Катастрофический антифосфолипидный синдром (КАФС) — это редкая, жизнеугрожающая форма антифосфолипидного синдрома (АФС), характеризующаяся тяжелыми тромботическими осложнениями, обычно касающимися микроциркуляторного русла, но с возможным поражением крупных сосудов; КАФС характеризуется вовлечением нескольких органов одновременно или в течение короткого периода времени.

Ведение пациента с КАФС требует наличия специализированного опыта и особых вмешательств, таких как терапевтический плазмаферез. Если такие возможности и специалисты недоступны, пациента следует срочно перевести в учреждение, где они есть.

• Антифосфолипидный синдром (АФС)
  • Аутоиммунный синдром, характеризующийся артериальной или венозной тромбоэмболией, микроциркуляторными нарушениями, нетромботическими проявлениями, такими как тромбоцитопения, и/или акушерская патология при стойко положительном уровне антифосфолипидных (aФЛ) антител.
• Катастрофический АФС (КАФС)
  • Это жизнеугрожающий вариант АФС, характеризующийся быстрым появлением симптомов, вовлечением нескольких систем органов и тромботическими событиями, включающими поражение крупных сосудов и микроциркуляторного русла.
  • Примерно у 1 % пациентов с АФС развивается тяжелая клиническая картина КАФС. Примерно у половины всех пациентов с КАФС ранее был диагностирован AФС [1,2].
• Микрососудистый АФС
  • Микрососудистый АФС не является общепринятой формой АФС, однако этот термин используется для обозначения пациентов с АФС, у которых преобладают микрососудистые поражения, такие как диффузное альвеолярное кровоизлияние, нефропатия, ассоциированная с аФЛ антителами, ливедоидная васкулопатия, микротромбоз сердца или кровоизлияние/инфаркт надпочечников [3]. Лица с микрососудистым АФС, вероятно, имеют более высокий риск прогрессирования до КАФС, хотя этот вопрос формально не изучался.
• Системная тромботическая микроангиопатия (ТМА)
  • Это патологический процесс, при котором поражение микрососудистого русла приводит к тромбоцитопении, микроангиопатической гемолитической анемии (с шистоцитами в мазке крови) и повреждению органов вследствие тромбоза мелких сосудов. Описано несколько первичных ТМА, включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП), ТМА, опосредованную комплементом (КО-ТМА), и гемолитико-уремический синдром, вызванный Шигатоксином (ШT-ГУС).
  • У пациентов с КАФС или микрососудистым АФС может развиться системная ТМА.
• Тромботический шторм
  • Тромботический шторм это клиническое состояние, характеризующееся обширным системным тромбозом, затрагивающим несколько сосудистых бассейнов [4]. Причины этого состояния включают КАФС и другие системные заболевания, такие как гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ), коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19) или синдром Труссо у пациентов с определенными видами злокачественных новообразований.

Как антифосфолипидный синдром (АФС), так и катастрофический антифосфолипидный синдром (КАФС), являются тромботическими заболеваниями, ассоциированными с присутствием антифосфолипидных (аФЛ) антител в крови.

В отличие от АФС, КАФС характеризуется интенсивностью и распространенностью тромботического процесса.

КАФС, по определению, одновременно поражает множество органов с диффузным микрососудистым или комбинированным микро- и макрососудистым процессом. У пациентов как с КАФС, так и с АФС может развиться инсульт, тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) или инфаркт почки, однако у пациентов с КАФС также наблюдается макрососудистое поражение, приводящее к тромбозу других органов. В отличие от этого, у большинства пациентов с АФС наблюдается венозная тромбоэмболия или ишемический инсульт, которые обычно не прогрессируют в острой форме при правильной антикоагулянтной терапии.

Механизм, при котором возникает не единичный тромб в одном сосудистом бассейне, а «тромботический шторм», остается недостаточно изученным. Неизвестно, отличаются ли аФЛ антитела у людей с КАФС антигенной специфичностью, авидностью, титром или другими характеристиками, от таковых при АФС. Исходя из клинического опыта, у большинства людей с КАФС наблюдается тройная позитивность по аФЛ антителам с высоким титром иммуноглобулина G (IgG) к антикардиолипину и анти-бета2ГП-I.

• Активация иммунных клеток и факторов свертывания, высвобождение внеклеточных ловушек нейтрофилов (NETS)
  • Активация сосудистых и иммунных клеток под воздействием аФЛ антител приводит к повышенной экспрессии молекул адгезии на их поверхности и высвобождению провоспалительных цитокинов и прокоагулянтных веществ, включая внеклеточные везикулы и другие клеточные фрагменты.
• Роль системы комплемента - Различные доклинические исследования позволили предположить, что активация комплемента играет роль в развитии тромбозов при АФС и КАФС. Что касается КАФС:
  • В одном исследовании in vitro с использованием модифицированного HAM-теста (тип теста на гемолиз) для определения отложения комплемента C5b-9 на поверхности тестовых клеток, было выявлено, что активация комплемента (отложение C5b-9) обнаруживалась в 86% сывороток пациентов с КАФС, по сравнению с 36% сывороток пациентов с АФС, но без КАФС и только в 7% сывороток людей с системной красной волчанкой (СКВ) без АФС [5].
  • В том же исследовании изучались гены, регулирующие систему комплемента, и было обнаружено, что 6 из 10 пациентов с КАФС имели по крайней мере один патогенный вариант в одном из этих генов; для сравнения, только 20-30% пациентов с АФС, СКВ или в контрольной группе имели патогенный вариант в одном из генов, регулирующих систему комплемента [5].

После активации, система комплемента продуцирует C5a, мощный медиатор воспаления, и комплекс C5b-9, который атакует клеточные мембраны [6]. C5b-9 вызывает гемолиз, приводящий к высвобождению свободного гема, который является протромботическим фактором. Также происходит повреждение эндотелиальных клеток сосудов, в результате чего обнажается субэндотелиальный коллаген и тканевой фактор, которые, в свою очередь, могут активировать тромбоциты и инициировать свертывание крови. Атака комплемента на нейтрофилы может привести к высвобождению внеклеточных ловушек нейтрофилов (NETs), содержащих ДНК.

Нарушение регуляции системы комплемента также играет патофизиологическую роль в развитии микрососудистого тромбоза, сопровождающегося тромбоцитопенией, микроангиопатической гемолитической анемии (МАГА) и острой почечной недостаточностью при комплемент-опосредованной тромботической микроангиопатии (КО-TMA), пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ) и других «комплементопатиях» [6].

Существует гипотеза о так называемом механизме «двух ударов», при котором первый удар (наличие аФЛ антител или генетического дефекта в системе комплемента) предрасполагает к нарушению регуляции комплемента, а второй удар (инфекция, воспаление, беременность, операция или другой фактор) запускает комплемент-опосредованное повреждение клеток, клиническими проявлениями которого являются гемолиз и тромбоз [6]. Блокада системы комплемента может быть эффективна при рефрактерном КАФС.

КАФС встречается редко, примерно у 1% пациентов с АФС или у 5 человек на миллион в общей популяции. Распространенность КАФС в определенных когортах включает:

• Проект Euro-Phospholipid:  у 9 из 1000 пациентов с АФС, наблюдавшихся в течение 10 лет (0,9 %), развился КАФС [7].
• Регистр Альянса по клиническим исследованиям и международной сети (APS ACTION): у 9 из 804 пациентов (1,1 %) развился КАФС [2].
• Две небольшие серии с общим числом пациентов около 300: от 2 до 5% [8, 9].

Не у всех пациентов с КАФС ранее был диагностирован АФС; в одном из исследований примерно 50% пациентов имели предшествующий диагноз АФС [1].

В целом женщины страдают КАФС чаще, чем мужчины (примерно 70% женщин и 30% мужчин; но среди пациентов без СКВ наблюдется более равномерное распределение), а возрастной диапазон затрагивает в том числе детей и лиц пожилого возраста [10,11].