Хронический небактериальный остеомиелит (ХНО)/ хронический рецидивирующий мультифокальный остеомиелит (ХРМО) - хроническое воспалительное небактериальное заболевание, дебютирующее в детском возрасте, преимущественно поражающее кости и без лечения приводящее к костной деструкции [1-4]. Для описания этого заболевания используются оба термина - «хронический небактериальный остеомиелит» (ХНО) и «хронический рецидивирующий мультифокальный остеомиелит» (ХРМО), ХРМО часто воспринимается, как более тяжелая форма, а ХНО используется как общий термин для обозначения этого состояния. ХНО может быть спорадическим или развиваться в рамках моногенного аутовоспалительного заболевания, такого, как дефицит антагониста рецептора интерлейкина 1 (DIRA) или синдром Маджида. Синдром SAPHO (синовит, акне, пустулез, гиперостоз и остеит) - это заболевание взрослых, имеющее схожие черты с ХНО. Неясно, являются ли они разными заболеваниями или представляют собой одну и ту же патологию с некоторыми возрастными особенностями [5].

В данном материале рассматриваются клинические проявления, диагностика, лечение и прогноз спорадического ХНО/ХРМО. Отдельно рассматриваются SAPHO, а также моногенные аутовоспалительные заболевания.

Остеомиелит, обусловленный инфекцией, также рассматривается отдельно.

ХНО - редкое заболевание (MIM #259680, ORPHA:324964), в мире зарегистрировано немногим более 500 пациентов [6]. Вероятно, ХНО недодиагностируется и о нем недостаточно сообщается из-за низкой осведомленности среди населения и медицинских сообществ, отсутствия валидированных диагностических критериев и сложности сбора данных в странах, не имеющих национальных реестров [7]. ХНО встречается у представителей всех рас, этнических групп и географических регионов [8]. Сообщается, что заболеваемость выше в западных странах, особенно в Европе. Например, по данным общенационального опроса, проведенного среди лечащих врачей педиатрических больниц Германии в период с 2006 по 2008 год, ежегодная заболеваемость ХНО составляет 1 на 250 000 [9]. Однако это может быть связано с более высоким уровнем диагностики в таких регионах.

ХНО может поражать детей всех возрастов, а пик заболеваемости приходится между 7 и 12 годами [9,10]. Девочки болеют чаще, в различных исследованиях соотношение девочек и мальчиков с ХНО варьирует от 1,5:1 до 4:1 [9-14]. Инфекционный остеомиелит наоборот, чаще встречается у мальчиков. Несмотря на то, что ХНО встречается у детей всех возрастов, дебют до двух лет должен стать поводом для генетического обследования с целью выявления моногенной формы аутовоспалительных заболеваний, таких как синдром Маджида или дефицит антагониста рецептора интерлейкина 1 (DIRA).

Точный патогенез ХНО/ХРМО неизвестен. Считается, что в основе воспаления, при этой патологии, лежат как генетические факторы, так и факторы внешней среды.

Генетика

Молекулярные причины ХНО до конца не изучены. Было зарегистрировано несколько моногенных аутовоспалительных заболеваний, вызывающих стерильное воспаление костной ткани [15-18]. Также стоит отметить, что спорадический ХНО имеет много общих клинических черт с некоторыми моногенными аутовоспалительными заболеваниями [19]. Однако в ходе многочисленных исследований не было выявлено патогенетически значимого дефектного гена [20-22].

Генетическая предрасположенность по полигенному типу более вероятна при спорадических формах ХНО, особенно в ассоциации с другими полигенными заболеваниями (воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) [23] и псориаз). Кроме того, наследование по полигенному типу лучше всего объясняет случаи заболеваний у братьев/сестер и родителей/детей, а также повышенную распространенность ассоциированных заболеваний у других членов семьи [10]. При исследовании двух когорт сообщалось, что HLA-B27 чаще встречается у пациентов с ХНО, чем в общей популяции (21 против 8 %) [12,13], в то время как в другом исследовании [24] различий не было отмечено. Однако в этих исследованиях на HLA-B27 проверяли только часть пациентов.

Патогенез

Точная патофизиология и механизм развития стерильного воспаления в кости изучены мало, хотя ХНО, вероятно, является остеокластоопосредованным заболеванием. Кроме того, существует мнение, что нарушение микробиома кишечника, приводящее к дисбалансу между про- и противовоспалительными цитокинами, может приводить к развитию ХНО [25]. Имеющиеся на сегодняшний день данные указывают на взаимодействие генетических, экологических и иммунологических факторов в качестве причин ХНО. Инфекционная этиология, по-видимому, не играет решающей роли в патогенезе ХНО.

Исследования сывороточных цитокинов пролили свет на возможный патогенез ХНО. При этом заболевании отмечается дисбаланс в сторону выработки моноцитами/макрофагами провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин 6 (ИЛ-6), фактор некроза опухоли (ФНО) альфа и ИЛ-20, при этом наблюдается снижение продукции противовоспалительных молекул, таких как ИЛ-10 и ИЛ-19 [26,27]. На мышиных моделях и у людей с аутовоспалительными синдромами, такими как DIRA, отмечалась дисрегуляция ИЛ-10 и ИЛ-1-бета, по-видимому, приводящая к воспалению в костной ткани и потере костной массы [28,29]. Снижение уровня ИЛ-10 вызывает активацию инфламмасомы NLRP3, которая, в свою очередь, повышает уровень ИЛ-1-бета и индуцирует остеокластогенез по пути RANK и RANKL.

В одном из исследований были выявлены значительные различия в экспрессии моноцитарных цитокинов (ИЛ-1RA, ИЛ-2R, ИЛ-6, ИЛ-12, эотаксина, моноцитарного хемоаттрактантного белка 1 (MCP-1), макрофагального воспалительного белка 1-бета (MIP-1b) и RANTES) у детей с ХНО, болезнью Крона и здоровых людей [30]. Сходные цитокиновые профили у детей с ювенильным идиопатическим артритом (ЮИА) и детей с ХНО позволяют предположить частичную общность патогенеза этих заболеваний. Однако у детей с ХНО не было выявлено аутоантител или специфичных для заболевания Т-клеток.

Предполагалась инфекционная этиология, несмотря на то, что даже длительная антибиотикотерапия неэффективна у большинства пациентов с ХНО. Микроорганизмы, обнаруженные в некоторых образцах костных биоптатов, впоследствии были сочтены контаминантами (т.е. попали извне в процессе проведения процедуры) [31]. Однако, принимая во внимание роль определенной инфекционной нагрузки или дисбаланс микробиоты в дебюте болезни Крона [32], предполагается возможная роль аналогичного процесса при ХНО. На животной модели ХРМО было показано, что изменение рациона питания изменяет течение болезни [33]. Диета с высоким содержанием жиров (HFD), сопровождающаяся значительными изменениями в микробиоме кишечника, защищала мышей от воспаления костей [33]. Пересадка фекалий от мышей, которых кормили HFD, защитила молодых мышей на обычной диете от развития остеомиелита. Однако данные о диете и микробиоме при ХНО у человека отсутствуют.