Этиология рецидивирующего полихондрита (РП) неизвестна. По-видимому, существует генетическая предрасположенность, перекрест с другими иммунологическими патологиями и множество потенциальных триггеров, включая химическое воздействие, травмы и инфекции. Эта гипотеза подтверждается рядом наблюдений, предполагающих, что РП не первичное заболевание, а синдром, развивающийся под воздействием провоцирующих факторов у генетически предрасположенных лиц.

Связь рецидивирующего полихондрита (РП) с лейкоцитарным антигеном человека (HLA) класса I (HLA-A и HLA-B) не была выявлена [1]. Однако была описана ассоциация между РП и HLA II класса, в частности с HLA-DR4 [2]. Генетический анализ частоты встречаемости HLA класса II был проведен у 60 пациентов европеоидной расы с РП [2]; частота HLA-DR4 составила 56 %, по сравнению с 26 % в группе контроля. Генотипирование не выявило преимущественной ассоциации с определенными аллелями подтипа DR4, в отличие от четкой связи ревматоидного артрита (РА) с DRB10401 и DRB10404 [3].

Данные, полученные в японской популяции, не подтвердили ассоциацию с HLA-DR4, но выявили три аллеля HLA класса II, находящихся в неравновесном положении по отношению друг к другу и ассоциирующихся с РП. Два из них встречаются преимущественно в восточноазиатских популяциях. HLA-DQB1*05:02, третья аллель, присутствует также в европейских популяциях и может стать объектом дополнительных исследований. В восточноазиатской популяции не было выявлено ассоциаций этих аллелей с клиническими особенностями заболевания [4].

В аллелях, ассоциирующихся с ревматоидным артритом (РА), была выявлена общая область с очень похожей последовательностью, обозначаемая как общий эпитоп. Таким образом, хотя РП и РА могут иметь общие клинические и иммунологические особенности и иногда могут сосуществовать, вклад аллелей HLA-DRB1*04 в развитие заболевания может различаться между этими двумя патологиями.

В одном из исследований была отмечена отрицательная связь между наличием аллели HLA-DR6 и клиническими особенностями РП, включающими степень поражения органов и специфические органные проявления (такие как общие симптомы и назальный хондрит) [2]. У HLA-DR6-позитивных пациентов заболевание дебютировало позже, по сравнению с HLA-DR6-отрицательными пациентами. Значимость этой связи остается неясной и требует дальнейшего изучения.

В одном предварительном отчете предполагалась роль аллелей HLA класса II DQ. В этом исследовании оценивалось распределение аллелей HLA класса II среди 64 неродственных европеоидных пациентов с РП, по сравнению с 507 неродственными здоровыми людьми из группы контроля [5]. При РП отмечалось следующее распределение частоты аллелей: DQB1*0601 (4,7 против 0,9 %), DQA1*0103 (15,6 против 7,9 %) и DQA1*0301 (22,7 против 12,9 %). Кроме того, 59% пациентов экспрессировали аллель DQA10103 или 0301 по сравнению с 38% в контрольной группе. Это подтверждается также сообщением о том, что у двойных трансгенных мышей, экспрессирующих молекулы класса II DQA10301/DQB10302 и DQA10103/DQB10601, развивается тяжелый экспериментальный РП после иммунизации коллагеном II типа.

РП часто ассоциируется с заболеваниями соединительной ткани, эндокринными патологиями и воспалительными заболеваниями кишечника, в патогенезе которых, как полагают, важную роль играют иммунологические механизмы. К ним относятся системные некротизирующие васкулиты, болезнь Грейвса и язвенный колит.

С середины 1990-х годов выделяется особая подгруппа пациентов с сочетанием РП и миелодиспластического синдрома (МДС) [6-8]. Эти пациенты в основном описывались как пожилые мужчины с высокой смертностью, отсутствием хондрита дыхательных путей и диагнозом МДС [9]. Впоследствии, при описании нового синдрома, названного VEXAS (vacuoles, E1 enzyme, X-linked, autoinflammatory, somatic syndrome), было установлено, что соматические мутации в гене UBA1 вызывают заболевание, характеризующееся сочетанием воспалительных и гематологических признаков, включая МДС. В первом описании VEXAS, большая часть пациентов имела клинический диагноз РП. Пациенты с VEXAS были старше и, в большинстве, мужского пола, что объясняется Х-сцепленным характером мутаций [10]. Таким образом, весьма вероятно, что причиной описанной ранее подгруппы РП с МДС, был синдром VEXAS. В проспективном наблюдательном исследовании пациентов с РП, направленных в Национальные институты здоровья США (NIH) было установлено, что у 7,6 % пациентов с РП наблюдался синдром VEXAS [11].

• Токсины
  • При опытах на экспериментальной модели, после внутривенной инъекции предварительно нагретого «коктейля» из нескольких веществ, в течение 24 часов развивалось заболевание, имитирующее РП (воспаление хряща ушной раковины/носа, склерит, поражение аудиовестибулярного аппарата, периферических и осевых суставов) [12]. Смесь веществ состояла из соляной кислоты, жидкости для карбюратора, восковой внутренней матрицы ментолового назального ингалятора и водопроводной воды. Эти результаты напоминают ранние экспериментальные исследования, показавшие, что внутривенное введение необработанного папаина может вызвать разрушение ушного хряща молодых кроликов в течение четырех часов после введения, после чего у некоторых животных наступала дыхательная недостаточность, вызванная коллапсом трахеи и бронхов [13]. При этом отмечалась обратимая диффузная потеря метахромазии соединительной ткани, вследствие снижения количества протеогликанов.
• Травма
  • Непосредственная травма хрящевых структур также была описана в качестве триггера РП. Вероятно, это вызвано экспозицией антигенов белка хрящевого матрикса под воздействием травмы. Эти антигены вызывают аутоиммунный ответ, выработку аутоантител и аутоагрессию Т-лимфоцитов к хрящевым структурам, приводящую к хондриту в других анатомических областях [14,15].
• Инфекция
  • Инфекции, стимулирующие врожденный иммунный ответ, опосредованный NLR-рецептором и сигналом TLR-рецепторов, были признаны триггером развития аутоиммунных процессов при других заболеваниях [15]. Сообщалось о нескольких случаях РП, связанных с гепатитом С, что указывает на возможную роль инфекций в качестве триггера [16,17].

Несмотря на то, что провоцирующие факторы могут быть разными, все больше данных однозначно указывают на роль генетически обусловленных воспалительных и аутоиммунных механизмов, приводящих к нарушению структуры соединительной ткани и функции клеток. Помимо связи с HLA DR4, с этой гипотезой согласуются следующие наблюдения:

• Наличие аутоиммунных реакций, как антителозависимых, так и клеточно-опосредованных, направленных против компонентов внеклеточного матрикса хряща, таких как коллагены II, IX и XI типов, матрилин-1 и фракции протеогликанов [18-20].
• Некоторые наблюдения подтверждают вклад клеточно-опосредованной иммунной реакции на коллаген II типа [21]. Например, Т-клеточные клоны, выделенные у гетерозиготного пациента с рецидивирующим полихондритом (РП), имеющего аллели DRB1*0101/0401, показали специфичность к пептиду, полученному из коллагена II типа, который является иммунодоминантным эпитопом в трансгенной модели мышей с признаками РП. Дополнительный интерес представляют различия в специфичности антител к эпитопам коллагена II типа, выявленные у пациентов с ревматоидным артритом и РП. Реакция у больных РА была направлена на эволюционно сохранный домен коллагена II типа, также являющийся мишенью аутоиммунного ответа на мышиных моделях артрита, но не РП [22].
• Преобладание HLA-DR-позитивных антигенпрезентирующих клеток и CD4-позитивных Т-лимфоцитов в очагах поражения [23].
• Деструкция хряща может быть вызвана индукцией апоптоза в хондроцитах. Что связано с экспрессией хондроцитами матриксной металлопротеиназы (ММП)-3 и катепсина-К [24].
• Генетически регулируемая экспериментальная индукция признаков РП после иммунизации экспериментальных животных антигенами соединительной ткани.
• Избирательное снижение числа и функции NKT-клеток, лимфоцитов, отличающихся от обычных Т-, В- и NK-клеток, которые, предположительно, участвуют в контроле проявления аутоиммунного заболевания путем модуляции баланса экспрессии цитокинов [25].

Подобные находки привели к созданию объединяющей гипотезы, учитывающей генетическую предрасположенность, иммуногенность хрящевой ткани и специфические иммунологические механизмы, опосредующие развитие заболевания.

Протеогликаны хряща, типы коллагена, эластин и клеточная мембрана хондроцитов экспрессируют множество эпитопов, способных вызывать иммунный ответ [26-28]. Эти эпитопы в значительной степени скрыты в нативном состоянии из-за их конформационной структуры.

Ключевым моментом для понимания иммунопатологической роли компонентов соединительной ткани при РП является знание их распределения в тканях, так как поражения при этом заболевании обычно затрагивают трахею, нос и ушные раковины, а также имеют общие антигенные свойства.

• Хотя коллаген II типа временно присутствует во многих тканях во время эмбриогенеза, впоследствии он экспрессируется только в двух местах: в фибриллярной структуре матрикса хряща и в стекловидном теле глаза [29].
• Коллаген IX типа - фибриллярная форма коллагена с прерывистыми тройными спиралями, обладающая свойствами протеогликана. Это молекулярный соединитель, организующий и закрепляющий фибриллы коллагена II типа в определенной трехмерной структуре матрикса соединительной ткани.
• Коллаген XI типа, регулирующий размер фибрилл, равномерно распределен в хряще и преимущественно сосредоточен около клеток.
• Хотя матрилин-1 является матриксным белком, уникальным для эпифизарного хряща плода, у взрослых он экспрессируется только в хрящах ушной раковины, носа, трахеи и ребер [30,31]. В моделях на животных, иммунизация к матрилину-1 может вызывать синдром, подобный РП.

Эпитопы протеогликанов распространены повсеместно и встречаются в различных тканях, включая соединительную ткань медии и интимы аорты, переднюю часть увеального тракта, клапаны сердца, эндоневрий и периневрий зрительных нервов, подслизистую оболочку трахеи, эндотелиальные клетки, базальные мембраны клубочков и канальцев почек, сарколемму миокарда и синовиоциты [26-29,32].

Определенный интерес представляет перекрестная реактивность между протеогликанами хряща, стрептококковыми пептидогликанами и очищенным белковым производным Mycobacterium tuberculosis [33]. Моноклональное антитело, полученное из В-клеток периферической крови пациента с РП, реагировало с очищенным цитоскелетным антигеном (десмином), коллагеном II типа и протеогликанами [34]. Также была показана перекрестная реактивность этого антитела с белком теплового шока 60, полученным из M. tuberculosis. Нельзя исключать возможность того, что экзогенный антиген индуцирует продукцию антител, способных перекрестно реагировать с аутоантигенами и тем самым способствовать развитию аутоиммунитета.

У грызунов и приматов, иммунизированных нативным коллагеном II или XI типа хряща, может развиться деструктивная артропатия, ассоциированная с главным комплексом гистосовместимости (MHC). Это состояние коррелирует как с экспрессией антител, специфичных к конформационным детерминантам коллагена, так и с клеточно-опосредованными иммунными реакциями, которые не обладают конформационной или коллаген-специфической специфичностью [35,36]. Остается неясным, могут ли Т-клетки самостоятельно вызывать артрит, хотя они, вероятно, играют основную роль в поддержании этого процесса. В более поздний период после иммунизации может развиться хондрит ушной раковины, независимо от проявления артрита [37,38].

Эти реакции, по-видимому, находятся под контролем множества генов, которые частично связаны с Ir-областью MHC [39,40]. Считается, что эта область отвечает за регуляцию экспрессии генов, а также тяжесть и скорость прогрессирования заболевания. Дисбаланс подтипов Т-хелперов может играть важную роль в развитии деструкции хряща [41]. Однако при коллаген-индуцированном артрите не наблюдается поражения глаз, ларинготрахеобронхиальной системы или сердечно-сосудистой системы, в отличие от РП у людей.

Роль молекул HLA DQ II в антигенной презентации коллагена II типа и последующей инициации коллаген-индуцированного артрита была изучена с помощью трансгенных мышей, лишенных экспрессии эндогенных молекул HLA класса II [42]. Эти молекулы HLA, экспрессирующиеся на поверхности клеток, могут позитивно селектировать (выбирать) CD4+ Т-клетки, экспрессирующие различные V-бета Т-клеточные рецепторы. У трансгенных мышей, экспрессирующих DQ8, в ответ на иммунизацию коллагеном развивается тяжелый артрит, а у мышей, экспрессирующих DQ6, нет. У трансгенных мышей, экспрессирующих DQ6 и DQ8, после иммунизации коллагеном II типа развивается тяжелый РП, проявляющийся как полиартритом, так и ушным хондритом. У более старых мышей, несущих как DQ6, так и DQ8, хондрит развивается спонтанно (в отсутствие иммунизации коллагеном или введения адъювантов) [43].

Экспрессия DQ8 в организме мышей с генотипом NOD (диабет 1 типа (без ожирения)) и отсутствием эндогенных молекул класса II также связана с восприимчивостью к хондриту, вызванному иммунизацией коллагеном II типа [44]. В этом случае иммунизация коллагеном II типа приводит к воспалению ушного хряща у большей части животных и образованию антител к коллагену II и IX типа. Иммунизация этого штамма мышей коллагеном типа IX часто приводит к хондриту.

Матрилин - 1

В других моделях использовался белок хрящевого матрикса (матрилин-1) в качестве иммуногена, для попытки воспроизведения тканевого распределения поражений при рецидивирующем полихондрите (РП) [45,46]. Матрилин-1 экспрессируется в хряще ростовой пластинки во время развития организма, во взрослом возрасте остается в носовой перегородке, трахее, ушных раковинах и хряще грудинно-мечевидного сустава [30,31]. Иммунизация крыс этим белком приводит к развитию отека носа, эпистаксиса (носовое кровотечение), а также тяжелого экспираторного стридора из-за поражения трахеи [45]. Отмечалось, что самки крыс более восприимчивы, чем самцы. При этом выраженный IgG-ассоциированный ответ против матрилина-1 демонстрировали все исследуемые животные, однако заболевание развивалось только у некоторых. При использовании модифицированных с рождения мышей, вероятность развития заболевания регулируется как генами MHC, так и генами, не относящимися к MHC, и зависит от альфа-бета Т-клеток [47]. У мышей, лишенных интерлейкина (IL)- 10 путем делеции гена, заболевание протекает значительно тяжелее и начинается раньше.

Дальнейшие исследования с использованием модели матрилина-1 показали, что развитие рецидивирующего полихондрита (РП) связано как с антителозависимыми, так и с комплементозависимыми механизмами. При дефиците В-клеток, ни продукция специфических антител, ни заболевание не могли быть индуцированы у иммунизированных матрилином-1 мышей [48]. У мышей с дефицитом В-клеток, которым вводили специфические антитела к матрилину-1, развился эрозивный хондрит дыхательных путей. У иммунизированных матрилином-1 мышей, генетически идентичных между собой, за исключением локуса фактора комплемента 5, респираторный дистресс развивался значительно реже, что свидетельствует о потенциальной важности функционального C5.

Применимость этих результатов к человеку неясна. Фрагменты матрилина-1 были обнаружены в сыворотке крови пациента с РП во время активного воспаления [46], а у других пациентов были зарегистрированы как гуморальные, так и клеточно-опосредованные иммунные реакции [46,49]. Антитела к матрилину присутствуют у меньшинства пациентов с РП. Это было продемонстрировано при исследовании сывороток 97 пациентов, полученных в одной временной точке; у 13 из 97 были обнаружены антитела IgG и/или IgM к матрилину-1; при этом их наличие коррелировало с респираторными симптомами в 69% случаев [50]. Однако у 40 % пациентов с клиническими признаками поражения гортани и трахеи не было выявлено антител к матрилину-1.

Иммунный ответ с последующим высвобождением цитокинов может играть ведущую роль в разрушении хряща при РП. Иммунные комплексы, образованные in situ и/или локализованные за счет сродства к полианионным протеогликанам, связываются с поверхностью хряща. Попытка их удаления фагоцитами приводит к высвобождению матрикс-деградирующих металлопротеиназ, кислородных метаболитов и/или цитокинов [42].

Цитокины, такие как ИЛ-1 и фактор некроза опухоли (ФНО), индуцируют выработку хондроцитами матрикс-деградирующих металлопротеиназ, активатора плазминогена и простаноидов [51-53]. Они также могут обратимо снижать синтез хондроцитами коллагена и/или протеогликанов [54-57].

Ведущая роль клеточно-опосредованных иммунных реакций в патогенезе РП подтверждается исследованиями цитокинового профиля сыворотки крови [58]. Проводилось сравнение уровней циркулирующих цитокинов у пациентов с активной формой РП, пациентов с ревматоидным артритом и здоровых людей из контрольной группы. Средние сывороточные уровни моноцитарного хемоаттрактантного белка 1 (MCP-1), макрофагального воспалительного белка 1 бета (MIP-1 бета) и ИЛ-8 были значительно выше у пациентов с РП, по сравнению с контрольной группой. Профиль при ревматоидном артрите отличался, демонстрируя картину повышения общего уровня нескольких цитокинов, а не дискретные повышения, как при РП. Каждый из трех цитокинов, повышающихся при РП - провоспалительный хемокин; MCP-1 и MIP-1 бета, рекрутируют и активируют циркулирующие моноциты/макрофаги. ИЛ-8 вырабатывается активированными моноцитами/макрофагами, частично привлекая нейтрофилы. Хондроциты постоянно экспрессируют и накапливают эти цитокины, а их рецепторы находятся на активированных Т-клетках.

Хрящ содержит конститутивную (постоянно активную) и индуцируемую сеть регуляции метаболизма факторов роста и цитокинов, которая может функционировать в аутокринном/паракринном режиме для модуляции нормального роста и метаболизма хряща. Она также может играть патофизиологическую роль, способствуя изменению метаболизма хондроцитов и неэффективному восстановлению тканей [59]. Например, основной фактор роста фибробластов, являющийся неотъемлемой частью этой сети, повышает уровень рецепторов ИЛ-1 и ФНО, которые, в свою очередь, ингибируют активность инсулиноподобного фактора роста-1, необходимого для оптимальной анаболической функции хондроцитов [60].

Гипотетическая схема патогенеза рецидивирующего полихондрита (RPC) начинается с повреждения, которое приводит к экспозиции эпитопов соединительной ткани или клеточных мембран, что вызывает воспалительный и генетически обусловленный иммунный ответ.

Хрящ можно рассматривать как иммунологически «привилегированную» ткань благодаря как конформационной структуре его основных компонентов соединительной ткани, так и его бессосудистой и безлимфатической среде. Под «привилегированностью» подразумевается отсутствие развития иммунологической толерантности к собственным компонентам.

Целостность хряща при РП может быть нарушена под воздействием множества провоцирующих факторов, включая:

• Повреждение сосудов, прилегающих к хрящу, независимо от причины, с последующей экссудацией воспалительных клеток, ответственных за повреждение ткани
• Прямое травматическое, токсическое, инфекционное или химическое повреждение
• Системный или местный процесс, прямо или косвенно нарушающий метаболизм хондроцитов
• Инфекционный агент, обладающий тропностью к хондроцитам
• Антигенная мимикрия между инфекционным агентом и антигеном соединительной ткани, как указано выше

Последующее повреждение матрикса может привести к высвобождению или экспозиции нативных или модифицированных антигенов соединительной ткани in situ. Генетически обусловленная сенсибилизация организма способствует развитию как гуморального, так и клеточно-опосредованного иммунного ответа. Патологические последствия, частично отражающие образование иммунных комплексов in situ, могут быть широко распространенными из-за наличия общих эпитопов с компонентами матрикса. Альтернативно, хрящ и другие соединительные ткани могут выступать в роли «невинных свидетелей», отражая аффинность-ассоциированную адсорбцию предварительно сформированных комплексов.

Последующий воспалительный ответ способствует дальнейшему разрушению соединительной ткани за счет действия ферментов и кислородных метаболитов. Цитокины, высвобождаемые в окружающую среду, могут дополнительно усугублять патологический процесс, индуцируя высвобождение протеиназ хондроцитами и фибробластами соединительной ткани, нарушая восстановление матрикса и вызывая системные симптомы и острую фазу воспаления.