Введение
Ревматоидный васкулит (РВ) представляет собой деструктивный воспалительный процесс, в основе которого лежит поражение стенки кровеносного сосуда. Это заболевание практически всегда развивается у пациентов с длительно протекающим, тяжелым ревматоидным артритом (РА). Ревматоидный васкулит часто ассоциируется со значительной потенциальной заболеваемостью, требует интенсивной иммуносупрессивной терапии и приводит к значительно более высокой смертности, чем сам ревматоидный артрит. У пациента с ревматоидным васкулитом можно обнаружить клинические признаки поражения сосудов как среднего, так и мелкого калибра. РВ приводит к некрозу, окклюзии кровеносных сосудов и ишемии тканей, что по своей клинике напоминает другие формы системных васкулитов, в частности узелковый полиартериит (заболевание сосудов среднего калибра) и кожный васкулит сосудов мелкого калибра.
Ревматоидный артрит - не единственное ревматологическое заболевание, связанное с развитием васкулита. Пациенты с системной красной волчанкой (СКВ) также подвержены повышенному риску развития васкулита, особенно те, у кого заболевание начинается в детском возрасте, сопровождается феноменом Рейно, гематологическими проявлениями и более высокой активностью болезни [1].
Понимание факторов, провоцирующих такие крайние проявления воспаления кровеносных сосудов при РА, остается ограниченным. Хотя снижение продолжительности жизни и ранняя сердечно-сосудистая смертность при РА хорошо известны, считается, что ревматоидный васкулит коронарных сосудов встречается крайне редко. Нет доказательств того, что атеросклеротическое поражение сосудов само по себе приводит к РВ, несмотря на множество общих факторов риска для этих двух осложнений ревматоидного артрита. Атеросклеротическая ишемическая болезнь сердца и ее связь с РА подробно обсуждаются отдельно.
Гистопатология и классификация ревматоидного васкулита
Ревматоидный васкулит (РВ) относится к формам васкулита, связанных с системным заболеванием, а не классифицируется, как васкулит сосудов мелкого, среднего калибра или вариабельных сосудов. Первое описание серии пациентов с ревматоидным васкулитом было опубликовано в 1951 году, где описывалось трансмуральное воспаление крупных артериол и мелких артерий у 5 из 55 пациентов (9%), которым проводилась биопсия скелетных мышц [2]. Классификация васкулитов, опубликованная в 1978 году, была ориентирована на кожные проявления РВ и отнесла его к подкатегории гиперчувствительного ангиита, связанного с отложением иммунных комплексов, преимущественно в мелких венулах [3]. Хотя такой тип поражения кровеносных сосудов встречается при ревматоидном васкулите, наиболее тяжелые клинические проявления этого заболевания обусловлены васкулитом, поражающим артерии среднего калибра и напоминающим узелковый полиартериит.
Включение РВ в какую-либо классификацию васкулитов затруднительно из-за вариабельности как калибра пораженного сосуда, так и гистологических находок. В трех основных классификациях васкулитов, опубликованных в 1990-х годах, не рассматривались «вторичные» формы васкулита, возникающие у пациентов с известными «заболеваниями соединительной ткани» (системными аутоиммунными ревматическими заболеваниями) [4-6]. Однако группа экспертов по васкулитам, собравшаяся в 2011 году на второй Международной консенсусной конференции в Чапел-Хилле, обновила предыдущую классификацию и включила четыре новые категории васкулитов, одна из которых - «васкулит, ассоциированный с системным заболеванием» [7]. Участники конференции отказались от широкого деления всех васкулитных заболеваний на «первичные» и «вторичные» формы васкулита, исходя из предположения, что дальнейшие исследования со временем могут привести к тому, что некоторые состояния перейдут из категории первичных во вторичные по мере того, как патогенез этих заболеваний станет более понятным.
Гистологические находки при ревматоидном васкулите могут включать 1) лейкоцитокластический васкулит, связанный с отложением иммунных комплексов в венулах, капиллярах и артериолах; и 2) малоиммунные поражения (то есть воспаление, связанное с минимальным отложением иммунореактивных веществ) в артериях среднего калибра и почечных клубочках. Одним из парадоксальных наблюдений при РВ является то, что, хотя почечные клубочки считаются мелкими кровеносными сосудами (почечный эквивалент капилляров), хорошо задокументированные и изученные случаи поражения почек при ревматоидном васкулите обычно связаны с малоиммунным гломерулонефритом.
Аортит у пациентов с ревматоидным васкулитом представляет собой гранулематозное поражение с лимфоплазмоцитарной инфильтрацией, некрозом гладкой мускулатуры средней оболочки и потерей эластических волокон. Эти данные в целом схожи с другими васкулитами крупных сосудов, при которых аортит встречается чаще, например гигантоклеточный артериит и артериит Такаясу [8]. Помимо воспаления аорты и разрушения ее стенки, поражения при аортите у пациентов с ревматоидным артритом (РА) также часто вовлекают области атеросклеротических изменений [9]. Хотя ревматоидный васкулит может возникать в коронарных артериях, ревматоидный артрит является значимым фактором риска развития атеросклероза.
Воспаление кровеносных сосудов - основной признак РА, однако воспалительные изменения сосудов в синовиальной оболочке обычно не рассматриваются как ревматоидный васкулит. Гистологически воспаление синовиальной оболочки характеризуется скоплением мононуклеарных клеток вокруг посткапиллярных венул. Тем не менее, сосудистое воспаление считается ключевым событием в формировании ревматоидных узелков [10]. При образовании узелков, васкулит мелких сосудов приводит к фибриноидному некрозу, который формирует ядро поражения, окруженное пролиферацией фибробластов.
На практике могут быть затруднения в формальном подтверждении ревматоидного васкулита при некоторых тяжелых внесуставных осложнениях РА, хотя васкулит может вносить свой вклад в клинические проявления. Например, склерит и эписклерит обычно имеют васкулитную природу. Напротив, в большинстве случаев поражения легких, увеита, миозита и ишемической кардиомиопатии при РА, васкулит не проявляется. У больных РА с острым коронарным синдромом смертность значительно выше по сравнению с пациентами без РА, однако артериит, поражающий коронарные сосуды, является редким проявлением РВ. Не исключена вероятность того, что РВ может быть недооцененной причиной этих состояний.
Этиология и факторы риска ревматоидного васкулита
Общая информация
Этиология ревматоидного васкулита (РВ) остается неясной. Предполагаемые триггеры включают в себя вирусные инфекции и препараты, используемые для лечения ревматоидного артрита (РА), в том числе глюкокортикоиды, обычные небиологические болезнь-модифицирующие антиревматические препараты (БМАРП) и ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО); однако ни один из этих факторов не был однозначно и убедительно связан с развитием ревматоидного васкулита. Генетические особенности и курение сигарет также предполагаются в качестве факторов риска развития РВ.
С 1990-х годов отмечается снижение частоты случаев ревматоидного васкулита [11-13]. Причины этого неясны, но, вероятно, связаны с общим увеличением эффективности лечения РА.
Например, в когорте из 86 пациентов, наблюдавшихся в одном специализированном центре третьего уровня, у которых ревматоидный васкулит был диагностирован в период с 2000 по 2010 годы, факторами риска развития РВ, после корректировки на возраст и длительность заболевания оказались: курение на момент постановки диагноза ревматоидного артрита, сопутствующие сосудистые заболевания (периферические сосудистые заболевания и цереброваскулярные заболевания), а также тяжелый ревматоидный артрит (определяемый наличием рентгенографических эрозий, ревматоидных узелков или необходимостью хирургического вмешательства на суставах) [14]. Пациенты, использовавшие биологические препараты, подвергались повышенному риску развития ревматоидного васкулита, в то время как те, кто принимал гидроксихлорохин (ГХ) или аспирин в низких дозах, имели пониженный риск.
Этиология
Неадекватная терапия ревматоидного артрита (например, из-за отсутствия доступа к медицинской помощи) может быть связана с повышенным риском развития ревматоидного васкулита [15]. Другие предполагаемые причины и сопутствующие наблюдения включают:
- Вирусные инфекции
- Вирусные инфекции предполагаются в качестве возможной причины ревматоидного васкулита, однако доказательств в пользу этих гипотез недостаточно. Хотя хронические инфекции вируса гепатита С часто ассоциируются с развитием системного васкулита (смешанная криоглобулинемия), клинические проявления и патологические находки криоглобулинемии отличаются от таковых при РВ. Кроме того, у большинства пациентов с РВ нет вируса гепатита С, и у них не выявляются криоглобулины.
- У двух пациентов с подозрением на ревматоидный васкулит, была выявлена РНК вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ) в инфильтрирующих лимфоцитах из стенок сосудов язвенных поражений кожных покровов [16]. В обоих случаях патология имела сходство с ВЭБ-ассоциированным лимфогранулематозом. После прекращения приема метотрексата (MTX) язвы у обоих пациентов регрессировали. У другого пациента, получавшего MTX и преднизолон, развились язвенные и неязвенные подкожные узелки с положительным окрашиванием на ВЭБ на всех конечностях, которые разрешились после прекращения приема MTX [17]. Также описано изъязвление слизисто-кожных покровов, подобное васкулиту и ассоциированное с ВЭБ, характеризующееся крупными атипичными В-лимфоцитами в язвенных поражениях полости рта у пациентов с РА, получавших MTX [18]. Однако, ни у детей [19], ни у взрослых [20] с артритом и хронической ВЭБ-инфекцией, получающих лечение MTX, в целом не отмечалось увеличения вирусной нагрузки ВЭБ.
- Глюкокортикоиды и небиологические БМАРП
- Многочисленные препараты, используемые для лечения ревматоидного артрита, также предполагаются в качестве триггеров ревматоидного васкулита, отчасти из-за некоторого сходства между лекарственно-индуцированным кожным васкулитом мелких сосудов и РВ.
- В частности, было высказано предположение, что лечение ревматоидного артрита глюкокортикоидами играет роль в развитии ревматоидного васкулита. Эта связь отчасти косвенная, поскольку первые случаи ревматоидного васкулита были выявлены вскоре после открытия кортизона [21]. Кроме того, предполагаемая связь между применением глюкокортикоидов и развитием РВ почти наверняка отражает их более широкое применение у пациентов с тяжелым РА, то есть именно в той группе пациентов, которая предрасположена к развитию РВ.
- Те же соображения применимы к связи между развитием ревматоидного васкулита и лечением внутримышечным золотом, пероральным пеницилламином и азатиоприном [22,23].
- Ингибиторы ФНО
- нет никаких данных о том, что применение ингибиторов ФНО предрасполагает к развитию РВ, хотя анти-ФНО терапия была связана с развитием кожного васкулита у незначительного количества пациентов с РА, получавших эти препараты. Формы васкулита, описанные при использовании ингибиторов ФНО, обычно умеренной степени тяжести, напоминают кожный васкулит сосудов мелкого калибра и, как правило, проходят после прекращения приема препарата. Однако у небольшой части таких пациентов поражения могут рецидивировать при возобновлении терапии ингибиторами ФНО [24]. Использование ингибиторов ФНО также связано и с рядом других кожных побочных эффектов, включая псориазо-подобные высыпания и гранулематозные поражения.
Генетические факторы риска
Некоторые данные указывают на роль основных молекул комплекса гистосовместимости (MHC) в патогенезе ревматоидного артрита. Помимо роли человеческого лейкоцитарного антигена (HLA)-C*03 во вкладе клеточно-опосредованного иммунитета в развитие ревматоидного васкулита, другие генетические исследования предположили возможную связь между РВ и локусом DRB1*0401 [25, 26]. Так, например, в одной серий наблюдений хотя бы один аллель DRB1*0401 присутствовал у 71% пациентов с РВ по сравнению с 58% пациентов с РА без васкулита [26]. Риск развития васкулита был повышен у пациентов, гомозиготных по этому локусу. Однако в другом исследовании "случай-контроль" результаты оказались несколько иными, аллель DRB1*0401 был связан с 10-20-кратным увеличением риска развития кожного васкулита, но не сопровождался увеличением риска развития системного васкулита [27].
Мета-анализ 2004 года, включавший 14 исследований и в общей сложности 129 пациентов с ревматоидным васкулитом, выявил связь определенных генотипов общего эпитопа с развитием РВ [28]. Наличие общего эпитопа, даже в двух копиях, не было достоверно связано с развитием РВ. Однако три специфические комбинации аллелей, содержащих общий эпитоп (DRB1*0401/*0401, *0401/*0404 или *0101/*0401), были связаны с повышенным риском развития васкулита (отношения шансов [OШ] составляли 6,2, 4,1 и 4, соответственно). Другие исследования выявили целый ряд других генетических локусов, которые могут быть связаны с развитием РВ [29-32].
Курение сигарет
Курение сигарет является единственным фактором окружающей среды, который, достоверно увеличивает риск развития ревматоидного васкулита. Курение было определено, как фактор риска более тяжелого течения РА еще до того, как оно было признано фактором риска самого РА. В когорте из 256 пациентов с РА из Великобритании, курение в течение последнего года значительно чаще встречалось среди мужчин с сопутствующим васкулитом, особенно с поражением ногтевого ложа, по сравнению с мужчинами без васкулита (74% против 39%). Похожая, но статистически не значимая тенденция наблюдалась и у женщин [33]. Последующие исследования показали, что курение тесно связано с повышенным риском развития РА [34,35] и более тяжелым течением заболевания [36].
Исследование пациентов с РА из США и Швеции выявило статистически значимое повышение риска развития РВ у курильщиков с РА (скорректированное отношение шансов (ОШ) 2,02, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,01-4,02) [37]. Степень риска была сопоставима с риском, обусловленным наличием общего эпитопа HLA-DRB*04, хотя и не так сильна, как при наличии аллелей HLA-C3 (скорректированный ОШ 3,70, 95% ДИ 1,83-7,48). В данном исследовании не было выявлено синергии между HLA-C3 и курением в отношении развития РВ, в отличие от выраженного взаимодействия генов и факторов окружающей среды, наблюдаемого между курением и общим эпитопом при развитии ревматоидного артрита (РА) [38].
Недостаточно данных для того, чтобы установить, имеют ли пациенты с ревматоидным васкулитом более высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), по сравнению с другими пациентами с ревматоидным артритом, а также имеют ли ревматоидный васкулит и сердечно-сосудистые заболевания при РА общий патогенез. Повышенный риск ССЗ при РА, по-видимому, превышает тот, который можно было бы объяснить курением и другими традиционными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний [39,40].
Патофизиология ревматоидного васкулита
Механизмы повреждения сосудов при ревматоидном васкулите
Общая информация
Предполагаемые механизмы разрушения стенки сосудов при ревматоидном васкулите включают:
- «нацеливание» аутоантител на сосудистую стенку
- сопутствующее воспаление вследствие отложения иммунных комплексов
- косвенное повреждение вследствие локального антиген-опосредованного клеточного иммунного ответа
- повреждение эндотелия, вызванное цитокинами и свободными радикалами
В каждом из этих предполагаемых механизмов могут участвовать многочисленные компоненты иммунной системы.
Антитела к эндотелиальным клеткам
Антитела, направленные против поверхности эндотелиальных клеток, присутствуют примерно у 75% пациентов с ревматоидным васкулитом, по сравнению с 15-20% пациентов с изолированным ревматоидным артритом (РА) [41, 42]. Повышенное количество этих антител предполагает, что антитело-зависимая клеточная цитотоксичность или антитело-зависимая комплемент-опосредованная цитотоксичность могут разрушать стенку сосуда [41, 43]. Теоретически это повреждение может усиливаться ревматоидными факторами класса иммуноглобулина G (IgG), которые практически всегда присутствуют у пациентов с РВ, уровень которых коррелирует с потреблением комплемента [44]. Несмотря на некоторые данные, подтверждающие роль анти-эндотелиальных антител при РВ, в определении антигенных мишеней в эндотелии для таких антител достигнут незначительный прогресс, и их истинное значение пока неизвестно.
Антинейтрофильные цитоплазматические антитела
Антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА) могут выявляться у пациентов с РА и иметь патогенетическое значение при ревматоидном васкулите, хотя классически АНЦА связаны с тремя типами васкулита сосудов малого калибра: гранулематозом с полиангиитом (ГПА), микроскопическим полиангиитом (МПА) и эозинофильным гранулематозом с полиангиитом. У пациентов с РА часто выявляются аутоантитела с атипичным (немиелопероксидазным [MПO] перинуклеарным) АНЦА-паттерном [45]. Ревматоидный васкулит в большей степени ассоциирован с АНЦА-реактивностью, причем примерно у половины пациентов наблюдается перинуклеарный-АНЦА паттерн, но при этом только у пятой части или меньше обнаруживаются положительные антипротеиназные-3 или анти-MПО антитела [46]. АНЦА непосредственно участвуют в патогенезе васкулита сосудов малого калибра [47], поэтому их присутствие у значительной части пациентов с РА, у которых развивается васкулит, может указывать на участие в патогенезе РВ активированных аутоантителами нейтрофилов.
В классических АНЦА-ассоциированных васкулитах, эти антитела, выявляемые с помощью непрямой иммунофлюоресценции с нейтрофилами-мишенями, обычно формируют цитоплазматический АНЦА-паттерн (Ц-АНЦА) при связывании с нейтрофильной протеиназой-3 и перинуклеарный АНЦА (П-АНЦА) паттерн при связывании с МПО нейтрофилов. Перинуклеарный паттерн также может наблюдаться при связывании антител с белками нейтрофилов, такими как лизоцим, катепсин G, эластаза и лактоферрин. Классически этот паттерн ассоциируется с воспалительными заболеваниями кишечника и аутоиммунным гепатитом [48].
Отложение иммунных комплексов
Относительно неспецифическая форма повреждения сосудов может возникать при отложении циркулирующих иммунных комплексов, которые могут быть выявлены в субэндотелии пораженных сосудов при ревматоидном васкулите [49]. Циркулирующие иммунные комплексы IgG являются очень чувствительным маркером для РВ, обнаруживаясь практически у всех пациентов. Наличие иммунных комплексов IgA в сыворотке крови, хотя и менее чувствительно, может быть более специфичным [50]. Тем не менее, тестирование на иммунные комплексы IgA не применяется в рутинной клинической практике, и их клиническая значимость требует дальнейшего изучения.
Отложение иммунных комплексов может быть обнаружено в непораженных участках кожи у пациентов с РВ [51]. Таким образом, разрушение сосудов, вызванное отложением иммунных комплексов, вероятно, зависит от дополнительных патогенетических процессов. Факторы, влияющие на патогенность иммунных комплексов, вероятно, включают:
- Дифференцированное отложение компонентов комплемента
- У пациентов с ревматоидным васкулитом выявляются С3 и С4, связанные с циркулирующими иммунными комплексами, что является высокоспецифичным признаком васкулита и, по-видимому, коррелирует с рецидивами заболевания [52]. Активация этих компонентов комплемента приводит к провоспалительным эффектам. Нарушения, связанные с активацией комплемента, также оказывают выраженное влияние на метаболизм иммунных комплексов (см. ниже).
- Количество и тип ревматоидного фактора
- У пациентов с ревматоидным васкулитом, как правило, значительно более высокие уровни ревматоидных факторов IgM, IgA и IgG в сыворотке крови, по сравнению с пациентами с ревматоидным артритом без РВ [44, 53]. Повышенный уровень ревматоидного фактора может усиливать образование иммунных комплексов и снижать их клиренс [54], тем самым способствуя отложению иммунных комплексов в периферических сосудах.
- Повышенная частота иммунных комплексов, содержащих IgA
- В то время как IgG и IgM преимущественно активируют классический путь комплемента, IgA-содержащие иммунные комплексы активируют комплемент по альтернативному пути. У низших приматов иммунные комплексы с IgA имеют повышенную склонность к отложению в других органах, кроме печени и селезенки, отчасти потому, что они менее эффективно связываются с эритроцитами, по сравнению с иммунными комплексами с IgG [55]. Поэтому у людей с преобладанием IgA-ответной реакции на внутрисосудистый антигенный стимул, могут формироваться иммунные комплексы, которые обходят ретикулоэндотелиальную систему печени и селезенки, откладываются в чувствительных сосудистых руслах, активируя альтернативный путь комплемента и усиливая сосудистое воспаление.
- Сниженная способность к обработке циркулирующих иммунных комплексов
- Моноциты пациентов с ревматоидным васкулитом и активным ревматоидным артритом, обладают сниженной способностью связывать и разрушать IgG-содержащие иммунные комплексы, по сравнению с моноцитами пациентов с РА в ремиссии [56]. Отчасти это может быть связано с пониженной экспрессией рецепторов к комплементу и сниженной способностью разрушать активированный C3b [57]. Что еще более важно, у пациентов с РВ часто выявляются антитела к C1q [58]. Эти антитела могут препятствовать нормальной опсонизации иммунных комплексов системой комплемента.
Клеточно-опосредованный иммунитет
Предполагается, что активированные лимфоциты играют более прямую роль в разрушении стенки сосудов, а не просто участвуют в регуляции выработки антител. Циркулирующие Т-клетки с уникальным фенотипом присутствуют в повышенном количестве у значительной части пациентов с РВ, тогда как у пациентов с неосложненным РА их количество меньше [59]. Большой процент циркулирующих CD4+ Т-клеток у пациентов с РВ лишен экспрессии важной ко-стимулирующей молекулы CD28. Такие Т-клетки практически никогда не обнаруживаются у здоровых людей. Эти CD4+ CD28- Т-клетки имеют ряд общих черт с цитотоксическими лимфоцитами и естественными клетками-киллерами (NK), выделяя большое количество гамма-интерферона. Они также способны лизировать соответствующие клетки-мишени за счет высвобождения цитолитических гранул.
Как и NK-клетки, эти необычные лимфоциты экспрессируют Ig-подобные рецепторы клеток-киллеров (KIR), активируемые при взаимодействии с различными молекулами главного комплекса гистосовместимости (MHC) класса I на эндотелиальных и других клетках. В частности, практически все CD4+ CD28-негативные клоны, выделенные у пациентов с РВ, экспрессируют стимулирующий рецептор KIR2DS2, но не экспрессируют семейство связанных ингибирующих KIR-рецепторов [59]. Экспрессия семейства генов KIR2D на хромосоме 19q13.4 значительно варьирует между людьми, однако практически у всех из 30 пациентов с РВ был выявлен ген KIR2DS2 (отношение шансов [OШ] 7,96 для пациентов с РВ по сравнению с неосложненным РА). Отношение шансов для большой группы не специфически отобранных пациентов с РА без РВ составило 0,7, по сравнению с контрольной группой, что свидетельствует о высокой репрезентативности гена KIR2DS2 у пациентов с РВ.
Рецепторы KIR2D избирательно взаимодействуют с определенными аллелями локуса человеческого лейкоцитарного антигена (HLA)-C главного комплекса гистосовместимости (MHC). В частности, HLA-C*03 чаще встречается у пациентов с РВ по сравнению с пациентами с неосложненным РА [37]. Эта ассоциация, по-видимому, не обусловлена дисбалансом сцепления с аллелем DRB1*0401, который также является другим установленным фактором риска. Есть предположение, что KIR2DL3 является возможным защитным фактором от РВ, так как он был выявлен на сопоставимых уровнях у 23 бразильских пациентов с РВ и контрольной группе здоровых, но отсутствовал у пациентов с РА без васкулита [32]. Таким образом, наличие рецептора KIR2D, распознающего молекулы класса I, и его схожего аллельного лиганда из MHC I класса, являются независимыми факторами риска развития тяжелого РВ. Это создает основу для дальнейших исследований специфической роли CD4+ CD28-негативных лимфоцитов в опосредовании сосудистого повреждения [59].
CD8 Т-клетки могут преобладать при кожном ревматоидном васкулите и других формах васкулита. Были выявлены CD8 Т-клетки, которые преимущественно участвуют во врожденном иммунном ответе и обладают уникальным фенотипом, характеризующимся наличием гранзима B и отсутствием CD25 (рецептора интерлейкина [ИЛ]-2) и белка запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-1). В одном из исследований 28 пациентов с кожными васкулитами, включая четырех пациентов с РВ, но исключая АНЦА-ассоциированный васкулит, было обнаружено, что количество CD8 Т-клеток, инфильтрирующих интиму стенки сосуда, значительно превышало количество CD4 Т-клеток [60]. В данном исследовании антиген-активированные гранзим B/CD25-двойные позитивные клетки встречались крайне редко, а антиген-активированные PD-1-позитивные CD8 Т-клетки вообще не были выявлены. Это позволяет предположить, что кожный РВ часто связан с цитотоксическим процессом, опосредованным CD8 Т-клетками, с низким уровнем экспрессии CD25 и отсутствием экспрессии PD-1, что соответствует антиген-независимой активации Т-киллеров.
Повреждение эндотелия, опосредованное цитокинами и свободными радикалами
На основе нескольких наблюдательных исследований появилось предположение, что фактор некроза опухоли (ФНО) и другие цитокины, связанные с течением заболевания и активностью РА, могут способствовать повреждению сосудов. Повышенный уровень ФНО-альфа и других цитокинов вызывают экспрессию молекул адгезии лейкоцитов на эндотелиальных клетках, что приводит к их способности связывать и активировать циркулирующие лейкоциты. ФНО-альфа сам по себе увеличивает сосудистую проницаемость, одновременно индуцируя фенотип активированных эндотелиальных клеток, который включает в себя активацию фермента синтазы оксида азота (NO). Образующийся NO взаимодействует с активными формами кислорода, что ускоряет повреждение эндотелия [61].
Помимо контррегуляторной роли, выполняемой рецепторами ФНО (TNF-R1 и -R2), симпатическая нервная система может играть определенную роль в защите от ФНО-опосредованного повреждения сосудов. Симпатическая нервная система значительно активирована у пациентов с РА и может участвовать в поддержании целостности эндотелия, посредством выработки таких медиаторов, как хромогранин А (CgA). В одном из исследований было обнаружено, что повышенный уровень хромогранина А (CgA) ассоциируется с тяжелыми внесуставными проявлениями РА, включая РВ, и продемонстрирован in vitro защитный эффект CgA на эндотелиальные клетки микроциркуляторного русла (МЦР) пациента от воздействия ФНО-альфа [62].
Другие факторы
Роль других факторов, если таковые имеются, остается неясной. Повышенные антитела IgG4 часто встречаются у больных РА [63], однако неизвестно, участвуют ли они в патогенезе РА или РВ. Хотя повышение уровня IgG4 в сыворотке крови ассоциируется с IgG4-связанным аортитом, этот синдром отличается от ревматоидного аортита по целому ряду как гистологических, так и клинических характеристик.
Резюме
- Классификация
- Ревматоидный васкулит (РВ), который обычно возникает у пациентов с длительно текущим тяжелым ревматоидным артритом (РА), классифицируется как форма васкулита, связанного с системным заболеванием.
- Отнести РВ к какой-либо определенной категории васкулитов (например, васкулит мелких, средних или вариабельных сосудов) сложно из-за разнообразия как калибра пораженного сосуда, так и гистологических находок.
- Гистология
- Гистологическая картина при РВ может включать лейкоцитокластический васкулит, связанный с отложением иммунных комплексов в венулах, капиллярах и артериолах, а также малоиммунные поражения (то есть воспаление, сопровождающееся минимальным отложением иммунореактивных веществ) в артериях среднего калибра и почечных клубочках.
- Гистологическая картина аортита у пациентов с РВ имеет гранулематозный характер с лимфоплазмоцитарной инфильтрацией, некрозом гладкой мускулатуры средней оболочки и потерей эластических волокон, что в целом сходно с другими васкулитами крупных сосудов, при которых аортит встречается чаще.
- Факторы риска
- Этиология РВ остается неизвестной. Предполагаемыми провоцирующими факторами являются вирусные инфекции и лекарственные препараты, используемые для лечения РА, в том числе глюкокортикоиды, обычные небиологические болезнь-модифицирующие антиревматические препараты (БМАРП) и ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО); однако ни один из этих факторов не был последовательно и убедительно связан с развитием РВ.
- Генетика
- Генетические особенности, включая компоненты главного комплекса гистосовместимости (MHC) класса II, могут способствовать риску развития РВ.
- Курение
- Курение является единственным установленным фактором риска окружающей среды, влияющим на тяжесть ревматоидного артрита и возникновение ревматоидного васкулита.
- Патогенез
- Иммунные механизмы повреждения сосудов играют важную роль в патогенезе РВ. Они включают: «нацеливание» аутоантител на сосудистую стенку; сопутствующее воспаление из-за отложения иммунных комплексов; косвенное повреждение в результате локального антиген-опосредованного клеточного иммунного ответа; активацию CD8 T-клеток, которая может быть антиген-независимой; а также повреждение эндотелия, опосредованное цитокинами и свободными радикалами.