олигодендроцитами [25].

Аспартоацилаза катализирует превращение NАА в аспартат (аспарагиновую кислоту) и ацетат. Механизмы, по которым дефицит аспартоацилазы приводит к нарушению функций олигодендроцитов, выраженным спонгиформным изменениям и отсутствию миелинизации волокон, в значительной степени неизвестны [26,27]. Уровни NАА значительно повышены в плазме, моче и спинномозговой жидкости [28,29].

Мутации с утратой функции в гене ASPA приводят к структурным изменениям, включая снижение термической или конформационной стабильности, что, в свою очередь, приводит к уменьшению или почти полному отсутствию ферментативной активности [30,31].

Патогенез

Нарушение миелинизации в сочетании с выраженным увеличением набухших вакуолизированных астроцитов является ключевым патоморфологическим признаком дефицита аспартоацилазы. Однако конкретная роль N-ацетиласпартата (NАА) в патогенезе данного заболевания неизвестна [32-34]. Было предложено несколько гипотез о патогенетических механизмах, лежащих в основе этих изменений:

• Одно из предположений заключается в том, что снижение уровня аспарагиновой кислоты в результате дефицита аспартоацилазы негативно влияет на рециклинг аспартата для синтеза NАА и снижает его доступность для межклеточной передачи сигналов [35].
• Согласно другой правдоподобной гипотезе, существует цитотоксический механизм, связанный с NАА или его метаболитом - N-ацетиласпартилглутаматом (NААГ).
  • Нарушение осморегуляции между нейронами, астроцитами и олигодендроцитами на фоне повышенного уровня NАА может приводить к увеличению гидростатического давления в экстрацеллюлярном пространстве в миелиновых пластинках, что приводит к расщеплению миелина [25].
  • Еще один возможный патогенетический механизм связан с NAAG как триггером глутаматной эксайтотоксичности [36]. NAAG синтезируется из NАА и глутамата, и его уровень повышен у пациентов с дефицитом аспартоацилазы. Было высказано предположение, что глутаматная эксайтотоксичность может возникать как напрямую из-за повышенного уровня NАА, так и опосредованно через катаболизм NAAG до NАА и глутамата [25].
  • Также была предложена гипотеза о вторичном дефиците ацетата, возникающем из-за низкой или отсутствующей активности аспартоацилазы (NАА гидролизуется до ацетата и L-аспартата) [37,38]. Согласно этой гипотезе, дефицит ацетата, образующегося из NАА в олигодендроцитах, может влиять на постнатальный синтез липидов миелина, а также на ацетилирование гистонов и эпигенетическую регуляцию генов [25].
  • Наконец, окислительный стресс может играть роль в патогенезе дефицита аспартоацилазы. Это предположение основано на данных о том, что NАА приводит к перекисному окислению липидов и белков, а также приводит к снижению уровня антиоксидантов в головном мозге крыс [39,40]. Предполагается, что ацетильные группы, образующиеся из NАА, позволяют олигодендроцитам сохранять энергетические ресурсы в процессе миелинизации, поскольку обеспечивают разобщение (отделение) путей синтеза жирных кислот и окислительного метаболизма [41]. В пользу этой гипотезы также свидетельствует положительный эффект анаплеротической терапии, выявленный на мышиной модели болезни Канаван [42].

Эти гипотезы не являются взаимоисключающими, и, вероятно, в патогенезе дефицита аспартоацилазы задействовано несколько механизмов [25,43].

Для дефицита аспартоацилазы характерно значительное увеличение массы головного мозга, что соответствует выраженной макроцефалии, отмечаемой в раннем младенчестве [49]. Однако к возрасту 30 месяцев масса головного мозга может нормализоваться, что обусловлено прогрессирующей потерей белого вещества [49].

Основным макроскопическим патологоанатомическим признаком является губчатая дегенерация глубоких слоев коры, субкортикального белого вещества и мозжечка. Спонгиформные (губчатые) изменения являются следствием вакуолизации астроцитов в глубоких слоях коры и прилегающем субкортикальном белом веществе. В сером веществе наблюдаются резко увеличенные астроциты второго типа (астроциты Альцгеймеровского типа).

По данным ультраструктурных исследований выявляется повреждение митохондрий в астроцитах. Количество миелина значительно снижено, а в некоторых областях он может практически отсутствовать. Миелиновые пластинки в субкортикальном белом веществе разделены вакуолями. При длительном течении заболевания белое вещество истощается, а вакуолизация распространяется на всю кору головного мозга.

В отличие от галактозилцерамидного липидоза (болезнь Краббе) и сульфатидного липидоза (метахроматическая лейкодистрофия), при дефиците аспартоацилазы периферические нервы, как правило, в патологический процесс не вовлекаются [49].

Дефицит аспартоацилазы наиболее распространен среди лиц ашкеназского еврейского происхождения [29,32]. Заболевание было описано и в других популяциях, включая большую серию случаев из Саудовской Аравии [44]. Частота носительства среди ашкенази варьирует от 1:37 до 1:57, что соответствует диапазону приблизительных показателей распространённости от 1:6000 до 1:14 000 [45,46]. Данное заболевание встречается гораздо реже в популяциях неашкеназского происхождения [7-10]. Однако имеющихся данных недостаточно для расчёта показателя распространённости в других группах, кроме еврейского населения.