Измерение минеральной плотности костной ткани (МПК) с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA) используется, как показатель прочности костей и риска переломов, а также может применяться для диагностики остеопороза в некоторых группах населения, например, у женщин в постменопаузе. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) определяет остеопороз у женщин в постменопаузе, как показатель МПК в области позвоночника, шейки бедра или предплечья, которые на 2,5 и более стандартных отклонений (SD) ниже среднего показателя для молодых людей (T-критерий ≤-2,5), с наличием или отсутствием низкоэнергетического перелома [3].

У женщин пременопаузального возраста частота переломов гораздо ниже, по сравнению с женщинами в постменопаузе, и взаимосвязь между МПК и риском переломов у этих групп отличается. Таким образом, ни диагностические рекомендации, ни терапевтические подходы, основанные на измерении МПК у женщин в постменопаузе, не применимы к более молодой популяции. Аналогично, инструмент оценки риска переломов (FRAX) не может быть использован для оценки риска переломов на основе МПК у женщин моложе 40 лет. Международное общество клинической денситометрии (ISCD) рекомендует использовать Z-критерий МПК (сравнение с нормами, соответствующими возрасту) в поясничном отделе позвоночника, во всей бедренной кости, шейке бедренной кости и дистальном отделе лучевой кости, вместо Т-критерия, и избегать термина «остеопения» [4]. Использование Z-критерия в данной популяции позволяет избежать применения диагностических и терапевтических подходов, разработанных для постменопаузального периода, на основе T- критерия. Z-критерий ≤-2,0 следует интерпретировать как «ниже ожидаемого диапазона для данного возраста» [4].

Измерения МПК не должны использоваться в качестве единственного критерия для определения остеопороза у женщин в пременопаузе [5,6]. Согласно рекомендациям Международного общества клинической денситометрии (ISCD), у молодой женщины с низким уровнем МПК для ее возраста (Z-критерий ≤-2,0), а также с факторами риска переломов или вторичными причинами остеопороза (такими как глюкокортикоидная терапия, гипогонадизм или гиперпаратиреоз) можно диагностировать пременопаузальный остеопороз [4]. Однако, в отличие от ISCD, Международный фонд остеопороза (IOF) рекомендует использовать Т-критерий у лиц в возрасте от 20 до 50 лет и предлагает использовать Т-критерий <-2,5 для определения остеопороза, особенно у пациентов с известными вторичными причинами или в случае малотравматичных (низкоэнергетических) переломов, которые свидетельствуют о хрупкости костей [7].

Женщины в пременопаузе могут обратиться за медицинской помощью в связи с низкоэнергетическим переломом, из-за хрупкости костей. Как и во всех случаях необычных переломов, диагноз остеопороза следует рассматривать только после исключения остеомаляции (недостаточной минерализации вследствие таких причин, как тяжелый дефицит витамина D, гипофосфатемия или нарушения минерализации) и других причин патологических переломов (например, злокачественные опухоли, аваскулярный некроз, фиброзная дисплазия, другие поражения кости). После исключения этих патологий, любой перелом у взрослой женщины (за исключением перелома пальцев, черепа или лицевых костей), произошедший при падении с высоты собственного роста или ниже и не связанный с серьезной травмой, такой, как автомобильная авария, может считаться низкоэнергетическим или малотравматичным переломом. У таких женщин может быть снижена прочность костей. Женщины в пременопаузе с малотравматичным переломом в анамнезе в таких местах, как позвоночник, бедренная кость, таз, плечевая кость или предплечье, могут рассматриваться как имеющие остеопороз или признаки хрупкости костей, независимо от показателей МПК.

Низкая плотность кости встречается реже у женщин в пременопаузе, по сравнению с женщинами в постменопаузе и, если она присутствует, может быть связана либо с недостаточным достижением пиковой костной массы, либо с предшествующей или продолжающейся потерей костной массы.

Клиническая значимость изолированного снижения минеральной плотности костной ткани (без переломов) у молодых женщин неизвестна. У некоторых женщин в пременопаузе с низкой минеральной плотностью костной ткани (МПК), особенно тех, у которых выявлена вторичная причина остеопороза, может наблюдаться нарушение прочности костей, что может привести к повышенному риску переломов. В настоящее время имеющиеся данные не позволяют спрогнозировать риск переломов у женщин в пременопаузе с низкой плотностью костной ткани и без известной вторичной причины. Одно продольное исследование зафиксировало стабильный уровень МПК и низкий краткосрочный риск переломов в этой популяции [8]. Однако в исследовании пременопаузальных женщин с идиопатическим остеопорозом (ИОП), сопровождающимся малотравматичными переломами или необъяснимо низким уровнем МПК, использование периферической количественной компьютерной томографии высокого разрешения (HRpQCT) [9] и анализ образцов биопсии подвздошной кости [10], показали сопоставимое ухудшение микроархитектоники кости в группах с низким МПК и переломами, по сравнению с контрольной группой [9]. Эти данные указывают на то, что бессимптомное снижение минеральной плотности костной ткани (МПК) связано со структурными нарушениями, которые могут предсказывать снижение прочности костей. Тем не менее, из-за отсутствия данных проспективных исследований, связывающих МПК с риском переломов, только показатели МПК не могут использоваться для постановки диагноза остеопороза или выбора лечения у женщин в пременопаузе.

Набор пиковой костной массы

МПК у женщин пременопаузального возраста зависит в первую очередь от достижения пиковой костной массы. Низкая МПК у женщины в пременопаузе может быть связана с тем, что пиковая костная масса была изначально ниже среднего уровня из-за генетической предрасположенности, заболеваний или применения лекарств, которые негативно влияют на накопление костной массы. «Пиковая костная масса» обычно определяется, как максимальный показатель МПК, достигаемый к возрасту 30-40 лет, который измеряется с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA) [11,12].

У здоровых девочек основной период накопления костной массы приходится на возраст от 11 до 14 лет [13]. Хотя 95-100% пиковой костной массы формируется к концу подросткового периода [13-15], в исследованиях зафиксировано продолжение небольшого прироста в возрасте от 20 до 29 лет [16]. По данным популяционных перекрестных исследований, женщины достигают пиковой костной массы в проксимальном отделе бедренной кости в 20 лет, а в позвоночнике и предплечье – примерно к 30 годам [17,18].

Достижение пиковой костной массы зависит от пола, этнической принадлежности, телосложения и анатомической области кости [12]. Таким образом, при интерпретации результатов измерений МПК у женщин в пременопаузе, всегда следует учитывать возможность того, что пиковая костная масса еще не достигнута.

Потеря костной массы в перименопаузе

Потеря костной массы начинается ещё до наступления менопаузы, что подтверждается рядом проспективных исследований [19–28], которые показали различные степени потери костной массы в период перехода к менопаузе. Это чаще наблюдается у женщин с субклиническими нарушениями овуляции или перименопаузальными симптомами [29,30].

В продольном многоэтническом когортном исследовании 862 женщин, за которыми велось наблюдение в течение 10 лет, было установлено, что годовые темпы и суммарные объемы потери МПК были выше за 1 год до и в течение 2 лет после последней менструации (трансменопауза), чем те потери МПК, которые происходили в период от 2 до 5 лет после последней менструации (постменопауза) [31]. Кумулятивная 10-летняя и трансменопаузальная потеря МПК составила 10,6% и 7,4%, соответственно, в поясничном отделе позвоночника и 9,1% и 5,8%, соответственно, в шейке бедренной кости. Более высокий индекс массы тела (ИМТ) был связан с более медленной потерей костной массы. О негативном влиянии низкой массы тела на потерю костной массы в период менопаузального перехода сообщалось и в исследовании 896 женщин перименопаузального возраста, за которыми наблюдали в среднем 6 лет [32].

Связь с МПК

У женщин в пременопаузе частота переломов значительно ниже, чем у женщин в постменопаузе [33-37]. Однако, как и у женщин в постменопаузе, у молодых женщин с более низкими показателями МПК отмечается более высокий риск переломов [38-40]. В двух исследованиях женщин в пременопаузе с переломами Коллеса, показатели МПК в области неповрежденной лучевой кости [41], в поясничном отделе позвоночника и шейке бедра [42] были значительно ниже, чем у их сверстниц, сопоставимых по возрасту. В другом исследовании, в котором сравнивались женщины в пременопаузе с переломом дистального отдела лучевой кости с контрольной группой, показатели МПК (измеренные с помощью DXA) в этих точках были схожими, однако у женщин с переломом были обнаружены признаки нарушения микроархитектоники трабекул (по данным HRpQCT- периферическая количественная компьютерная томография высокого разрешения) как в дистальном отделе лучевой кости, так и в дистальном отделе большеберцовой кости [43]. Стрессовые переломы - особый тип переломов, связанный с повторяющейся механической нагрузкой, а не с острой травмой, - особенно часто встречаются у определенных групп молодых женщин, включая профессиональных танцовщиц, военнослужащих-новобранцев и спортсменок. В некоторых исследованиях [44-52] стрессовые переломы были связаны с более низким уровнем МПК, хотя в других такой связи не выявлено [53]. Исследования с анализом изображений, полученных с помощью HRpQCT, также зафиксировали дефицит микроархитектоники трабекул в области лучевой и большеберцовой кости у женщин пременопаузального возраста с переломами, по сравнению с контрольной группой [54-56].

У женщин, принимающих глюкокортикоиды, переломы позвонков могут возникать, несмотря на нормальный уровень МПК. В одном из исследований было обнаружено, что у 7 из 16 женщин в пременопаузе, получавших глюкокортикоиды в высоких дозах, наблюдались переломы позвонков, несмотря на нормальный уровень МПК [57]. Переломы позвонков у женщин в пременопаузе могут оставаться незамеченными, если не проводить рентгенографию или оценку состояния позвонков. В некоторых группах повышенного риска, например у молодых женщин с аутоиммунными заболеваниями, принимающих высокие дозы глюкокортикоидов, распространенность переломов позвонков может достигать 21% [58].

Более поздний риск

Наличие в анамнезе перелома в пременопаузе, значительно увеличивает риск переломов в постменопаузе. Данные исследования остеопоротических переломов (Study of Osteoporotic Fractures - SOF) показывают, что у женщин с пременопаузальным переломом в анамнезе, вероятность перелома в постменопаузе на 35% выше по сравнению с женщинами без таких переломов [35]. Эта взаимосвязь сохраняется даже после учета множества потенциальных факторов, которые могли бы исказить результаты. Другие исследования также подтверждают эти выводы [35,36,59,60]. Эти данные свидетельствуют о том, что предрасположенность к переломам может быть пожизненной, вероятно, отражая взаимодействие между костной массой, качеством кости, частотой падений и нейромышечной защитной реакцией на падения [36].

У женщин в пременопаузе низкая костная масса и/или малотравматичные переломы иногда могут быть обусловлены вторичными причинами, такими как дефицит эстрогенов, воздействие глюкокортикоидов, мальабсорбция или гиперпаратиреоз.

Сниженная костная масса может быть связана либо с недостаточным набором пиковой костной массы, либо с продолжающейся потерей костной ткани. У женщин в пременопаузе с низкой костной массой, без переломов в анамнезе и без выявленных вторичных причин может как присутствовать, так и отсутствовать дефект прочности костей.

Некоторые из наиболее распространенных состояний, которые могут вызывать снижение костной массы и/или переломы, включают:

• Дефицит эстрогенов
  • Дефицит эстрогенов в пременопаузе, независимо от причины, связан с потерей костной массы или недостаточным накоплением пиковой костной массы. Например:
    • Гипогонадотропный гипогонадизм, который может быть вызван низкой массой тела, нарушениями питания, относительным дефицитом энергии в спорте, гиперпролактинемией и гипопитуитаризмом.
    • Гипергонадотропный гипогонадизм (преждевременная недостаточность яичников), который может быть обусловлен различными причинами, включая хромосомные аномалии, такие как синдром Тернера и синдром ломкой Х-хромосомы (синдром Мартина-Белл), воздействием токсинов, таких как химиотерапия и радиация, а также аутоиммунные заболевания.
• Лекарства
  • Лекарственные средства, которые могут быть связаны с потерей костной массы у женщин в пременопаузе, включают глюкокортикоиды, некоторые противосудорожные препараты и депо форма-медроксипрогестерона ацетата.
• Прочие факторы
  • Многие другие факторы риска развития пременопаузального остеопороза схожи с таковыми при постменопаузальном остеопорозе и остеопорозе у мужчин, включая:
    • Курение.
    • Воспалительные заболевания кишечника.
    • Целиакия.
    • Муковисцидоз.
    • Гипертиреоз (в анамнезе или в настоящий момент).
    • Гиперкальциурия [61].
    • Гиперпаратиреоз.
    • Депрессия ассоциируется с низкой минеральной плотностью костной ткани (МПК) у женщин в пременопаузе [62-64]. Однако связь между депрессией и остеопорозом, вероятно, является сложной. У людей с депрессией могут быть и другие факторы риска снижения костной массы, включая прием лекарств (антидепрессантов), гиперкортицизм и особенности образа жизни, в том числе низкая физическая активность.

Некоторые исследования показывают, что беременность может быть связана с потерей от 3 до 5% костной массы в области позвоночника и бедра [65-67]. В то время как другие исследования выявили, что плотность костной ткани остается стабильной в этот период повышенной потребности в кальции [68] или значительно снижается только в области вертела бедренной кости [69].

Напротив, лактация оказывает более последовательное и выраженное влияние на плотность костной ткани [70]. В течение 3-6 месяцев лактации наблюдается потеря от 3 до 10% костной массы в позвоночнике и бедренных костях [67,71]. Потеря костной массы зависит от продолжительности лактации и длительности аменореи и не предотвращается дополнительным приемом кальция [72-74].

Белок, связанный с паратиреоидным гормоном (PTHrP), который секретируется молочной железой во время лактации, играет важную роль в контроле мобилизации кальция из костной ткани как у людей, так и у животных [70,75,76]. Дефицит эстрогенов, характерный для периода лактации, также может участвовать в механизмах контроля потери костной массы в это время.

Потеря костной массы восстанавливается во время и после завершения грудного вскармливания [70]. Продольные исследования женщин в послеродовом периоде показывают, что восстановление костной массы, связанной с лактацией, может продолжаться в течение 18 месяцев или более [73,77]. Исследования, проведенные как на людях, так и на животных моделях, свидетельствуют о том, что характер и степень восстановления костной массы может зависеть от конкретной анатомической области: более полное восстановление происходит в позвоночнике, тогда как в других участках процесс восстановления может быть неполным или более медленным [78]. Исследования на животных моделях также предполагают, что репродуктивные события приводят к длительным микроструктурным изменениям скелета, которые могут обеспечивать защиту от потери костной массы в постменопаузе [79]. Следует отметить, что большинство исследований (включая анализ данных наблюдательного исследования Women's Health Initiative Observational Study, с выборкой более 92 000 человек) не выявили связи между паритетом (количеством родов) или лактацией и остеопорозом или повышенным риском переломов у женщин в постменопаузе в США или Северной Европе [80-84].

Эти изменения, связанные с репродуктивным периодом, могут влиять на интерпретацию результатов измерения плотности костной ткани. При интерпретации результатов плотности костной ткани женщин в пременопаузе, ранее рожавших, необходимо тщательно собирать подробный анамнез, включая данные о недавних беременностях и длительности лактации. Если измерения плотности костной ткани проводятся в период беременности или лактации, может быть сложно различить физиологические и патофизиологические изменения.

Это редкое состояние, при котором у женщин обычно возникают болезненные переломы, чаще всего позвонков, в третьем триместре беременности или в раннем послеродовом периоде [85-87]. Реже описаны случаи перелома шейки бедра во время или после беременности [88,89].

В нескольких исследованиях, посвященных клиническим характеристикам остеопороза, связанного с беременностью и лактацией, сообщается, что около 70% женщин с этим состоянием являются первородящими, и >75% - имеют переломы позвонков, в среднем от 4 до 5 переломов при первичном обращении [86,88,90-95]. При обследовании 177 женщин с этим видов остеопороза, 93% сообщили о переломах позвонков, причем у 79% симптомы начались во время лактации и в среднем возникали в течение 2 месяцев после родов [88]. В нескольких исследованиях зафиксированы крайне низкие показатели МПК на момент диагностики остеопороза, при этом показатели T- и Z-критериев по данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA) позвоночника составляли <-3,0 [86,88,93,94].

Остеопороз, связанный с беременностью и лактацией, считается редким состоянием, однако его распространенность может быть недооценена. Переломы позвонков могут оставаться недиагностированными, а внепозвоночные или менее тяжелые проявления могут не идентифицироваться как остеопороз или не связываться с беременностью/лактацией. Диагностические критерии остеопороза, ассоциированного с беременностью/лактацией, также различаются в разных исследованиях. Некоторые из них ограничивают включение случаев только остеопороза с переломами позвонков [96,97], в то время как другие учитывают и другие серьезные переломы [88,91,95]. Кроме того, в некоторые исследования включались только пациентки с идиопатическим остеопорозом, связанным с беременностью/лактацией [91,95,96], а в другие - женщины с известными первичными или вторичными причинами остеопороза [88,97].

Учитывая вариабельность диагностических критериев и возможность занижения данных, истинная частота встречаемости данного остеопороза неизвестна. В ходе 20-летнего ретроспективного анализа всех случаев этого вида остеопороза (n = 16) в одном учреждении в Шотландии, частота встречаемости оценивалась как 6,8 случая на 100 000 беременностей [90]. В исследовании женщин, у которых произошли переломы в течение двух лет после госпитализации по поводу акушерского заболевания/осложнения, частота остеопороза, ассоциированного с беременностью/лактацией, составила 4,5 на 10 000 беременностей [98]. В другом исследовании, в котором использовались данные страховых выплат для выявления малотравматичных переломов позвонков, таза или бедренной кости, связанных с беременностью, у более чем 100 000 рожавших женщин, частота этого остеопороза составила 460 на миллион родов [99].

Поскольку это состояние, вероятно, неоднородно по своей этиологии и прогнозу, во всех случаях остеопороза, ассоциированного с беременностью/лактацией следует проводить тщательное обследование на предмет вторичных причин остеопороза.

• Потенциальные механизмы и этиологии
  • У женщин с изначально повышенной хрупкостью костей могут развиваться переломы в условиях физиологической нагрузки на скелет, связанной с беременностью и лактацией. Аномальные изменения в костной ткани, связанные с беременностью или лактацией, также могут способствовать развитию хрупкости костей при остеопорозе, связанном с беременностью и лактацией
  • Данные исследований микроархитектоники костной ткани согласуются с клинической картиной, которая обычно включает переломы в трабекулярных участках. В исследовании семи первородящих женщин с остеопоротическими переломами, периферическая количественная компьютерная томография высокого разрешения (HRpQCT) выявила выраженный дефицит микроархитектоники трабекул по сравнению со здоровыми кормящими женщинами [100].
  • В этиологических исследованиях хрупкости костей при остеопорозе, ассоциированном с беременностью/лактацией, сообщается о возможных первичных/генетических факторах, вторичных причинах и случаях, которые считаются идиопатическими. Проявления этого вида остеопороза, вероятно, могут быть обусловлены множеством различных и потенциально многофакторных этиологий.
  • В большинстве описаний случаев и серий наблюдений не выявлено известных причин остеопороза у большинства женщин [88,91,92,95]. Однако в ретроспективном исследовании 52 женщин с остеопорозом, связанном с беременностью/лактацией, у 35 женщин (67 %) выявлены факторы риска снижения плотности костной ткани до или во время беременности [93]. Другое ретроспективное когортное исследование показало, что 60% женщин с остеопорозом, ассоциированном с беременностью/лактацией (10 из 16) принимали по крайней мере одно лекарство, которое может способствовать развитию остеопороза, включая низкомолекулярный гепарин и глюкокортикоиды [90]. В исследовании 177 женщин с остеопорозом, как прием гепарина (18 %), так и целиакия (6 %) были связаны с более тяжелым течением заболевания [88].
  • Исследование ближайших родственников пациентов с остеопорозом, ассоциированном с беременностью/лактацией указывает на значительный генетический компонент [101]. Семейный анамнез остеопороза отмечается у 30-50% пациентов [88,90,93]. В когорте из 42 женщин с данным видом остеопороза, скрининг генетической панели выявил гетерозиготные варианты, классифицированные как вызывающие заболевание, у 8 женщин (19%) и гетерозиготные варианты, представляющие интерес, у 21 (50%) [102]. Мутации, классифицированные как вызывающие заболевание, были обнаружены в генах LRP5, WNT1, ALPL, COL1A1, COL1A2 и SLC34A3. В других исследованиях также были зафиксированы мутации в генах LRP5 и PLS3 у женщин с остеопорозом, связанным с беременностью/лактацией [2,103,104].
  • Примечательно, что несколько обнаруженных мутаций (например, в генах LRP5, WNT1) указывают на механизмы, связанные с состоянием низкого костного ремоделирования. В исследовании, оценивающем скорость костного ремоделирования на тканевом уровне (биопсия гребня подвздошных костей), было обнаружено, что у женщин с остеопорозом, ассоциированном с беременностью/лактацией, обследованных спустя более одного года после родов (в период, который должен отражать их исходное состояние костного ремоделирования), скорость костного ремоделирования была значительно ниже, по сравнению с другими пременопаузальными женщинами с необъяснимыми переломами, а также по сравнению с контрольной группой здоровых женщин [105]. Эти данные позволяют предположить, что нарушенная функция остеобластов или другие дефекты костеобразования могут вносить вклад в патофизиологию остеопороза, связанного с беременностью/лактацией.
• Долгосрочные результаты
  • Хотя некоторые продольные исследования сообщают об увеличении МПК позвоночника и бедренных костей в течение нескольких лет после беременности у женщин, не получающих костно-специфической терапии [106], также сообщается об увеличении риска повторных переломов (в целом, и в контексте последующей беременности) [91,95]. В исследовании, включавшем 107 пациенток с остеопорозом, связанном с беременностью/лактацией, наблюдавшихся в течение 6 лет, у 24 % произошли повторные переломы. Подавляющее большинство последующих переломов были переломами позвонков, а количество переломов на момент постановки диагноза предсказывало риск их повторения [91,95].
  • В другом исследовании с 16,3-летним наблюдением за 20 женщинами с этим видом остеопороза (среднее количество переломов 5,4 на одну пациентку), было обнаружено, что только у 3 из 20 женщин (15 %) произошли последующие переломы. Однако все пациентки при первичном обращении испытывали тяжелый физический и психологический стресс. Спустя 2 года после переломов, симптомы уменьшились, но большинство женщин не могли вернуться к работе в течение 3,3 года [107]. Результаты опроса, проведенного в социальных сетях, свидетельствуют о том, что психологический стресс, вызванный остеопорозом, ассоциированном беременностью/лактацией, может сохраняться в течение многих лет. Участниц онлайн- группы поддержки для женщин с остеопорозом, связанным с беременностью/лактацией, сравнили с контрольной группой женщин без остеопороза с помощью онлайн-опросника. Большинство женщин с остеопорозом выражали страх переломов (18 из 24, или 67 %) и страх падений (15 из 24, или 56 %) по сравнению с 0 и 2 % женщин, соответственно, в контрольной группе. В обеих группах период времени от последней беременности составлял от нескольких месяцев до восьми лет после родов [108].

У молодых женщин с хрупкостью костей, при отсутствии вторичных причин и нарушений обмена кальция, ставят диагноз «идиопатического остеопороза» (ИОП).

Два исследования, посвященные идиопатическому остеопорозу (ИОП), отметили следующие клинические особенности [61,109]:

• Заболевание одинаково часто встречалось среди женщин и мужчин.
• Часто встречался семейный анамнез остеопороза.
• Средний возраст на момент постановки диагноза составлял около 35 лет.
• Переломы, приведшие к диагнозу, обычно были множественными, происходили в течение 5-10 лет и затрагивали участки, богатые губчатой костной массой, такие как позвонки. Бедренная кость поражалась примерно в 10% случаев.

Идиопатический остеопороз, вероятно, является гетерогенным заболеванием. Предполагаемые механизмы развития заболевания включают дисфункцию остеобластов и другие формы первичного остеопороза, нарушения в оси гормон роста (ГР)/инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1), субклинический дефицит эстрогенов, повышенный костный обмен и гиперкальциурию [10,61,109-114]. При исследовании образцов биопсии костной ткани у женщин с ИОП, было выявлено гетерогенное ремоделирование костей, включая высокие, нормальные и низкие показатели костеобразования [10]. У некоторых женщин с идиопатическим остеопорозом (ИОП) причина потери костной массы может оставаться неизвестной, и у них наблюдается ускоренный метаболизм костной ткани. В то же время другие, с низкой скоростью формирования костной ткани, могут иметь хрупкость костей из-за недостаточного формирования пиковой костной массы без активного процесса потери костной массы.

Среди исследованных женщин наиболее выраженные микроструктурные нарушения костной ткани наблюдались у тех, у кого была самая низкая скорость формирования костной ткани. В одном из исследований женщин с ИОП, низкая скорость формирования костной ткани была связана с более высоким содержанием жира в организме и повышенным уровнем ИФР-1 [115]. Результаты исследования ИФР-1 были неожиданными, поскольку другие формы остеопороза с низким уровнем костного обмена обычно ассоциируются с низким уровнем ИФР-1. Неожиданная и парадоксальная связь между костным обменом и уровнем ИФР-1 привела к гипотезе, что атипичная регуляция костной и жировой тканей может способствовать механизмам развития остеопороза у некоторых женщин с ИОП [115].

У некоторых женщин в пременопаузе с необъяснимыми переломами может иметь место позднее проявление первичной формы остеопороза. Некоторые заболевания, связанные с аномальным развитием скелета и хрупкостью костей в детском возрасте, могут иметь самые разные клинические проявления и степень тяжести. В редких случаях эти состояния могут привести к появлению симптомов и/или постановке диагноза в раннем взрослом возрасте, а не в детстве. К таким состояниям относятся несовершенный остеогенез [116], гипофосфатазия (ассоциированная с остеомаляцией), синдром остеопороза-псевдоглиомы [103,104]/патогенные варианты гена LRP5 [117], а также синдром Элерса-Данлоса. Возраст, тяжесть заболевания и другие клинические особенности могут послужить поводом для обследования на предмет первичных причин остеопороза/переломов.

Генетический анализ у женщин с остеопорозом, ассоциированном с беременностью/лактацией, а также у женщин и мужчин с ИОП, проявляющимся в молодом возрасте, выявил редкие или новые мутации (например, в генах LRP5/LRP6, COL1A1 и COL1A2, PLS3, WNT1, DKK1, FKBP10, HGD, SLC34A3) у отдельных пациентов [1,2,118,119]. В исследовании полного экзомного секвенирования, включавшем 75 женщин с ИОП или идиопатическим низким уровнем МПК, у четырех женщин были обнаружены вероятно патогенные гетерозиготные варианты в генах LRP5 и PLS3. У еще четырех женщин выявлены гетерозиготные варианты с неопределенной значимостью в генах FKBP10, SLC34A3 и HGD. Эти генетические данные подтверждают гетерогенные механизмы развития ИОП. Некоторые находки были связаны с очень низким уровнем костного ремоделирования, в то время как другие - с высоким костным обменом, гиперкальциурией или камнями в почках. Примечательно также, что при полном экзомном секвенировании, у 89% испытуемых не было обнаружено патогенных генетических вариантов [2]. Необходимы дальнейшие исследования для выявления дополнительных генетических и негенетических причин ИОП.