Деменция с тельцами Леви (ДТЛ) — одна из наиболее частых причин деменции, уступающая по распространенности только болезни Альцгеймера (БА) и сосудистой деменции. Диагностика ДТЛ часто сопряжена со значительными трудностями, что обусловлено ее клиническим полиморфизмом и сходством симптоматики с другими нейродегенеративными заболеваниями. Кроме того, на начальных этапах изучения это заболевание нередко упускали из виду при патоморфологическом исследовании из-за сложности идентификации корковых телец Леви с помощью рутинных гистохимических методов окрашивания. Внедрение в практику иммуногистохимических методов, позволяющих выявлять компоненты телец Леви, дало возможность точнее оценить распространенность этого заболевания. Тем не менее, определение ДТЛ как самостоятельной нозологической единицы и ее дифференциальная диагностика с другими дегенеративными деменциями по-прежнему вызывают затруднения. Тем не менее, по-прежнему сохраняются трудности с определением ДТЛ как самостоятельной нозологической единицы и с ее дифференциацией с другими дегенеративными деменциями.

На протяжении многих лет деменцию с тельцами Леви (ДТЛ) называли по-разному, что отчасти свидетельствует о неопределенности в вопросе о том, является ли ДТЛ самостоятельной нозологической единицей в группе заболеваний, объединенных общим патоморфологическим признаком - наличием телец Леви в лимбических структурах и коре головного мозга, или же ДТЛ представляет собой лишь одно из проявлений в спектре болезней с тельцами Леви. Так, ее называли диффузным заболеванием с тельцами Леви, деменцией с тельцами Леви, вариантом болезни Альцгеймера с тельцами Леви, кортикальным заболеванием с тельцами Леви и сенильной деменцией типа телец Леви. В последнее время наметилась тенденция к использованию термина «болезнь с тельцами Леви» как собирательного понятия для состояний, патоморфологически характеризующихся образованием телец Леви (болезнь Паркинсона (БП), деменция при болезни Паркинсона (ДБП) и ДТЛ). Термины «диффузное заболевание с тельцами Леви» и «неокортикальное заболевание с тельцами Леви» предложено использовать для описания патоморфологической картины с обнаружением телец Леви в нейронах неокортекса, а термин «ДТЛ» - для описания соответствующего клинического синдрома.

Деменция с тельцами Леви (ДТЛ), ранее считавшаяся редким заболеванием, в настоящее время признана одной из частых причин нейродегенеративной деменции. Ее распространенность достигает 5% в общей популяции, а на ее долю приходится до 30% всех случаев деменции [1,2]. Согласно этим оценкам, ДТЛ является одной из наиболее распространенных причин деменции, уступая по частоте лишь болезни Альцгеймера (БА) и сосудистой деменции. Заболеваемость оценивается в 0,1% в год в общей популяции, но достигает 3,2% среди впервые выявленных случаев деменции [1].

Подобно другим нейродегенеративным заболеваниям, распространенность ДТЛ увеличивается с возрастом [3], а средний возраст манифестации составляет 75 лет [4]. По некоторым данным, ДТЛ чаще встречается у мужчин, при этом соотношение мужчин и женщин составляет 4:1 [5]. В то же время результаты другого исследования свидетельствуют о более высокой распространенности патологии с тельцами Леви у женщин по сравнению с мужчинами [6].

Макроскопическая картина

При ДТЛ выявляются неспецифические макроскопические изменения головного мозга, частично совпадающие с изменениями при других нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера (БА) и болезнь Паркинсона (БП) [7]. Кортикальная атрофия, как правило, выражена слабее, чем при БА, но имеет сходное распределение, затрагивая лобную, височную и теменную доли при относительной сохранности затылочной коры. При этом в лимбических структурах, таких как миндалевидное тело и поясная извилина, может наблюдаться выраженная атрофия. Подобно болезни Паркинсона, отмечается депигментация черной субстанции и голубого пятна различной степени выраженности.

Микроскопическая картина

Отличительным микроскопическим признаком ДТЛ является наличие телец Леви в неокортексе, а также в ядрах ствола головного мозга и лимбических структурах [8,9]. При окраске срезов гематоксилином и эозином эти округлые эозинофильные цитоплазматические включения хорошо видны в пигментированных нейронах черной субстанции и голубого пятна, но с трудом визуализируются в нейронах коры [10]. Для выявления телец Леви, особенно за пределами ядер ствола мозга, используется иммуногистохимическое окрашивание на альфа-синуклеин [10], (в частности, на его патологически фосфорилированную форму), а также на p62 (белок ядерной оболочки, который локализуется совместно с убиквитинированными белками) и убиквитин [11]. Тельца Леви в коре головного мозга часто расположены в малых нейронах глубоких слоев коры и обычно затрагивают височную кору, а затем теменную и лобную.

Помимо телец Леви, при иммуногистохимическом окрашивании на альфа-синуклеин также визуализируются нейриты Леви [10]. Эти удлиненные, четкообразные нервные отростки, которые обнаруживаются в областях СА2 и СА3 гиппокампа, трансэнторинальной коре, базальном ядре Мейнерта, миндалевидном теле, дорсальном ядре блуждающего нерва и других ядрах ствола мозга.

Еще одним гистологическим признаком, который отмечается в некоторых случаях, является поверхностная микровакуолизация (спонгиоз) коры, особенно височной; предполагается, что она может быть связана с тяжестью заболевания [12].

У 80% пациентов с ДТЛ выявляются сопутствующие патоморфологические признаки болезни Альцгеймера [13-15]. Зачастую сопутствующие изменения по типу болезни Альцгеймера при ДТЛ менее выражены, чем в случаях изолированной БА. В первую очередь это касается степени нейрофибриллярной дегенерации [16]. Патоморфология БА подробно описана отдельно.

При ДТЛ также часто наблюдаются патоморфологические изменения, связанные с белком TDP-43 (TAR ДНК-связывающий белок 43). Это состояние носит название лимбически-предоминантной возрастной TDP-43 энцефалопатии (LATE; поздняя лимбическая ТДП-43 энцефалопатия) [17]. Сочетание ДТЛ и LATE особенно часто наблюдается при наличии сопутствующих патоморфологических признаков БА [18].

В ряде исследований была предпринята попытка установить взаимосвязь между количеством/особенностями распределения телец Леви и клинической симптоматикой, однако эта задача оказалась достаточно сложной.

Так, в одной серии патоморфологических исследований было показано, что общая плотность телец Леви коррелирует с тяжестью когнитивных нарушений, независимо от других патологоанатомических изменений [19]. В то же время, по данным другой серии исследований, у пациентов с «чистой» формой ДТЛ отмечались лишь умеренные когнитивные нарушения, вне зависимости от распространенности телец Леви в неокортексе [20].

В других работах была выявлена связь между локализацией и плотностью телец Леви и определенными клиническими симптомами. Например, зрительные галлюцинации ассоциировались с увеличением числа телец Леви в передней и нижней височных долях [21], а вегетативная дисфункция (дизавтономия) - с их наличием в промежуточно-латеральных клеточных столбах спинного мозга, гипоталамусе и дорсальных ядрах блуждающего нерва [4,22]. Однако убедительной связи между тельцами Леви и характерными для ДТЛ флюктуациями когнитивных функций выявить не удалось. В некоторых случаях с клинической симптоматикой теснее коррелируют нейриты Леви и дефицит нейромедиаторов, а не сами тельца Леви [23,24]. Также было обнаружено, что у пациентов с ДТЛ наблюдается значительное снижение количества дофаминергических нейронов в околоводопроводном сером веществе среднего мозга по сравнению с контрольной группой. Полагают, что это явление лежит в основе избыточной дневной сонливости, наблюдаемой у некоторых пациентов с ДТЛ [25].

Наличие сопутствующих патоморфологических изменений, характерных для болезни Альцгеймера (БА) и лимбически-преобладающей возрастной TDP-43 энцефалопатии (LATE), по-видимому, модифицирует клиническую картину, осложняя дифференциальную диагностику [18,26]. Например, в некоторых исследованиях было показано, что при выраженной нейрофибриллярной дегенерации клиническая картина больше напоминает БА: более тяжелые когнитивные нарушения и более поздняя манифестация заболевания [27,28]. Тем не менее, данные других работ свидетельствуют, что патоморфологические изменения, характерные для болезни Альцгеймера и для ДТЛ, развиваются независимо друг от друга, однако каждое из них само по себе ассоциируется с тяжестью и длительностью деменции [29]. Тем не менее, при наличии смешанной патоморфологической картины (накопление тау-белка, бета-амилоида, альфа-синуклеина и TDP-43) отмечается более тяжелый когнитивный дефицит [30].

Клинические проявления ДТЛ и деменции при болезни Паркинсона (ДБП) во многом совпадают, а основным их отличием служит временная последовательность возникновения симптомов [31]. Патоморфологические признаки ДТЛ и ДБП также схожи и включают наличие телец Леви в коре, лимбических структурах и подкорковых отделах ствола мозга. Хотя между ДТЛ и деменцией при болезни Паркинсона отмечаются некоторые различия в патоморфологической картине - в частности, сопутствующие изменения, характерные для болезни Альцгеймера, чаще встречаются при ДТЛ, а также имеются различия в количестве и распределении телец Леви, - оба состояния характеризуются значительной вариабельностью гистологических изменений. Поэтому попытки дифференцировать их исключительно на основании патоморфологических признаков ненадежны.

Встречаются также случаи, когда тельца Леви обнаруживаются в неокортексе при отсутствии деменции в клиническом анамнезе. Эта очевидная «резистентность» к патологии телец Леви изучена недостаточно, но, возможно, представляет собой доклиническую стадию заболевания [32].

Альфа-синуклеин

Агрегированный альфа-синуклеин является ключевым компонентом телец Леви и нейритов Леви [33].

Альфа-синуклеин экспрессируется по всему головному мозгу и локализуется в пресинаптических терминалях [34,35]. Его функция изучена не полностью, однако предполагается, что он участвует в высвобождении нейромедиаторов и обмене синаптических везикул [36]. В патологических условиях, например при высоком уровне окислительного стресса, нативная неупорядоченная структура альфа-синуклеина меняется - образуются олигомеры и протофибриллы, которые в конечном итоге формируют β-складчатые структуры, которые организуются и откладываются в виде телец Леви [8,36]. Остается неясным, обладают ли тельца и нейриты Леви собственной нейротоксичностью, являются ли они лишь побочным продуктом патологического процесса или же представляют собой защитный механизм, ограничивающий повреждающее действие нейротоксичных олигомеров альфа-синуклеина.

Восприимчивость и дисфункция клеточных типов

Дофаминергические и норадренергические нейроны, по-видимому, более уязвимы к дисфункции альфа-синуклеина и формированию телец Леви, что может быть связано с повышенной потребностью данных нейронов в альфа-синуклеине [37]. Существуют данные, что альфа-синуклеин может участвовать в метаболизме дофамина, модулируя активность тирозингидроксилазы и снижая ее способность к гидроксилированию тирозина до L-3,4-дигидроксифенилаланина (L-ДОФА) [38]. Альфа-синуклеин также может регулировать активность переносчика дофамина (DAT), уменьшая обратный захват дофамина в пресинаптические окончания дофаминергических нейронов [39].

Кроме того, при деменции с тельцами Леви (ДТЛ) наблюдается значительное снижение количества холинергических нейронов и резкое снижение уровня холинацетилтрансферазы (ChAT) уже на ранних стадиях [40,41]. Снижение кортикальных уровней ChAT ассоциировалось с наличием галлюцинаций [40-42]. В двух случаях выраженное снижение активности ChAT, выявленное при посмертном исследовании, коррелировало с клиническим ответом на терапию ингибиторами холинэстеразы при жизни пациентов [40]. Таким образом, холинергический дефицит, по-видимому, играет важную роль в развитии симптомов на ранней стадии ДТЛ, по крайней мере у части пациентов. Также при ДТЛ сообщалось о повышении плотности постсинаптических мускариновых ацетилхолиновых рецепторов, которое связывают с развитием бредовых идей [42,43].

Региональная восприимчивость и распространение

Болезнь с тельцами Леви классифицируется по стадиям в соответствии с предполагаемой последовательностью прогрессирования: патологический процесс начинается в нижних отделах ствола головного мозга или обонятельной луковице, затем распространяется рострально на черную субстанцию, лимбические области и, наконец, захватывает неокортекс [44]. Существуют данные, что альфа-синуклеин распространяется транссинаптическим путем, что и обусловливает анатомическую последовательность распространения телец Леви [45,46]. Данная теория подтверждается исследованиями in vitro и in vivo, в которых был продемонстрирован как эндоцитоз внеклеточных олигомерных агрегатов, так и трансмембранный перенос мономерного альфа-синуклеина [47-49]. Кроме того, в исследованиях с участием пациентов с болезнью с тельцами Леви, которым трансплантировали здоровые эмбриональные нейроны, было показано, что примерно через пять лет после операции в нейронах трансплантата формировались тельца Леви [50,51].

Наблюдение, что патологический альфа‑синуклеин может распространяться в тканях и способствовать прогрессированию болезни, послужило основой для разработки новых методов выявления биомаркеров. Метод RT-QuIC (индуцированная встряхиванием конверсия в реальном времени) - это высокоэффективный инструмент для амплификационного определения агрегатов альфа-синуклеина в биологических образцах [52]. Изначально метод RT-QuIC применялся для анализа спинномозговой жидкости (СМЖ), но впоследствии была продемонстрирована его высокая эффективность в выявлении патологических агрегатов альфа-синуклеина и в биоптатах кожи [53-55]. Агрегаты альфа-синуклеина обнаруживаются в периферических органах и тканях (например, в коже), и существует теория, что их появление на периферии предшествует патологическим изменениям в головном мозге. Это делает биопсию кожи перспективным и удобным методом для ранней диагностики, а также для мониторинга течения заболевания и ответа на терапию [56]. В настоящее время метод RT-QuIC не включен в диагностические критерии болезни с тельцами Леви, однако ожидается его включение в будущие версии этих критериев [57].

Модели на животных и клеточные модели

Существует несколько мышиных моделей болезни Паркинсона (БП); на этих моделях с гиперэкспрессией альфа-синуклеина двигательные нарушения изучены лучше, чем когнитивные [58,59].

Тем не менее созданы модели на грызунах, на которых удается воспроизвести стойкие когнитивные нарушения. Они позволяют оценивать конечные точки при разработке новых методов лечения деменции с тельцами Леви (ДТЛ) [60]. Как и при ДТЛ у людей, для этих моделей характерно образование телец Леви преимущественно в коре головного мозга и гиппокампе, что сопровождается нарушением функции гиппокампа.

Помимо животных моделей, для изучения ДТЛ и других синуклеинопатий все шире применяются различные клеточные модели. Модель заражения (seeding) культур первичных нейронов фибриллами альфа-синуклеина воспроизводит многие ключевые структурные и биохимические особенности патогенеза телец Леви [61]. Кроме того, методами генной инженерии в плюрипотентные стволовые клетки человека можно вносить точечные мутации. Это помогает изучить, как регуляция альфа-синуклеина зависит от типа клеток и изменяется во времени, что, в свою очередь, открывает возможности для скрининга потенциальных терапевтических мишеней. [62,63].

Терапевтические мишени

На сегодняшний день болезнь-модифицирующей терапии ДТЛ не существует, однако несколько препаратов проходят клинические исследования [64]. Если ранее основной целью терапии было облегчение симптомов, то в последнее время усилия исследователей направлены на разработку болезнь-модифицирующих методов лечения.

Данные, полученные в исследованиях с участием людей, а также на животных и клеточных моделях, указывают на роль агрегации альфа-синуклеина в развитии и прогрессировании ДТЛ. Поэтому основные терапевтические стратегии направлены на снижение уровня альфа-синуклеина в головном мозге [65]. К ним относятся иммунизация антителами, которые распознают аномальный альфа-синуклеин и способствуют его деградации; подавление (нокдаун) гена альфа-синуклеина с помощью РНК-интерференции с использованием вирусных векторов; применение индукторов аутофагии, а также низкомолекулярных и пептидных ингибиторов альфа-синуклеина. Все эти подходы пока носят экспериментальный характер. В настоящее время единственными доступными методами лечения остаются препараты для симптоматической терапии, направленные на усиление дофаминергической и холинергической нейропередачи.

Генетика

Хотя деменция с тельцами Леви (ДТЛ) считается преимущественно спорадическим заболеванием с поздним началом, в литературе описан и ряд семейных случаев. Данные полногеномных ассоциативных исследований свидетельствуют о важной роли генетических факторов в патогенезе как семейных, так и спорадических форм ДТЛ; их вклад в предрасположенность к заболеванию достигает 60% [66-68].

Предполагается, что мутации в одних генах являются основной причиной развития ДТЛ, тогда как другие лишь модулируют риск ее развития. Важно отметить, что гены, ассоциированные с ДТЛ, также связаны и с другими нейродегенеративными заболеваниями [69], как описано ниже, в то время как гены, специфичные для ДТЛ, еще предстоит идентифицировать [70].

• SNCA
  • Ген, кодирующий белок альфа-синуклеин, ассоциирован как с болезнью Паркинсона (БП), так и с ДТЛ [71]. Было идентифицировано несколько точечных мутаций, но они относительно редки и приводят к широкому спектру фенотипических проявлений - от БП до деменции при болезни Паркинсона (ДБП), ДТЛ, а также мультисистемной атрофии (МСА) и лобно-височной деменции (ЛВД) [72]. Даже в пределах одной семьи отмечается значительная вариабельность клинических проявлений, а некоторые мутации имеют неполную пенетрантность. Некоторые данные указывают на то, что мутации в гене SNCA, расположенные в 3'-концевой части гена, обычно ассоциированы с БП, но не с ДТЛ, в то время как мутации в 5'-регионе связаны с ДТЛ [68,73]. Такие различия могут влиять на экспрессию гена и характер распространения телец Леви при данных заболеваниях. Роль этих мутаций до конца не ясна. Вероятно, одни из них повышают склонность белка альфа-синуклеина к агрегации, а другие нарушают его способность связываться с клеточными мембранами.
  • Также были выявлены мутации в генах других белков семейства синуклеинов (бета- и гамма-синуклеина), которые тоже могут играть роль в патогенезе ДТЛ [74]. Роль SNCA при БП и МСА обсуждается отдельно.
• APP
  • Давно известна связь мутаций в гене белка-предшественника амилоида (APP) с болезнью Альцгеймера (БА); в последнее время была установлена их связь и с ДТЛ. Например, описана дупликация гена APP в семье, где диагноз ДТЛ был подтвержден при патологоанатомическом исследовании [75]. У 53% лиц с мутацией APP717, подвергшихся аутопсии, было выявлено наличие телец Леви, что указывает на прямую связь между APP и образованием телец Леви [76,77]. Роль гена белка-предшественника амилоида при БА обсуждается отдельно.
• PSEN1/PSEN2
  • Точечные мутации в генах пресенилина (PSEN1/PSEN2) являются одной из значимых причин семейной формы болезни Альцгеймера (БА), а также ассоциированы с деменцией с тельцами Леви (ДТЛ). Пресенилины — это ключевые компоненты гамма-секретазного комплекса, участвующего в процессинге амилоида. Предполагается, что данные мутации, которые приводят к повышению уровня бета-амилоида, создают благоприятные условия для формирования телец Леви [78,79]. В частности, показано, что точечная мутация p.DT440 в гене PSEN1, выявленная у пациента с сочетанием клинических и патоморфологических признаков ДТЛ и БА [80], усиливает фосфорилирование альфа-синуклеина по остатку Ser129 [81]. Роль пресенилинов при БА обсуждается отдельно.
• MAPT
  • Мутации в гене тау-белка, ассоциированного с микротрубочками, связаны с таупатиями, такими как ЛВД (лобно-височная деменция). Однако недавние исследования показали, что эти мутации также связаны с патологическими изменениями, характерными для ДТЛ, и могут способствовать агрегации альфа-синуклеина [82,83]. Роль этого гена при ЛВД обсуждается отдельно.
• GBA
  • Тот факт, что у некоторых пациентов с болезнью Гоше развивались признаки паркинсонизма, послужил основанием для исследований. В результате было показано, что гетерозиготные варианты гена GBA могут предрасполагать к развитию болезни Паркинсона (БП) и ДТЛ [84-89].
  • Вследствие мутаций в гене GBA снижается активность лизосомального фермента бета-глюкоцереброзидазы. Было показано, что это нарушает распад альфа-синуклеина в лизосомах и ведет к его накоплению [90].
  • Частота встречаемости мутаций в гене GBA в когортах пациентов с ДТЛ варьирует от 4 до 28 % [85,91]. В популяции евреев-ашкенази, для которой характерна высокая частота носительства мутаций GBA, этот показатель среди пациентов с ДТЛ был еще выше и достигал 31% [92]. В этой популяции наличие мутации в гене GBA ассоциировалось с более ранним дебютом заболевания (в 64 года против 69 лет) и более тяжелыми двигательными и когнитивными нарушениями, однако медиана выживаемости с момента постановки диагноза была сопоставимой (10,5 лет против 9,2 лет).
• APOE
  • Как и при болезни Альцгеймера (БА), аллель аполипопротеина E эпсилон 4 (ε4) ассоциирована с повышенным риском деменции с тельцами Леви (ДТЛ), тогда как аллель ε2 - со сниженным риском [93-96].
  • В когортном исследовании, в которое было включено 667 случаев с патологоанатомически установленным диагнозом ДТЛ и 2624 человека из контрольной группы, было подтверждено, что APOE ε4 является мощным фактором риска развития ДТЛ [97]. Эта ассоциация сохраняется даже при отсутствии признаков сопутствующей БА, что позволяет предположить, что APOE ε4 может быть связан с ДТЛ посредством механизма, не связанного с амилоидным каскадом. Данная генетическая ассоциация между аллелями гена APOE и патологическим накоплением альфа-синуклеина в головном мозге человека была подтверждена в экспериментах на трансгенных мышах и на церебральных органоидах, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток человека [98-100].
• CNTN1
  • Одно полногеномное исследование ассоциаций (GWAS) при ДТЛ выявило новый потенциально патогенный локус – контактин 1 (CNTN1; rs7314908) [66]. Ген CNTN1 кодирует белок контактин 1, нейрональный мембранный белок, который функционирует как молекула клеточной адгезии и играет роль в аксональной функции [101,102].
• Другие
  • В одном из исследований GWAS были описаны новые локусы риска развития ДТЛ в генах BIN1 (bridging integrator 1) и TMEM175 (трансмембранный белок 175) [68].
  • К другим генам, ассоциированным с ДТЛ, относятся ген запускающего рецептора, экспрессируемого на миелоидных клетках 2 (triggering receptor expressed on myeloid cells 2 - TREM2) [103], C9orf72 [104,105] и ген киназы 2 с богатыми лейцином повторами (leucine rich repeat kinase 2 - LRRK2; вариант G2019S) [106].

Приобретенные факторы риска

Хотя генетические факторы играют важную роль в развитии ДТЛ, у монозиготных близнецов обычно наблюдается дискордантность по этому заболеванию [107], что указывает на существенный вклад факторов окружающей среды или эпигенетических факторов в патогенез ДТЛ. В то время как для болезни Паркинсона (БП) в этой области проведены обширные исследования и выявлен ряд ассоциаций, для ДТЛ аналогичных данных пока не получено. Это может отчасти объясняться недостаточным вниманием к ДТЛ в предыдущих исследованиях. В одном популяционном когортном исследовании было установлено, что черепно-мозговая травма с потерей сознания ассоциирована с отложением телец Леви в неокортексе, а также с развитием БП и паркинсонизма [108].

• Эпидемиология
  • Деменция с тельцами Леви (ДТЛ), клинический синдром, характеризующийся флюктуирующими когнитивными нарушениями, нарушением функций вегетативной нервной системы (дизавтономией), нарушениями сна, галлюцинациями и паркинсонизмом.
  • ДТЛ считается одной из самых распространенных причин деменции и составляет до 30% всех случаев.
• Патоморфологические особенности
  • Патоморфологическими маркерами служат тельца Леви и нейриты Леви, расположенные в сером веществе головного мозга. Лучше всего они выявляются с помощью иммуногистохимического исследования на альфа-синуклеин.
  • У большинства пациентов с ДТЛ в той или иной степени также выявляются патоморфологические признаки болезни Альцгеймера.
• Патогенез
  • Агрегированный альфа-синуклеин является ключевым компонентом телец Леви и нейритов Леви. Дофаминергические нейроны, по-видимому, более восприимчивы к нарушениям, вызванным патологическим альфа-синуклеином. Также доказана потеря холинергических и норадренергических нейронов, что, вероятно, играет особенно важную роль в развитии когнитивных нарушений при ДТЛ.
• Генетические и другие факторы риска
  • Хотя существует относительно немного примеров семейных случаев ДТЛ и большинство случаев являются спорадическими с поздним началом, генетика, по-видимому, играет важную роль как в патогенезе, так и в риске развития ДТЛ.
  • Роль факторов окружающей среды изучена в меньшей степени, чем при болезни Паркинсона (БП), однако предполагается, что они также имеют значение в развитии ДТЛ.