Дилатационная кардиомиопатия (ДКМП) является распространенной причиной сердечной недостаточности (СН) и наиболее частым диагнозом у пациентов, направляемых на трансплантацию сердца. ДКМП характеризуется дилатацией и систолической дисфункцией одного или обоих желудочков.

ДКМП классифицируется как идиопатическая (идиопатическая дилатационная кардиомиопатия, или ИДКМП), когда исключены все обычные, клинически выявляемые причины, кроме генетических. К таким выявляемым причинам ДКМП относятся ишемическая ДКМП и различные токсические, метаболические или инфекционные факторы. Хотя специалисты обычно применяют диагноз идиопатическая ДКМП при дилатационных кардиомиопатиях неизвестного генеза, этиология существует, но не выявлена.

Семейные исследования родственников первой степени родства, проведенные в 1990-х годах, установили, что семейная дилатационная кардиомиопатия (семейная ДКМП) может быть выявлена у 20-35% пациентов с диагнозом ИДКМП путем клинического обследования (электрокардиография, эхокардиография) членов семьи. В большинстве случаев, семейная ДКМП передается по аутосомно-доминантному типу наследования, хотя были выявлены все типы наследования (аутосомно-рецессивный, Х-сцепленный и митохондриальный). За последние 20 лет генетические исследования семейной ДКМП выявили мутации в более чем 30 генах.

У большинства пациентов с генетической причиной ДКМП, первоначально диагностируется идиопатическая ДКМП. Учитывая частоту семейной ДКМП, оценка новых случаев идиопатической ДКМП должна включать тщательный семейный анамнез в трех-четырех поколениях и клиническое обследование членов семьи первой степени родства, как описано ниже.

В результате обширных исследований, проведенных за последние 20 лет, были выявлены редкие мутации в многочисленных генах. Но несмотря на достигнутый прогресс, остается ряд проблем:

• Большинство генов, связанных с семейной ДКМП, были выявлены в исследованиях до появления секвенирования нового поколения (NGS), когда предположительно патологический образец, проверялся всего на нескольких сотнях ДНК-образцов, использованных в качестве контроля. Сейчас гораздо более крупные наборы данных, которые могут включать более 60 000-135 000 последовательностей экзомов и геномов, благодаря чему появились новые сведения об интерпретации мутаций.
• Некоторые гены были выявлены в исследованиях кандидатных генов, которые анализировали только интересующий ген, не исключая вариантов в других известных, а в некоторых случаях более распространенных генах, ассоциированных с ДКМП. Это ставит вопрос, мог ли в исследовании быть значимым какой-то иной генетический фактор. Во многих таких исследованиях не использовались методы полногеномного секвенирования.
• Все больше исследований, в которых использовался метод NGS, были направлены только на ранее идентифицированные гены, связанные с ДКМП («известные» гены), однако чувствительность любого NGS-тестирования известных генов ДКМП составляет лишь около 40 %.
• Клиническое тестирование быстро перешло на исследование больших панелей генов (от 30 до 80 и более генов) с использованием методов NGS, хотя только часть этих генов, возможно, 10-15 %, имеют убедительные или надежные доказательства менделевской связи с ДКМП.
• Высказывается опасение, что в некоторых случаях, более одной редкой мутации в разных генах, связанных с ДКМП, могут иметь значение в развитии заболевания или в более раннем ее дебюте [1,2], хотя надежных данных, подтверждающих это утверждение, по-прежнему мало. В одном из отчетов было высказано предположение, что более трети случаев генетической ДКМП связаны с наличием нескольких редких мутаций [3].

В этой статье будут рассмотрены различные фенотипы и гены, ассоциированные с ДКМП.