Аутовоспалительные заболевания - это патологические состояния, характеризующиеся хроническим или рецидивирующим воспалением, опосредованным антиген-независимой активацией иммунной системы. В настоящее время описано множество аутовоспалительных заболеваний, заметно отличающихся друг от друга по патогенезу и клиническим проявлениям. В данной теме рассматриваются аутовоспалительные заболевания, развивающиеся в результате нарушения активации инфламмасомы, так называемые «инфламмасомопатии». Общее обсуждение аутовоспалительных заболеваний рассматривается отдельно.

Инфламмасома - это цитоплазматический белковый комплекс, сборка которого приводит к активации воспалительных процессов, включая активацию и высвобождение интерлейкина (ИЛ) 1-бета и других белков [1,2].

• Инфламмасомы активируются под воздействием целого ряда сигналов от патогенных организмов и окружающей среды. Под воздействием этих сигналов происходит образование большого цитоплазматического мультимолекулярного комплекса, активирующего протеазу, которая, в свою очередь, активирует эффекторные молекулы, такие как ИЛ-1-бета. В результате происходит выброс ИЛ-1-бета и ИЛ-18, а иногда и пироптоз (провоспалительная форма гибели клетки) [3].
• Три основных элемента инфламмасомы: скаффолд-белок, регулирующий ее сборку; протеаза каспаза 1 (также называемая ИЛ-1-конвертирующим ферментом); и связанный с апоптозом спекоподобный белок, содержащий домен активации и рекрутирования каспазы (ASC). ASC соединяет эти молекулы вместе, позволяя молекулам каспазы 1 путем протеолиза активировать друг друга. В состав одной инфламмасомы входит множество молекул ASC, обеспечивая большую площадь для активации каспазы 1.
• Существует, по меньшей мере, шесть различных инфламмасом, содержащих все три основных компонента и отличающихся скаффолд-белком, регулирующим их сборку. Этими белками являются пирин, криопирин (также называемый NLRC3), NLRC4, NLRP 1B, NLRP 12 и AIM 2. Каждый белок находится в неактивной форме в цитоплазме до тех пор, пока не подвергнется воздействию определенных триггеров, после чего конформационные изменения позволяют ему инициировать формирование инфламмасомы. Еще одна инфламмасома, называемая неканонической, запускается внутриклеточным бактериальным липополисахаридом, распознаваемым каспазами 4 и 5 напрямую, без участия скаффолд-белков [2].
• После активации, каспаза 1 может оставаться в составе инфламмасомы или диффундировать в цитоплазму. Она расщепляет неактивный про-ИЛ-1-бета до ИЛ-1-бета, инертный про-ИЛ-18 в активный ИЛ-18 и деактивирует ИЛ-33. Синтез ИЛ-1-бета требует транскрипции процитокина с последующим его изменением активной инфламмасомой - двухступенчатая регуляторная система обеспечивает жесткий контроль синтеза этого мощного провоспалительного медиатора. С другой стороны, про-ИЛ-18 экспрессируется постоянно, а его дальнейшее преобразование индуцируется воспалительными стимулами [4].
• ИЛ-1-бета и ИЛ-18 секретируются только после расщепления гасдермина D инфламмасомой [5]. Расщепленный газдермин D встраивается в клеточную мембрану, образуя поры, обеспечивающие выход цитокинов, преимущественно зрелых ИЛ-1-бета и ИЛ-18 благодаря их заряду [6]. Активация инфламмасомы может также способствовать высвобождению ИЛ-1-альфа [7]. Эти поры нарушают трансмембранные градиенты электролитов, что может привести к пироптозу (механизму клеточной гибели и уничтожения внутриклеточных патогенов) [8].
• Инфламмасомы могут быть инактивированы путем инкапсуляции во внутриклеточную вакуоль - этот процесс называется аутофагией [9]. Неповрежденные инфламмасомы могут выделяться из клеток, хотя биологическое значение внеклеточных инфламмасом неизвестно [10,11].