Гликоген - это запасенная форма глюкозы, которая служит депо для удовлетворения потребностей в глюкозе. Он состоит из длинных полимеров, состоящих из 1-4 связанных глюкоз, прерываемых 1-6 связанными ветвями через каждые 4-10 остатков. Гликоген образуется в периоды углеводной нагрузки на организм и распадается, когда потребность в глюкозе высока или ее количество в рационе снижается.

Существует ряд врожденных нарушений метаболизма гликогена, которые являются результатом патогенных вариантов генов практически всех белков, участвующих в синтезе, деградации или регуляции гликогена. Те нарушения, которые приводят к аномальному хранению гликогена, известны как болезни накопления гликогена (GSD). Они в основном классифицируются по номерам, в соответствии с хронологией распознавания дефекта ответственного фермента. Возраст начала заболевания варьирует от внутриутробного до взрослого.

Наибольшее количество гликогена содержится в печени и мышцах, которые наиболее подвержены этим нарушениям. Физиологическое значение того или иного фермента в печени и мышцах определяет клинические проявления заболевания.

Основная роль гликогена в печени заключается в хранении глюкозы для высвобождения в тканях, которые не способны синтезировать ее в значительных количествах во время голодания. Основными проявлениями нарушений метаболизма гликогена в печени являются гипогликемия и гепатомегалия.

Гликоген является основным источником энергии для высокоинтенсивной мышечной активности, обеспечивая субстраты для образования аденозинтрифосфата (АТФ). Основными проявлениями нарушений метаболизма гликогена в мышцах являются мышечные судороги, низкая толерантность к физическим нагрузкам и быстрая утомляемость, а также прогрессирующая слабость.

Фосфорилаза b киназа необходима для активации фосфорилазы, путем преобразования ферментативно менее активной фосфорилазы "b" в более активную фосфорилазу "a", с последующим увеличением гликогенолиза. Фосфорилаза b киназа также катализирует преобразование гликогенсинтазы из более активной в менее активную форму. Благодаря этим реципрокным изменениям, распад гликогена активируется в момент, когда синтез гликогена неактивен, и наоборот. 

Фермент состоит из четырех отдельных субъединиц (альфа, бета, гамма, дельта), каждая из которых кодируется отдельным геном [1,2]. Холофермент состоит из четырех копий каждой изоформы, в итоге образуется комплекс из 16 субъединиц.

Генетические аспекты дефицита фосфорилазы b киназы

Дефицит фосфорилазы b киназы генетически неоднороден, существуют как аутосомно-рецессивные, так и Х-сцепленные формы. Это привело к противоречивым схемам классификации. Заболевание было классифицировано в зависимости от вовлеченной субъединицы. Дефекты альфа-субъединицы составляют 75 % случаев.

Дефицит фосфорилазы b киназы характеризуется значительной локусной и аллельной гетерогенностью. В большинстве случаев встречается специфическое Х-сцепленное заболевание печени, вызванное различными мутациями в локусе регуляторной субъединицы фосфорилазы киназы альфа 2 (PHKA2) на Xp22 и приводящее к дефекту субъединицы альфа или L (изоформы печени). Частой причиной печеночной недостаточности, вызванной дефицитом фосфорилазы b киназы у голландских пациентов является миссенс-вариант в гене PHKA2, который приводит к появлению лейцина, а не пролина в аминокислотной позиции 1205 (p.Pro1205Leu) [3].  

Тип мутации у пациентов с заболеванием, ограниченным печенью, по-видимому, коррелирует с тяжестью клинической картины. Активность ферментов эритроцитов сохраняется при гипоморфных вариантах и ​​теряется при более тяжелых вариантах потери функции [4]. В редких случаях, у женщин-носительниц Х-сцепленной формы проявляются клинические признаки.

Мутации в бета-субъединице гена киназы фосфорилазы b (PHKB), расположенного в локусе 16q12, были описаны у пациентов с сочетанием печеночной недостаточности и поражением мышц (болезнь накопления гликогена [GSD] IXb) [5,6]. Аутосомное заболевание печени вызывается патогенными вариантами каталитической гамма-субъединицы, кодируемой геном PHKG2 в позиции 16p12 (GSDIXc) [7,8]. У таких пациентов, помимо симптомов гипогликемии, существует риск развития более тяжелого фиброзного заболевания печени и гепатоцеллюлярной карциномы [9]. Мышечно-специфическое заболевание (GSD IXd) вызывается патогенными вариантами в мышечно-специфической альфа (М) субъединице (PHKA1), расположенной в локусе Xq13 [6,10,11]. Описано, по меньшей мере, шесть пациентов с умеренным повышением уровня креатинфосфокиназы (КФК) в крови и различной степенью непереносимости физических нагрузок. У одного пациента наблюдались когнитивные нарушения, но не было признаков миопатии, и было высказано предположение о наличии точек приложения в центральной нервной системе для этой субъединицы, которая, как известно, экспрессируется в головном мозге [12].

Нет описанных случаев миопатии, обусловленной патогенными вариантами в генах, кодирующих мышечно-специфические гамма- (PHKG1) и дельта- (PHKD, также называемую кальмодулин 1 [CALM1]) субъединицы фосфорилазы b-киназы. Патогенные варианты CALM1 были зарегистрированы у лиц, страдающих катехоламинергической полиморфной желудочковой тахикардией (CPVT), внезапной смертью и синдромом удлиненного интервала QT [13-15].